KR970008107B1 - 항간질환성 조성물 - Google Patents
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Abstract
요약 없음
Description
[발명의 명칭]
항간질환성 조성물
[발명의 성세한 설명]
본 발명은 항간질환성 조성물에 관한 것이다. 더 상세하게는, 포유동물 몸체에서 발견되는 S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 또는 그의 에스테르 유도체를 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 함유하는 간질환의 예방 및 치료용으로 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
종래에 사용된 각종 항간질환제는 SH기를 함유한다. 시스테인 및 글루타티온은 대표적인 예이다. 그러나, 상기 시약은 그의 활성 SH기로 인해 탈독성 효과를 나타내며, 활성 SH기가 부가적으로 사용된 약제 또는 약제들의 효능을 감소시키는 단점을 갖는다.
본 발명자는 활성 SH기를 갖지 않아서 상술된 단점이 없는 강력한 항간질환성 화합물을 발견하려고 연구한 결과, 포유동물 몸체에 존재하는 물질인 S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 및 그의 에스테르 유도체가 예상외로 매우 강력한 항강질환성 활성을 갖는 동시에 고도의 안전성을 가짐을 발견했다. 본 발명은 상기 발견에 기초하여 성취되었다.
본 발명은 항간질환성 조성물, 즉 활성성분으로 하기 일반식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 간질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다 :
(식중, 두개의 R은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 저급 알칼기이다).
본 발명에 따른 조성물에 사용된 활성 성분중에서 S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온은 디. 에취. 카람(D. H. Calam) 및 에스. 쥐이. 왈리(S. G. Waley)에 의해 소 수정체에서 발견된 생리학적 물질이다[Biochem. J., 86 226(1963)].
그러나, 최근 그 약학적 특성에 대해 알려진 바는 매우 적다. 본 발명자는 이미 이 화합물이 항염중 및/또는 항알레르기 활성 뿐만 아니라 혈액응고 억제 및 혈소판 응집 억제 활성을 가짐을 밝혀냈다. [일본국 특허 공개번호 W63-8337호 및 일본국 특허 출원번호 제1-79956호 및 제1-83484호].
상기 일반식에서, 두 개의 R은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 바람직하게는 1~10의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬기이다. 상기 알킬기중 탄소 사슬은 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클이다. 또한, 상기 사슬은 사이클 부분을 함유할 수 있다. 따라서, 언급 가능한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, S-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸 및 벤질이다.
본 발명에 따른 항간질환성 조성물에서, 활성 성분 화합물은 유리형태 또는 약학적으로 허용 가능한 비독성 염의 형태일 수 있으며 예를들어 나트륨염 또는 칼륨염등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염 또는 마그네슘염등의 알칼리토금속염이다. 상기 화합물이 염 형태인 경우, 상기 화합물에 존재하는 카르복실기는 염 형성과 전적으로 또는 부분적으로 관련될 수 있다. 가능한 염중 어떤 것도 본 발명에 따른 조성물에 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항간질환성 조성물은 의도하는 목적 및/또는 필요에 따라 상기 정의된 활성 성분 화합물 일종 또는 이종 이상을 혼합하여 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 항간질환성 조성물에 사용되는 활성성분 화합물은 각종 수단, 예를들어 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온을 효모 또는 소 수정체로부터 추출, 분리 및 정제할 수 있다. 대안적으로 S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온을 수용액 또는 알콜올성 수용액중에 출발 물질 글루타티온과 말레산의 동물 화합물을 데우면서 또는 실온에서 1 내지 2일간 방치함으로써 제조할 수 있다. 말레산 대신에 말레산 모노에스테르 또는 디에스테르를 사용하여 해당 S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 에스테르 유도체를 수득한다. 상기 방법으로 제조된 화합물은 그 분자중에 비대칭 탄소원자를 새롭게 도입하여 광학 이성질체와 관련되는 한편, 양쪽 이성질체 및 그의 혼합물을 본 발명 실행에 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 항간질환성 조성물에 사용되는 활성 화합물은 몸체에 존재하는 물질 또는 그의 에스테르 유도체이며, 기재되는 시험예 2에서 수득되고 나타난 데이터에 의해 확증된 바와 같이 거의 독성이 없어서 안전성이 우수하며 각종 간질환에 대한 각종 투약 형태로 유리하게 사용될 수 있음이 명백하다.
본 발명의 항간질환성 조성물은 급성 또는 만성 간 손상의 개시를 효과적으로 억제하며 GOT, GPT 및 LDH 값의 상승을 예방한다. 따라서, 이것은 급성 또는 만성 간염의 예방 및 치료에 중요한다. 또한 이것은 간경변증에도 효과적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 항간질환성 조성물은 알코올 섭취로 인한 간내 TG의 하락을 조절하므로 알코올성 간질환의 예방 및 치료에도 유용하다. 또한, 이것은 아세트아미노펜에 의해 야기된 손상과 같은 약제-유도 간 손상에 대해 유리하게 사용될 수 있다. 상술된 바와 같은 각종 형태의 간질환의 예방 및/또는 치료에서, 본 발명에 따른 조성물은 치료하고자 하는 질병에 따라 경구적으로 또는 비경구적으로 사용될 수 있다. 이용 가능한 투약형태는 예를들어, 정제, 과립, 분말, 및 캡슐과 같은 고체 형태 제제 및 주사약과 같은 액체 형태 제제이다. 이들 제제는 당분야에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 제제는 필요에 따라 예를들어, 결합제, 붕해제, 농후제, 분산제, 재흡수 촉진제, 교정제, 향료, 완충액, 계면활성제, 가용화제, 방부제, 유화제, 등장액화제, 안정화제 및 pH 조절제와 같은 약학적 실행에 통상 사용되는 불활성 성분,보조제 및 첨가제를 적절한 양으로 함유할 수 있다.
상술된 활성 성분 화합물의 투여량은 화합물, 환자의 연령 및 체중, 투여형태, 치료하고자 하는 증상 및 기타인자에 따라 변화할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 주사약의 경우, 예를들어, 성인에게는 매일 투여량 약 10~500mg을 1회, 경구투여의 경우, 성인에게는 매일 투여량 약 10~1000mg을 수차례 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 목적을 성취할 수 있는 한 기타 항간질환성제 및/또는 기타 약학적 효과를 나타낼 수 있는 시약을 더 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명한다.
시험예 1
간질환에 대한 약학적 효과 시험
방법
24시간 절식시킨 후, SD-주 수컷 쥐(체중 180g)에게 200, 400 또는 800mg/kg의 S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온(이하 "DCE-GS"로 약칭함)을 경구로 제공한다. 대조군에게 생리식염수를 제공한다. 1시간후, 간질환을 야기시키려고 쥐에게 각각 300mg/kg의 아세트아미노펜을 복강내로 투여한다. 아세트아미노펜 투여한지 24시간 후, 복부 대동맥을 통한 펜토바르비탈 마취하에 쥐로부터 혈액시료를 수거하고 혈액 생화학 시험을 수행한다. 수득된 결과를 하기 표1에 기재한다.
[표 1] 쥐에서의 아세트아미노펜-유도 간질환에 대한 DCE-GS의 효과
각 값은 평균±표준 오차를 나타낸다(n은 6~8이다).
생리식염수에 대한 주요성 수준 : * : p<0.05
단위는 s-GOT 및 s-GPT에 대한 IU/1 : LDH(락테이트 데히트로게나제)에 대한 Wrobrewski 단위; 및 s-TG(혈청 트리글리세라이드)에 대한 mg/dl이다.
결과
쥐에게 아세트아미노펜을 투여하면 간질환이 유도되고, s-GOT, s-GPT 및 s-LDH 값은 증가하여 s-TG 값이 감소한다.
DCE-GS는 투여량에 따라 s-GOT 및 s-GPT 및 s-LDH에서의 증가 및 s-TG의 감소를 억제한다.
시험예 2
정맥내 투여에 의한 급성 독성 시험
급성독성시험을 체중 20g의 5마리의 수컷 ddy 주 생쥐군에 DCE-GS를 정맥내 투여함으로써 수행한다. 사용된 투여량은 100, 200, 400, 800 및 1,600mg/kg(통상 비율은 2이다). 주사약을 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조절한다. 72시간 관찰동안에 사망 및 행동 이상이 모두 나타나지 않는다.
제조예 1
S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온
글루타티온(9.2g) 및 5.0g의 말레산을 150ml의 물에 용해시키고 용액을 실온에서 12시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 샘플링하고 (하나 또는 두개의 방울), 이 시료에 0.01N I2시험용액 한방울을 가한다. 이 방법에서는 요오드 소비가 더 이상 없음을 확인한 후, 6.6g의 초산구리(모노히드레이트)를 반응 혼합물에 가한다. 소량의 침전이 발견되면, 침전물을 여거한다. 여과물을 약 70ml로 농축시키고, 농축물에 에탄올을 가하고, 생성되는 청색 구리 염 침전물을 여과로 수득한다. 이것을 물-에탄올로부터 재결정한다. 이 구리염을 200ml 물에 더 용해시키고, 황화수소를 용액에 통과시켜 황화구리 침전을 만들고, 침전물을 여거한다. 침전물을 감압농축시키고 잔류물에 에탄올을 가하면 백색 결정이 나타난다. 결정의 여과로 수거하고, 에탄올로 세척하고 물-에탄올로부터 재결정하여 백색 비정질(흡습성)상의 목적 화합물 약 9g을 수득한다.
제조예 2
S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온의 나트륨염
S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온(2g)을 40ml의 물에 용해시키고, 1N NaOH를 사용하여 용액을 pH 7로 조절한 후, 30℃를 초과하지 않는 실온에서 감압 농축시킨다. 농축물에 에탄올을 가하고 수득한 백색 결정을 여과로 수거하고 물-에탄올로부터 재결정하여 백색 분말상의 목적 화합물 2.1g을 수득한다.
제조예 3
S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온의 칼슘염
5-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 (2g)을 40ml의 물에 용해시키고, 용액에 1g의 탄산칼슘을 가하고, 혼합물을 데우면서 교반한다. 이산화탄소 기체의 발생이 더이상 관찰되지 않으면, 과량의 칼슘을 여거한다. 여과물을 감압 농축시킨다. 농축물에 에탄올을 가하고, 수득한 백색 결정 침전물을 여과로 수거하고 물-에탄올로부터 재결정하여 백색 결정 분말상의 목적 화합물 2.2g을 수득한다.
제조예 4
S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온의 마그네슘염
S-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 (2g)을 상술된 칼슘염의 제조에서와 동일한 방법으로 1g의 염기성 탄산마그네슘을 사용하여 처리하여 마그네슘 염 2.2g을 수득한다.
제조예 5
S-(디에틸-α,β-디카르복시에틸)글루타티온의 나트륨염
글루타티온(9.2g) 및 5.6g의 디에틸말레이트를 30%(v/v)에탄올 150ml 중에 용해시킨다. 2N 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 6으로 조절한 후, 50℃에서 약 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 샘플링하고(두방울), 이 시료에 0.01N 요오드 시험 용액 한 방울을 가한다. 요오드 색깔이 더 이상 희미해지지 않으면, 황화수소 기체를 반응 혼합물에 통과시킨다.
혼합물을 밤새 방치한 후, 황화 수소 기체를 유거함으로써 농축시킨다. 잔류물을 용해시키기 위해 잔류물에 물(150ml)을 가한다. 초산구리 모노히드레이트(6.6g)를 가하고 용액중에 용해시킨다. 구리염은 서서히 침전된다. 침전물을 여과고 수거하고, 물로 세척하고 150ml 물에 현탁시킨다.
황화구리를 제제화 하려고 교반하에 황화수소 기체를 현탁액에 통과시킨다. 황화구리를 여거하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용해시키려고 잔류물에 에탄올(200ml)을 가하고, 에틴올성 수산화나트륨 용액을 서서히 가함으로써 용액의 pH를 6으로 조절한 후, 백색 결정이 침전된다. 이것을 여과로 수거하고, 에탄올로 세척하고 재결정화하려고 물에 용해시킨다. 가능한 빨리 용액을 농축시킨 후, 에탄올을 가한다. 수득한 결정질 침전물을 여과로 수거하고 건조시켜서 8.5g의 S-(디에틸-α ,β-디카르복시에틸)글루타티온 나트륨 염을 수득한다. 실리카겔상의 TLC : Rf=0.28(n-부탄올-아세트산-물=4 : 1 : 1)
제조예 6
S-디-n-부틸-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 나트륨 염
글루타티온(9.2g) 및 7.5g의 및 디-n-부틸 말레이트를 50%(v/v) 에탄올 150ml 중에 용해시키고 제조예 5에서와 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 이어서 용매를 유거하고 잔류물을 150ml의 물에 용해시킨다. 이 용액에 3.3% 수성 초산구리 200ml을 가하여 물-불용성 구리염의 침전을 수득한다. 침전물을 여과로 수거하고 물로 세척하고 50%(v/v) 에탄올 300ml 중에 현탁시킨다. 황화구리를 형성시키려고 교반하에 황화수소를 상기 현탁액에 통과시킨다. 황화수소를 제거하기 위해 황화구리를 여거하고, 여과물을 농축시킨다. 농축물을 50%(v/v) 에탄올 150ml에 다시 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH를 6으로 조절한 후, 농축시킨다. 농축물에 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 가한다. 수득한 백색 결정질 침전을 여과로 수거하고 아세톤을 세척하고 건조시켜서 흡습성 결정상의 S-(디-n-부틸-α,β-디카르복시에틸)글루타티온 나트륨 염 9.7g을 수득한다. 실리카겔상의 TLC : Rf=0.40(n-부탄올-아세트산-물=4 : 1 : 1)
제조예 7
S-(디-n-부틸-α,β-디카르복시에틸)글루타티온 칼슘염
2N 수산화나트륨 대신에 탄산칼슘을 사용하여 제조예 6의 방법을 수행한다. 농축 잔류물에 아세톤을 가하여 백색 결정을 수득한다. 이것을 에탄올-아세톤으로부터 재결정화하여 S-디-n-부틸-(α,β-디카르복시에틸)글루타티온 칼슘염 7.5g을 수득한다.
제조예 8
S-(모노에틸-α,β-디카르복시에틸)글루타티온 나트륨염
글루타티온(9.2g) 및 4.5g의 모노에틸 말레이트를 150ml의 물에 용해시키고, 2N 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 6.0으로 조절하고, 제조예 5에서와 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 에탄올을 가하고, 수득한 침전물 백색 결정을 여과로 수걸하고 재결정하기 위해 물에 용해시킨다. 수용액을 농축시키고, 에탄올을 가하여 결정화시킨다. 수율 8.0g, 실리카겔상의 TLC : Rf=0.17(n-부탄올-아세트산-물=4 : 1 : 1)
상기 물질을 정제 하나에 대해 상기에 주어진 양으로 사용하여 통상방법에 의해 정제를 제조한다.
정제를 필요에 따라 당-피복시킬 수 있다.
상기 성분을 혼합하고 세균성 여과로 멸균시킨다. 여과물을 유리 앰플내에 2ml 분량으로 분배시키고 앰플을 밀봉한다.
Claims (3)
- 활성성분으로 하기 일반식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 항간질환성 조성물 :(식중, R들은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.)
- 제1항에 있어서, 저급 알킬기내 탄소원자의 수가 1~10의 범위인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 또는 주사제의 형태인 조성물.
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Legal Events
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