JPWO2006070780A1 - Par−2アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、6アミノ酸より構成されるペプチドを工業的に生産するには多くの困難性があり、より短いペプチドで同等又はそれ以上の活性を有するアゴニストの開発が望まれていた。
Ar−CO−AA1−AA2−AA3−AA4−NH−X−NR1R2 (1)
(式中、Arは、置換基を有しても良いフェニル基又は芳香複素環式基を示し:
AA1は、疎水性アミノ酸を示し:
AA2は、炭素原子を2個以上含有する置換基を有さないアミノ酸を示し:
AA3は、炭素原子を2個以上含有する置換基を有さないアミノ酸を示し:
AA4は、疎水性アミノ酸を示し:
Xは、炭素数2から6の2価の飽和脂肪族炭化水素基を示し:
R1及びR2は、同一又はそれぞれ独立して炭素数1から8の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を示すか、これらのR1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、TRAPと同程度、あるいは向上したPAR−2活性化能を有することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は、前記一般式(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
したがって、本発明は、前記本発明化合物(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物のPAR−2アゴニストとしての使用に関する。
−(CH2)n−
(式中、nは2から6の整数を示す。)
で表される直鎖状の基が挙げられる。このような2価の飽和脂肪族炭化水素基としては、例えば、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、1−メチルエチレン基、2−メチルエチレン基などが挙げられる。好ましい2価の飽和脂肪族炭化水素基としては、式−(CH2)2−で示されるエチレン基が挙げられる。
この方法を、より詳細に以下に説明する。
高レベルで内在的にPAR−2を発現する、ヒト結腸直腸線癌の細胞株であるHCT−15を、黒壁で透明の底板の96穴プレートに入れ、サブコンフルエントな細胞に2.5mMプロベネシドを含み血清を含まない媒地(RPMI)でCa2+感受性蛍光色素(カルシウムアッセイ試薬、モルキュラーデバイシズ)を導入し、37℃で1時間培養した。その後細胞を様々な濃度の試験化合物で刺激し、蛍光変化を励起波長485nm、蛍光波長525nm(カットオフ515nm)にて多穴ウェルをスキャンする蛍光光度計で測定した(フレックスステーション、モルキュラーデバイシズ)。
比較化合物としてPAR−2の活性化ペプチドとして公知のSLIGKV−OHを用いた。結果を次の表1に示す。
Ar−CO−AA1−AA2−AA3−OH (2)
(式中、Ar、AA1、AA2、及びAA3は前記したものと同じものを示す。)
で表されるN−アシル化ペプチドとした後、これを次の一般式(3)、
H−AA4−NH−X−NR1R2 (3)
(式中、AA4、X、R1、及びR2は前記したものと同じものを示す。)
で表されるアミノ酸誘導体と反応させることにより、目的の一般式(1)で表される化合物を製造することができる。前記一般式(3)で表されるアミノ酸誘導体は、好ましくはアミノ基を保護したAA4のアミノ酸とNH2−X−NR1R2のアミンとを反応させることにより製造することができる。
本発明の一般式(1)で表される化合物の製造方法のより具体的な例は、後記する実施例によりさらに詳細に開示されている。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
以下に、実施例を挙げてこの発明をさらに具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例 1
2−フロイル−β−シクロヘキシル−L−アラニル−グリシル−グリシンの製造
β−シクロヘキシル−L−アラニン 2−(1−ピペリジニル)エチルアミドの製造
1H-NMR (CDCl3) δ:
7.48 (1 H, br.s), 7.15-7.32 (3 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 3.7 Hz),
6.96 (1 H, br. d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1 H, br. s),
6.51 (1 H, br. dd, J = 2.0, 3.7 Hz), 4.60 (1 H, dt, J = 8.6, 6.7 Hz),
4.45 (1 H, dt, J = 6.3, 8.3 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 6.0, 16.8 Hz),
3.97 (1 H, dd, J = 6.0, 17.1 Hz), 3.89 (1 H, dd J = 6.0, 17.1 Hz),
3.84 (1 H, dd, J = 5.4, 16.8 Hz), 3.34 (1 H, dt, J = 13.7, 5.9 Hz),
3.26 (1 H, dt, J = 13.7, 5.6 Hz), 2.30-2.47 (6 H, m), 1.51-1.88 (18 H, m),
1.05-1.48 (9 H, m), 0.82-1.05 (5 H, m).
融点 183-187 ℃
1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:10)] δ:
7.49 (1 H, br. s), 7.22-7.34 (5 H, m), 7.10 (1 H, br. d, J = 3.5 Hz),
6.51 (1 H, dd, J = 1.8, 3.5 Hz), 4.74 (1 H, br. t, J = 7.3 Hz),
4.41 (1 H, br. dd, J = 5.4, 9.5 Hz), 3.93 (1 H, br. d, J = 16.8 Hz),
3.91 (1 H, br. d, J = 16.8 Hz), 3.79 (1 H, br. d, J = 16.8 Hz),
3.78 (1 H, br. d, J = 16.8 Hz), 3.09-3.30 (4 H, m), 2.34-2.52 (6 H, m),
1.41-1.79 (13 H, m), 1.08-1.36 (4 H, m), 0.83-1.02 (2 H, m).
融点 107 ℃ (dec.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
7.48 (1 H, br. s), 7.30 (1 H, br. s ), 7.22 (1 H, br. d, J = 7.5 Hz),
7.12 (1 H, br. d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.85 (1 H, br. s),
6.45 (1 H, d, J =3.4 Hz), 4.66 (1 H, dt, J = 6.0, 8.7 Hz),
4.64 (1 H, dt, J = 6.3, 8.2 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 5.6, 16.8 Hz),
3.97 (2 H, dd, J = 2.1, 5.6 Hz), 3.88 (1 H, dd, J = 5.6, 16.8 Hz),
3.25-3.38 (2H, m) 2.30-2.47 (6 H, m), 1.50-1.85 (18 H, m),
1.05-1.48 (9 H, m), 0.82-1.05 (5 H, m).
融点 122-126 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ:
9.12 (1 H, br. d, J = 1.7 Hz), 8.69 (1 H, br. dd, J = 1.7, 4.8 Hz),
8.22-8.30 (1 H, m), 8.20 (1 H, br. s), 8.18 (1 H, br. s), 7.84 (1 H, br. s),
7.52 (1 H, br. s), 7.43 (1 H, br. s), 7.35 (1 H, dd, J = 4.8, 7.5 Hz),
4.91-5.01 (1 H, m), 4.59-4.60 (1 H, m), 4.09-4.13 (3 H, m),
3.98 (1 H, dd, J = 4.8, 17.0 Hz), 3.33 (1 H, dt , J = 13.4, 5.8 Hz),
3.16 (1 H, dt, J = 13.4, 4.8 Hz), 2.27-2.44 (6 H, m) 1.49-1.72 (18 H, m),
1.04-1.32 (9 H, m), 0.78-1.04 (5 H, m).
融点 119 ℃ (dec.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
7.66 (1 H, br. d, J = 7.3 Hz), 7.48-7.54 (2 H, m), 7.40-7.46 (3 H, m),
7.27-7.32 (2 H, m), 7.03 (1 H, br. d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1 H, br. s),
4.68 (1 H, dt, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.55 (1 H, dt, J = 6.3, 8.5 Hz),
4.09 (1 H, dd, J = 6.0, 16.8 Hz), 3.99 (1 H, dd, J = 5.8, 17.0 Hz),
3.93 (1 H, dd, J = 5.6, 17.0 Hz) , 3.87 (1 H, dd, J = 5.3, 16.8 Hz),
3.25 (1 H, dt, J = 12.6, 6.3 Hz), 3.22 (1 H, dt, J = 12.6, 6.0 Hz),
2.30-2.43 (6 H, m) 1.50-1.88 (18 H, m), 1.08-1.49 (9 H, m),
0.82-1.08 (5 H, m).
融点 106 ℃ (dec.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
8.32 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.04 (1 H, br. s), 7.67 (1 H, br. s),
7.44 (1 H, br. s), 7.20 (1 H, br. d, J = 7.0 Hz), 6.98 (1 H, br. s),
6.95 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 4.64-4.76 (1 H, m), 4.28-4.45 (1 H, m),
4.08 (1 H, br. dd, J = 5.6, 16.3 Hz), 3.96-4.02 (1 H, m),
3.94 (1 H, br. dd, J = 5.6, 19.5 Hz), 3.77-3.89 (1 H, m), 3.38-3.41 (1 H, m),
3.26-3.38 (1 H, m), 3.26-3.38 (1 H, m), 2.37-2.65 (6 H, m)
1.52-1.95 (18 H, m), 1.05-1.52 (9 H, m), 0.80-1.05 (5 H, m).
融点 158-162 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ:
8.59 (1 H, br. d, J = 4.6 Hz), 8.44 (1 H, br. d, J = 6.3 Hz),
8.12 (1 H, br. d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1 H, br. dd, J = 1.4, 7.8 Hz),
7.54 (1 H, br. s), 7.47 (1 H, br. dd, J = 4.6, 7.8 Hz),
6.98 (1 H, br. d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1 H, br. s),
4.52 (1 H, dt, J =9.2, 6.0 Hz), 4.46 (1 H, dt, J = 5.6, 8.2 Hz),
3.97-4.09 (2 H, m), 3.86-3.96 (2 H, m), 3.29 (1 H, dt, J = 5.8, 5.8 Hz),
3.28 (1 H, dt, J = 5.8, 5.6 Hz), 2.32-2.50 (6 H, m) 1.50-1.95 (18 H, m),
1.10-1.50 (9 H, m), 0.85-1.10 (5 H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ:
7.46 (1 H, br. s), 7.41 (1 H, br. s ), 7.10 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz),
6.97 (1 H, br. d, J = 7.0 Hz), 6.91 (1 H, s),
4.55 (1 H, dt, J = 9.0, 6.3 Hz), 4.45 (1 H, dt, J = 5.8,8.5 Hz),
4.05 (1 H, dd, J = 6.0, 16.8 Hz), 3.93 (2 H, br. dd, J = 1.9, 5.8 Hz),
3.84 (1 H, dd, J = 5.3, 16.8 Hz), 3.31 (1 H, dt, J = 5.8, 5.8 Hz),
3.29 (1 H, dt, J = 5.8, 5.6 Hz), 2.30-2.45 (6 H, m), 2.25 (3 H, s),
1.95 (3 H, s), 1.50-1.85 (18 H, m), 1.05-1.50 (9 H, m), 0.80-1.05 (5 H, m).
融点 129-138 ℃ (dec.)
1H-NMR 〔CD3OD-CD3Cl (1:5)〕δ:
7.61 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 0.9 Hz),
4.38 (1 H, br. dd, J = 5.6, 9.2 Hz), 4.37 (1 H, br. dd, J = 5.1, 9.5 Hz),
3.97 (1 H, br. s), 3.93 (1 H, br. s), 3.87 (2 H, br. dd, J = 4.6, 16.8 Hz),
3.30 (1 H, br. dt, J = 13.6, 7.3 Hz), 3.28 (1 H, br. dt, J = 13.6, 7.0 Hz),
2.38-2.58 (6 H, m), 1.50-1.85 (18 H, m), 1.05-1.50 (9 H, m),
0.80-1.05 (5 H, m).
したがって、本発明の化合物及び医薬組成物などや産業上極めて有用なものである。
Claims (22)
- 一般式(1)
Ar−CO−AA1−AA2−AA3−AA4−NH−X−NR1R2 (1)
(式中、Arは置換基を有しても良いフェニル基又は芳香複素環式基を示し:
AA1は疎水性アミノ酸を示し:
AA2は炭素原子を2個以上含有する置換基を有さないアミノ酸を示し:
AA3は炭素原子を2個以上含有する置換基を有さないアミノ酸を示し:
AA4は疎水性アミノ酸を示し:
Xは炭素数2から6の直鎖又は分岐鎖の2価の飽和脂肪族炭化水素基を示し:
R1及びR2は、同一又はそれぞれ独立して炭素数1から8の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を示すか、これらのR1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 一般式(1)におけるArが、置換基を有しても良い、少なくとも1つの環中に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる異種原子を1個又は2個以上有する5〜7員の芳香族複素環を含有する単環式、多環式、又は縮合環式の基である請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるArが、置換基として炭素数1〜8の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖状又は分枝状のアルキル基からなるアルコキシ基、ハロゲン原子を有しても良いフェニル基又は芳香複素環式基である請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるArが、フリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ブロモフリル基又はジメチルフリル基である請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるAA1及びAA4のアミノ酸が、同一又はそれぞれ独立してβ-シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、又はバリンである請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるAA1及びAA4のアミノ酸が、同一又はそれぞれ独立してβ-シクロヘキシルアラニン又はフェニルアラニンである請求の範囲第5項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- AA4がβ-シクロヘキシルアラニンである請求の範囲第6項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるAA2及びAA3のアミノ酸が、同一又はそれぞれ独立してグリシン、α-フルオログリシン、又はα,α-ジフルオログリシンである請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるAA2及びAA3のアミノ酸が、グリシンである請求の範囲第7項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるXが、式、
−(CH2)n−
(式中、nは2から6の整数を示す。)
で表される直鎖状の基である請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - Xが、エチレン基である請求の範囲第10項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)におけるR1及びR2が、同一又はそれぞれ独立して、炭素数1から8の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数2から8の直鎖状又は分枝状のアルケニル基、又は炭素数2から8の直鎖状又は分枝状のアルキニル基であるか、又はR1及びR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環が、窒素原子を含有する5から8員の飽和又は不飽和の脂環式基である請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)における−NR1R2基が、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−n−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、N−メチル−N−n−プロピルアミノ基、N−メチル−N−イソプロピルアミノ基、N−エチル−N−n−イソプロピルアミノ基、N−エチル−N−イソプロピルアミノ基、N−n−プロピル−N−イソプロピルアミノ基、1−ピロリジニル基又は1−ピペリジニル基である請求の範囲第12項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)における−NR1R2基が、1−ピペリジニル基である請求の範囲第13項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 2-フロイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、2-フロイル-L-フェニルアラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、5-ブロモ-2-フロイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、ニコチノイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、ベンゾフラン-2-カルボニル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、イソキサゾール-3-カルボニル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、ピコリノイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、4,5-ジメチル-2-フロイル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド、又はイミダゾール-2-カルボニル-β-シクロヘキシル-L-アラニル-グリシル-グリシル-β-シクロヘキシル-L-アラニン 2-(1-ピペリジニル)エチルアミド若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
- 医薬組成物が、PAR−2が関与する疾患を予防・治療するための医薬組成物である請求の範囲第16項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、発熱;乾燥眼;角膜上皮剥離;角膜炎;角膜潰瘍;結膜炎;咀嚼障害;嚥下困難;味覚異常;口臭発生;口腔内不快感;口腔内感染症;口腔内炎症;心臓血管疾患;急性呼吸窮迫症候群;胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍;胃炎;内臓痛;下痢;潰瘍性大腸炎等の腸炎;腎炎等の腎臓疾患;膵炎;組織潰瘍;骨吸収;月経困難;早産;ネフローゼ;及び低血圧症からなる群から選ばれる少なくともひとつの疾患を予防・治療するための医薬組成物である請求の範囲第16項に記載の医薬組成物。
- PAR−2が関与する疾患の患者又はその可能性がある患者に、請求の範囲第1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することからなる、PAR−2が関与する疾患の予防又は治療方法。
- PAR−2が関与する疾患が、発熱、乾燥眼、角膜上皮剥離、角膜炎、角膜潰瘍、結膜炎、咀嚼障害、嚥下困難、味覚異常、口臭発生、口腔内不快感、口腔内感染症、口腔内炎症、心臓血管疾患、急性呼吸窮迫症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍、胃炎、内臓痛、下痢、潰瘍性大腸炎等の腸炎、腎炎等の腎臓疾患、膵炎、組織潰瘍、骨吸収、月経困難、早産、ネフローゼ、又は低血圧である、請求の範囲第19項に記載の予防又は治療方法。
- PAR−2が関与する疾患の予防・治療用の医薬組成物を製造するための請求の範囲第1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- PAR−2が関与する疾患が、発熱、乾燥眼、角膜上皮剥離、角膜炎、角膜潰瘍、結膜炎、咀嚼障害、嚥下困難、味覚異常、口臭発生、口腔内不快感、口腔内感染症、口腔内炎症、心臓血管疾患、急性呼吸窮迫症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍、胃炎、内臓痛、下痢、潰瘍性大腸炎等の腸炎、腎炎等の腎臓疾患、膵炎、組織潰瘍、骨吸収、月経困難、早産、ネフローゼ、又は低血圧である、請求の範囲第21項に記載の使用。
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