JPH02115175A - 向精神作用を有するピペラジンジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１．４−ピペラジン−２，５−ジオン、
これらを含有する薬剤、中枢神経系の障害を治療し且つ
予防するための向精神作用を有し、特に認識機能不全を
治療する！；めのツートロピック作用（ｎｏｏｔｒｏｐ
ｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）を有する薬剤としてのその使用に
関する。

（３Ｓ）　−３−（２−メチルプロピル）　−１，４−
ピペラジン−２，５−ジオン（シクロ（Ｌｅｕ　−Ｇｌ
ｙ））は中枢神経系に影響を及ぼす、特にモルヒネに対
する耐容性を減少させ〔ゼイ　ファーマコロイクスプゲ
ル（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈａｒ
、）第２１８巻第４０４頁（１９８１年）　、ＷＰ　８
０００−２１６）　、そしてビューロマイシンにより引
き起こされた健忘症に対する拮抗物質として作用する〔
ファーマコロ　バイオケム　ビヘイブ（Ｐｈａｒｍａｃ
ｏ　ｌ　、　。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、）第１θ巻第７８７頁
（１９７９年）、ファーマコロ　バイオケム　ビヘイ７
’　（Ｐｈａｒｍ−ａｃｏｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　
Ｂｅｈａｖ、）第８巻第９３頁（１９７８年）、日本特
許第Ｊ５４０７３−１３３号明細書〕ことが開示されて
いる。

さらにピペラジン−２，５−ジオンはたとえば鎮痛剤と
して（Ｊ５８０８３−６８２−Ａ、　Ｊ５９０７３−５
７４−Ａ）、抗潰瘍剤として（ヨーロッパ特許第００８
．１８６号明細書、米国特許第３，９７６．７７３号明
細書）、モしてＰＡＦ拮抗物質として（ヨーロッパ特許
第１８１．１５２号明細書）記載されている。

本発明の目的は抗健忘作用を有する新規な化合物を見い
出すことである。

この目的は本発明に従って次の弐■ （ただし式中、 Ｒ１は水素、１〜２１個の炭素原子を有し、場合により
置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場合
により置換された脂環式基、４〜２０＠の炭素原子を有
し場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜１２個
の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、７〜
３２個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂肪
族基、５〜１２個の環原子を有し場合により置換された
芳香族複素環または芳香族複素環−（Ｃ３〜Ｃ５）−脂
肪族基を表わし、 Ｒ′は水素、１〜２１個の炭素原子を有し場合により置
換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場合に
より置換された脂環式基、４〜２０個の炭素原子を有し
、場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜１２個
の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、７〜
３２個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂肪
族基、５〜１２個の環原子を有し場合により置換された
芳香族複素環まＩ；は芳香族複素環−（Ｃ＋〜Ｃ６）−
脂肪族基、またはまだ上記の定義に含まれない場合には
、天然に存在するａ−アミノ酸の、必要な場合には保護
された側鎖を表わし、Ｒ３は水素、１〜２１個の炭素原
子を有し場合により置換された脂肪族基、３〜２０個の
炭素原子を有し場合により置換された脂環式、６〜１２
個の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、７
〜３２個の炭素原子を存し場合により置換された芳香脂
肪族基を表わし、 Ｒ６は水素、１〜２１個の炭素原子を有し場合により置
換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場合に
より置換されｔ；脂環式基、４〜２０個の炭素原子を有
し場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜１２個
の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、７〜
３２個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂肪
族基、５〜１２個の環原子を有し場合により置換された
芳香族複素環または芳香族複素環−（Ｃ＋〜Ｃａ）わず
か、または Ｒ３およびＲ情よそれらを有する原子と一緒になって３
〜１５個の環炭素原子を有する単環性、二環性または二
環性複素環系を形成する）の化合物により達成される。

場合により置換された脂肪族基は脂肪族の非環状基すな
わち開いた直線状のまたは枝分かれした炭素鎖たとえば
アルキル、アルケニル、アルキニルおよび対応する多不
飽和の基であると理解すべきである。それは好ましくは
置換されていないかまＩ；はたとえばヒドロキシル、ア
ルコキシ、ハロゲン、アミン、アルカノイルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボ
ニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カ
ルボキシル、カルバモイル、アルコキシカルボニル ノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アロイル
オキシまたはアリールオキシカルボニルオキシによりモ
ノ置換されている。

場合により置換された脂環式基、および開いた炭素鎖と
結合している対応する場合により置換された脂環式−脂
肪族基は単結合または非対称的に存在する二重結合を有
し、また枝分かれしていてもよく（すなわち開いた鎖状
の脂肪族側鎖を有することができる）、そして環炭素原
子とまたは側鎖の炭素原子と結合している好ましくは単
環性ないし五環性の炭素環式非芳香族基である。それは
置換されていないのが好ましい。この型の基が１個より
多い環を含む場合には、それらは縮合しているか、スピ
ロ結合しているかまｔ；は狐立している。この型の基の
例はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキルお
よびモノ−　ビーまたはオリゴ環状のテンベンから誘導
されＩ；基たとえばメンチル、インメンチル、ボルニル
、カラニル、エビボルニル、エビイソボルニル、インボ
ルニル、ネオメンチル、ネオイソメンチル、ビナニル、
ツジャニルである。それらは好ましくは置換されていな
い（脂肪族側鎖は本発明の定義により置換基ではない）
。

場合により置換された芳香族基は好ましくはアリールた
とえばフェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、
それは場合により後記する（ＣＳ−Ｃ１□）アリールに
ついての説明に示されるようにモノ置換、ジ置換または
トリ置換されうる。アリールから誘導された基たとえば
アールアルキル、アリールオキシ、アリールチオまたは
アロイル好ましくはベンゾイルはアリールと同様に置換
されていてもよい。

場合により置換された芳香族複素環基は好ましくはそれ
ぞれ５〜７個または８〜１２個好ましくは１０個までの
環原子を有し、それらのうちの１〜２個の環原子は硫黄
または酸素原子を表わし、モして／または１〜４個の環
原子は窒素原子を表わす芳香族の単環性または二環性複
素環基、たとえばチエニル、ベンゾＣｂ）チエニル、フ
リル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、イミダゾリル、イソインドリル、インドリル、プリ
ニル、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニル、
ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、シンノ
リニル、プテリジニル、オキサシリル、イソオキサシリ
ル、チアゾリル、またはインチアゾリルである。これら
の基はまた部分的にかまたは完全に水素添加されていて
もよい。芳香族複素環基および対応する芳香族複素環−
脂肪族基は下記に定義されたように置換されていてもよ
い。

場合により置換された芳香脂肪族基は特にアールアルキ
ル基たとえばアリールアルキル、ジアリールアルキル、
インダニルまたはフルオレニル（アリールは下記に定義
されたような基であり、そしてそこに記載されたように
して置換されていてもよい）であると理解される。

Ｒ３およびＲ′はそれらを保持する原子と一緒になって
３〜１５個の環炭素原子を有し、そしてその環において
好ましくは２個までの硫黄原子および２個までの窒素原
子特に１個までの硫黄原子を有する単環性、二環性また
は二環性の複素環系を形成することができる。

この型の特に適当な環系はつぎの群中から選ばれたもの
である。

ピロリジン（０）、チアゾリジン（Ｒ）、テトラヒドロ
イソキノリン（Ａ）、デカヒドロイソキノリン（Ｂ）、
オクタヒドロインドール（Ｃ）　、インドリン（Ｑ）　
、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ）ピロール（Ｄ）、２
−アザスピロ（４，５３デカン（Ｅ）、２−アザスピロ
（４，４）ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ（２，２
，１）へブタン〕−２，３’−ピロリジン）（Ｇ）、ス
ピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オクタン）　−２，３
’−ピロリジン〕（Ｈ）、２−アザトリシクロ（４，３
，０，１’−）デカン（Ｉ）、デカヒドロシクロへブタ
（ｂｌピロール（Ｊ）、オクタヒドロイソインドール（
Ｋ）、オクタヒドロシクロペンタＣＣ）ピロール（Ｌ　
）　、２．３．３ａ、４，５，７ａ　−ヘキサヒドロイ
ンドール（Ｍ）、２−アザビシクロ（３，１，Ｏ）ヘキ
サン（Ｎ　）　、１．２．３，３ａ、４．６ａ　−ヘキ
サヒトＯ’７クロペンタ（ｂ）ピロール（Ｐ）（それら
はすべて場合により置換されていてもよい）。ピロリジ
ンＣＯ＞およびチアゾリジン（Ｒ）はたとえば（Ｃ，〜
Ｃ１□）−アリール（フェニル、２−ヒドロキンフェニ
ルなど）、（Ｃ，〜Ｃ＋　２）−アリールメルカプト（
たとえばフェニルメルカプト）または（０３〜Ｃ７）−
シクロアルキル（たとえばシクロヘキシル）によりモノ
置換されていてもよい。同様のことは他の環系にもあて
はまる。しかしながら置換されていない系が好ましい。

１個より多いキラル原子を有する式Ｉの化合物の場合に
は、ラセミ化合物または鏡像異性体としてすべての可能
なジアステレオマー　マタは種々のジアステレオマーの
混合物が適当である。

適当な複素環系はつぎの構造式を有する。

好ましい具体例としては式Ｉ 〔ただし式中、 Ｒ１は水素、（Ｃ＋　−Ｃｒ　ａ　）−アルキル、式Ｃ
ａＨ（２ａ−ｂ＋　＋　１　（ただし二重結合はその数
が１より大きい場合には集積しておらず、ａは整数２〜
１８を表わし、そしてｂは２からａまでの偶数を表わす
）の脂肪族非環式基、式Ｃ３ＨＩ２゜−ｄ−１＋（？：
だし式中、Ｃは整数３〜２０を表わし、そしてｄはＯか
ら（ｃ　−２）までの偶数を表わす）の場合により枝分
かれした単環性、二環性または二環性の非芳香族炭化水
素基、（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、（０１〜Ｃ，）−ア
ルコキン、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
アミノメチル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（０１〜Ｃ４）−ア
ルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、
シアンおよび／またはスルファモイルによりモノ置換、
ジ置換またはトリ置換されているかもしれない（ＣＳ〜
Ｃ＋　ｚ）−アリール、アミノ−（Ｃ＋〜ＣＳ）アルキ
ル、（０１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＋〜ｃ
ｍ）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１，）−アロイルアミノ−
（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ
カルボニルアミノ＝（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（ＣＯ
〜Ｃ１，）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニルアミノ−（Ｃ８〜Ｃ３）−アルキル、（ＣＳ〜Ｃ
＋　ｉ）−アリール−（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルアミノ−
（Ｃ＋　−Ｃａ　）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アル
キルアミノ−（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル、ジー（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ，〜Ｃａ）−アルキル、
グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ４
）−アルキルチオ−（０１〜ｃ、）アルキル、（Ｃ，〜
Ｃ，□）−アリールチオ−（Ｃ。

〜Ｃ，）−アルキルまたは（Ｃａ〜Ｃ＋　２）−アリー
ルオキシ−（ＣＩ−Ｃａ）−アルキル（後者２つは両方
ともアリール部分において上記のように置換されていて
もよい）、カルボキシ−（Ｃ＋〜ｃ１７）アルキル、（
０１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ３〜Ｃ＋　
７）−アルキル、カルバモイル−（ＣＩ−ＣＩ７）−ア
ルキル、（ＣＩ−Ｃ４）　　％／　　＊たは−ジ−アル
キルカルバモイル−（０１〜ｃｌ□）−アルキル（ただ
しアルキルは場合により（Ｃａ−Ｃ１□）−アリールに
より置換されている）を表わし、 Ｒ２は水素、（Ｃ＋　−０１ｍ　）−アルキル、式Ｃａ
Ｈ＋ｚａ−ｂ＋　＋　１　（ただし式中、二重結合はそ
の数がｌより大きい場合には累積しておらず、ａは２か
ら１８までの整数を表わし、そしてｂは２からａまでの
偶数を表わす）の脂肪族非環式基、弐〇〇〇（ＩＣ−ｄ
−１１（ただし式中、Ｃは３から２０までの整数を表わ
し、そしてｄは０から（ｃ　−２）までの偶数を表わす
）の場合により枝分かれした単環性、二環性、五環性、
四環性または五環性の非芳香族炭化水素基、（ＣＳ〜Ｃ
＋　ｔ）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１□）−アリール−（
Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルまたは（Ｃｙ　〜Ｃ１ｓ　）−
アロイル−（Ｃｔ−ＣＳ）−アルキル（それらはそれぞ
れアリール部分において上記と同様に置換されていても
よい）、５〜７個または８〜ＩＯ個の環原子を有し、そ
れらのうちの９個までの環原子が炭素を表わし、１〜２
個の環原子が硫黄または酸素を表わし、そして／まｔ；
は１〜４個の環原子が窒素を表わす単環性または二環性
の、場合により一部水素添加されたヘテロアリールまた
はへテロアリール−（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル（それら
はそれぞれへテロアリール部分においてアリールに対し
て上乙に記載されたように置換されていてもよい）、ま
たまだ含まれていない場合には式Ｒ’−ＣＨ（ＮＨり−
ＣＯＯＨの天然に存在するａ−アミノ酸の場合により保
護された側鎖を表わし、２３およびＲ４はそれらを保持
する原子と一緒になって３〜１５個の環炭素原子を有す
る単環性、二環性または五環性の複素環系を形成する〕
の化合物があげられる。

特に好ましい弐■の化合物は、 Ｒ１が水素、（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０
）−アルケニル、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキル、（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシ
、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメ
チル、（Ｃ１〜Ｃｔ）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルカノイ
ルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シアノお
よび／またはスルファモイル５〜７個または８〜１０個
の環原子を有し、それぞれそれらのうちの１〜２個の環
原子が硫黄まｔ；は酸素原子を表わし、モして／または
１〜４個の環原子が窒素を表わす単環性または双環性ヘ
テロアリールオキシ（それはアリールに対して上記に記
載されたように置換されていてもよい）によりモノ置換
、ジ置換またはトリ置換されているかもしれない（Ｃ６
〜Ｃ１□）−アリール、アミノ−（Ｃ，〜Ｃ，）−アル
キル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＋〜
Ｃ，）−アルキル、（ｃｙ〜Ｃ１，）−アロイルアミノ
−（ＣＩ−Ｃ＜　）−アルキル、（０１〜Ｃ１）−アル
コキシカルボニルアミノ−（Ｃ，〜Ｃ１）−アルキル、
（ＣＳ〜Ｃ□、）−アリール−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（Ｃ，〜Ｃ６）−アルキル、（
Ｇ　ｓ　”　Ｃ＋　ｚ　）−アリール−（ｃ　ｒ　〜Ｃ
４）−アルキルアミノ−（ａｔ〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（ｃ＋−Ｃ４）−アル
キル、ジー（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルアミノ−（Ｃ，〜
Ｃｔ）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルチオ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、（ｃｉ〜Ｃ０２）−アリールチオ−（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキル（それはアリール部分においてアリ
ールに対して上記に記載されたようにして置換されてい
てもよい）を表わし、 Ｒ２が水素、（Ｃ，〜Ｃ６）−アルキル、（０２〜ｃ、
）アルケニル、（ＣＺ〜Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ，〜
Ｃｔ）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ３）−シクロアル
ケニル、Ｃｃｓ〜Ｃ５）−シクロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ
４）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ９）−シクロアルケニル−
（Ｃ１〜Ｃｔ）−アルキル、場合により一部分水素添加
された（ｃｇ〜Ｃ１□）−アリール（それはＲ１に対し
て上記に記載されにように置換されていてもよい）　、
（Ｃｔ−Ｃｔｚ）−アリール−（０１〜Ｃａ　）　−７
ルキシまたは（Ｃ６〜Ｃ１□）−アロイ／Ｌ−（Ｃｔま
タハｃ２）−アルキル（それらは両方とも前記のアリー
ルと同様に置換されていてもよい）、５〜７個または８
〜ＩＯ個の環原子を有し、それぞれそれらのうちの１〜
２個の環原子は硫黄または酸素原子を表わし、モして／
または１〜４個の環原子は窒素原子を表わす単環性また
は二環性の場合により一部分水素添加されたヘテロアリ
ール（それは前記のアリールと同様に置換されていても
よい）、または天然に存在するσ−アミノ酸Ｒ’−ＣＨ
（ＮＯ３）−ＣＯＯＨの、場合により保護された側鎖を
表わし、そして Ｒ３およびＲ４が上記の意味を有する場合の化合物であ
る。

特に挙げることができる式■の化合物は、Ｒ１が水素、
（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、（０２〜Ｃ３）−アルケニ
ル、（ＣＳ−Ｃ１）−シクロアルキル、アミノ−（ＣＩ
−Ｃ，）−アルキル、Ｃｃｘ〜Ｃ５）−アシルアミノ−
（ｆｌ、、−Ｃ，）−アルキル、（Ｃア〜Ｃ１，）−ア
ローイルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル−
（Ｃ１〜Ｃ１゜）−アルキル、カルバモイル−（Ｃ，〜
Ｃｌ０）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−モノ−またはジ
−アルキルカルバモイル−（Ｃ３〜Ｃ１゜）−アルキル
（アルキルは場合によりフェニルで置換されている）、
（ｃｓ〜Ｃ１□）−アリール−（ＣＩ−Ｃａ　）−アル
キル、（Ｃａ−Ｃ１□）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−
アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１）−アルキ
ル、（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）−アル
コキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（
Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−
アルキルアミノおよび／またはメチレンジオキシにより
モノ置換、ジ置換またはトリ置換されているかもしれな
い（Ｃ８〜Ｃｌ０）−アリール、特に水素、メチル、エ
チル、第３級ブトキシカルボニルアミノ＝（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−Ｃ
Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、カ／ｌｚポキシー（Ｃ８〜Ｃ
ｌ０）−ア／ｌ、キル、（ｃｔ　〜Ｃ４）−アルコキシ
カルボニル−（０１〜Ｃ１゜）−アルキルを表わし、 Ｒ２が水素、場合によりアミン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノにより置換されている
かもしれない（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル、（ＣＺ〜Ｃａ
）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル、（
ｃｓ−ｃｔ）　−シクロアルケニル、（Ｃｉ〜Ｃｔ）シ
クロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル、（ｃｍ〜Ｃ
１，）−アリールまたは一部分水素添加されたアリール
（それらはそれぞれ（ｃｔ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１
またはＣＺ）−アルコキシまたはハロゲンにより置換さ
れていてもよい）　、（Ｃａ−Ｃ１□）アリール−（Ｃ
１〜Ｃａ）−アルキルまたはＣｃｔ〜Ｃ１，）−アロー
イル−（ＣＩ−Ｃ２）−アルキル（それらは両方ともア
リール基において上記に定義されたようにｒｉｌ換され
ていてもよい）、５〜７個または８〜１０個の環原子を
有し、それぞれそれらのうちの１〜２個の環原子は硫黄
または酸素原子を表わし、そして／または１〜４個の環
原子は窒素原子を表わす単環性または二環性の複素環式
基、または天然に存在する場合により保護されたα−ア
ミノ酸の側鎖、特に水素、（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキル、
（Ｃ３まｔ：はＣ３）−アルケニル、リジンの、場合に
より保護された側鎖、ベンジル、４−メトキンベンジル
、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノブチ
ルまたはベンゾイルメチルを表わし、そして Ｒ３およびＲ４がそれらを保持する原子と一緒になって
オクタヒドロインドール、オクタヒドロシクロペンタ（
ｂ）ビロール、スピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オク
タン）−２，３’−ピロリジン〕、ｉ、２，３，３ａ、
４．６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタＣｂ）ビロールま
たはインドリンからなる群中より選ばれた二環性または
二環性の複素環系を形成する場合の化合物である。

Ｒ２が保護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖例
えば保護されたＳｅｒ、　Ｔｂｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ
。

Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、　Ａｒｇｓ　Ｌｙｓ、　Ｈｙｌ、　
ＣＹＳＸＯｒｒ＋、　Ｃｉｔ。

Ｔｙｒ、　ＴｒｐまたはＨｉｓを表わす場合には、好ま
しい保護基はペプチド化学において通常使用される基で
ある〔ツーベンウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙり、第
ＸＶ／ｌおよびＸ　Ｖ／２巻を参照〕。Ｒ１が保護され
たリジンの側鎖を表わす場合には、既知のアミノの保護
基特にＺｔＢｏｃまたは（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイル
が好ましい。チロシンに対する〇−保護基として適当で
あり且つ好ましいのは（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル特にメ
チルまたはエチルである。

また本発明は式■の化合物の製造法に関するものであり
、それは適当な溶媒中で、適当な場合には塩基および／
またはカップリング助剤の存在下で上記のフラグメント
を反応させ、適当な場合には中間体として生成した不飽
和化合物たとえばシック塩基を還元し、反応性の基を保
護するために一時的に導入された保護基を除去し、この
ようにして得られた化合物を分子内環化に付し、適当な
場合には遊離のカルボキシル基を有する式１の化合物を
エステル化し、そして適当な場合には得られる化合物を
その生理学的に許容されうる頃に変換することからなる
。

たとえば式■および■ の化合物をＬ喘の方法で反応させ）て式■（ただし■〜
■式中、Ｒ１−Ｒ４は上記に示されたように定義され、
ｘｌは反応に関与しないカルボキシル基のために一時的
に導入され反応が完結したのちに本来既知の方法で除去
することができる保護基としての（Ｃ１−ＣＭ）−アル
コキシ、（ｃｙ〜Ｃ７，）−アリールアルコキシ、（Ｃ
＋〜Ｃ１）−アルキルアミノ、（Ｃ７〜Ｃ＋　３）−ア
リールアルキルアミノを表わすが、好ましくはメトキシ
、エトキシ、ベンジルオキシ、第３級ブトキシを表わし
、そしてＸ２はペプチド合成において知られているアミ
ノ基に対する保護基〔ツーペンウニイル氏著「メトーデ
ンデルオルガニツシエンヘミーＪ　　（Ｈｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ１氏著ｒ　Ｍｅｔｈ、ｄ、ｏｒｇａｎ。

ＣｈｅｍｉｅＪ　）第Ｘｖｌおよび２巻、グリーン氏著
「プロテクテイブグループスインオルガニツクシンセシ
ス（有機合成における保護基）」（Ｇｒｅｅｎｅ氏著ｒ
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　）　、ニューヨーク（１
９８１年）を参照〕、たとえば第３級ブトキシカルボニ
ル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルを表わし、それも又反応が生起したのちに本
来既知の方法で再び除去することができる）の化合物を
生成することができる。

上記の方法で式■の化合物を分子内環化して本発明によ
る式１の化合物を得る友応は、基Ｘ１を有するままでか
、まｌ：はＸｌを別に除去してカルボキシル基にしたの
ちに行うことができる。

これらの化合物の反応はたとえば既知のペプチドカップ
リング法と同様に有機溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、メチレンクロリド（ＣＨ２Ｃα２）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で且つカップリング助
剤たとえば溶媒たとえばアセトニトリル中のカルボジイ
ミド（たとえばジシクロへキシルカルボジイミド）、ジ
フユニルホスホリルアジド、アルカンホスホン酸無水物
、ジアルキルホスフィン酸無水物またはＮ、Ｎ’−ジサ
クシニミジル力ルポ不−トの存在下で行うことができる
。式■の化合物におけるアミノ基はテトラエチルジホス
ファイトで活性化することができる。式■の化合物は活
性エステル（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを用いて）、混合酸無水物（たとえばクロロ蟻酸エス
テルを用いて）、アジドまたはカルボジイミド誘導体に
変換し、このようにして活性化されることができる〔シ
ュレーダー　リュブケ両氏著「ザペブチドＪ　　（Ｓｃ
ｈｒｏｄｅｒ、　Ｌｕｂｋｅ両氏著ｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓＪ　）第１巻第７６〜１３６頁、　１９６５年
、ニューヨークを参照されたい〕。この反応は好ましく
は一２０℃からその反応混合物の沸点までの温度で行わ
れる。

しかしながら、式■の化合物を得るための反応はまた適
当な有機溶媒中Ｏ′Ｃからその溶媒の沸点までの温度で
熱的に行うこともできる。

同様に式■および■ Ｘｌ０Ｃ−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ’　　　　　ＨＯＯＣ−ＣＨ
−Ｎ−Ｘ２Ｒ２ＲＩ　　　Ｒ４ （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ
）の化合物を上記の方法で連結させて式■の化合物を得
、ついで環化して式Ｉの化合物を得ることも可能である
。

同様にまた式■ Ｃ−ＣＭ−Ｎ−Ｃ−ＣＨ−ＮＨ’ ＲＪ　　　Ｒ３Ｒ２ （■） の化合物を式■ Ｙ−Ｒ（■） の化合物と反応させて弐■の化合物（ｔ：だし■オヨび
１式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′およびｘｌは上記に定
義されたとおりであり、そしてＹｌは脱離基を表わす）
を生成することもできる。適当な脱離基の例は塩素、臭
素、沃素、アルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシである。

この型のアルキル化は水または有機溶媒たとえばジクロ
ロメタンまたは他の脂肪族アルコール（ｆ：　、！：　
、ｔばエタノール）、ベンジルアルコール、アセトニト
リル、ニトロメタンまたはグリコールエーテル中−２０
°Ｃからその反応混合物の沸点までの温度で且つ塩基た
とえばアルカリ金属水酸化物または有機アミンの存在下
で便利に行われる。

またたとえば当業者によく知られているアルキル化法を
使用することにより〔たとえばツーベンウニイル氏著［
メトーデンデルオルガニツシエンヘミ−（有機化学の方
法）　（Ｈｏｗｂｅｎ−Ｗｅｙｉ氏著ｒＭｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈａｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ
　）第Ｅ５巻を参照〕、たとえば基Ｒ’８よびＲ３の少
なくとも一方は水素を表わす場合の式Ｉの化合物を極性
のプロトン性溶媒または双極性の非プロトン性溶媒中塩
基性触媒下で適当な一般式■のアルキル化剤たとえばア
ルキルハライドと反応させることにより、一般式■の新
規な化合物を製造することも可能である。

本発明による化合物のツートロピック作用は体重２０〜
２５ｇのマウスを用いて抑制的（受身）回避試験（ステ
ップ−スルーモデル）において試験されｌ；。ゼイコツ
プ、ゼットボダ不ツキーおよびエムイーンヤーヴイク氏
（Ｊ　、Ｋｏｐｐ、　、ＬＢｏｄａｎｅｃｋｙおよびＭ
、Ｅ、Ｊａｒｖｉｋ）により記載された試験方法の変法
はゼイブレス、オーブレソバおよびゼイハストン氏（Ｊ
、Ｂｕｒｅｓ、　Ｏ，ＢｕｒｅｓｏｖａおよびＪ、Ｈｕ
ｓｔｏｎ）により「脳および行動に関する研究のための
技法および基礎実験Ｊ　（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ａｎ
ｄ　Ｂａ５ｉｃ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔ
ｈｅ　５ｔｕｄｙｏｆ　Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　Ｂｅｈａ
ｖｉｏｒ）、（エルセピア科学出版社、アムステルダム
、１９８３年）に記載されている。

この文献の記載によれば、電気痙牽ショックにより実験
動物において引き起こされた健忘症またはスコポラミン
により引き起こされた健忘症を打消すことができた場合
に、ある物質がツートロピック（ｎｏｏＬｒｏｐｉｃ）
活性を有すると言われる。

実験は変更された試験法により行われた。使用された比
較化合物は既知のツートロピック剤である２−オキソ−
１−ピロリジニルアセトアミド（ビラセタム）である。

本発明による化合物が上記の比較物質よりも著しく優れ
ていることは、抑制的回避試験においてスコポラミンに
より引き起こされた健忘症を経口的ＭＥＤ　（Ｊｔ小有
効投与ｉ）１．０〜３０ｍｇ／Ｊｚｇで打消すことがで
きるという事実から明白である。上記の比較物質は経口
的ＭＥＤが約５００−１．０００ｍｇ／　ｋｇである。

一般的に本発明による化合物は毒性が極めて低く、それ
らが薬理学的特性を有するためにたとえばアルツハイマ
ー病または老人性痴呆において生起する種々の病因によ
る認識機能不全を治療するのに適している。

さらに本発明には上記の化合物を含有する薬剤、その製
造法、および上記の疾患を治療し且つ予防するために使
用される薬剤を製造する際に本発明による化合物を使用
することが含まれる。

薬剤は本来知られており、当業者によく知られた方法に
より製造される。本発明による薬理学的活性化合物（−
活性物質）はそのままでか、または好ましくは適当な薬
学的補助剤と組み合わせて錠剤、被覆錠剤、カプセル剤
、止剤、乳濁液、懸濁物または溶液（それらの場合活性
物質の含量は約９５％まで、有利には１０〜７５％であ
る）の形態で薬剤として使用される。

所望の薬学的処方物に適当な特定の補助剤は当業者の専
門的知識に基づいて彼らによく知られている。溶媒、ゲ
ル形成剤、止剤用基剤、錠剤用補助剤および他の活性物
質に対する賦形剤に加えて、たとえば酸化防止剤、分散
剤、乳化剤、発泡防止剤、香味剤、防腐剤、可溶化剤ま
たは着色剤を使用することができる。

活性物質はたとえば経口的にか、直腸にかまたは非経口
的に（たとえば静脈内または皮下に）投与することがで
きるが、経口投与が好ましい。

経口的に使用するための形態に関しては、活性化合物を
このために適当な添加剤ｔ；とえば賦形剤、安定剤また
は不活性希釈剤と混合し、通常の方法により適当な投薬
形態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、
水性、アルコール性または油性懸濁物または水性、アル
コール性または油性溶液にする。使用することができる
不活性賦形剤の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マ
グネシウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉特にと
うもろこし澱粉である。

この製造は乾式顆粒として、また湿式顆粒として行うこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶媒の例は植物油
または動物油たとえばひまわり油または魚の肝油である
。

皮下にかまたは静脈内に投与するためには活性化合物ま
たはその生理学的に耐容しうる塩を、所望によりこのた
めに通常使用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤また
は他の補助剤とともに、溶液、懸濁物または乳濁液にす
る。適当な溶媒の例は水、生理食塩水またはアルコール
たとえばエタノール、プロパツールおよびグリセロール
、ならびに糖溶液たとえばグルコースまたはマンニトー
ル溶液、または上記の種々の溶媒の混合物である。

実施例　１ （３Ｓ、５Ｓ、８ａＳ、９ａＳ）　−３−メチル−２Ｈ
−デカヒドロンクロペンタ（４，５）ピロロＣＩ、２−
ａ）ピラジン−１，４−ジオン ａ）　ジメチルホルムアミド６８０ｍ（＋中のベンジル
（Ｉｓ、３ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロＣ３，３，
０）オクタンカルボキシレート４１．２９およびＮ−第
３ブトキシカルボニル−し−アラニン３４．８ｇに一５
℃でトリエチルアミン１１６ｍ１２およびメチレンクロ
リド中ｎ−プロピルホスホン酸無水物（ｎ　−Ｐｒｏｐ
ＰＡ）の５０％溶液１７０ｒｎ＋２を加え、そしてその
混合物を室温で一夜撹拌する。この反応溶液を酢酸エチ
ルＩＱで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、
１０％くえん酸溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空下で濃縮すると油状の粘稠度物が得られる。収量は
無色油状物６５．９ｇである。

〔α３ｇ　−−５２，２°（ｃ−１、メタノール中）。

ｂ）　　ａ）に記載されたベンジル２−　（Ｎ−第３７
’トキシカルポニルーＳ〜アラニル）　−（Ｉｓ。

３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タンカルボキシレート１４．６ｇをトリフルオロ酢酸２
５＋＋１１２とともに０℃で３０分間、そしてつぎに室
温で２時間撹拌する。この溶液を真空下で濃縮し、そし
て毎回トルエン１０ｍＱを加えたのちに改めて濃縮を行
い、この操作を３回くり返す。二のようにして得られた
残留物を酢酸エチル１００ｍＱ中で９時間還流する。こ
の反応溶液を冷却したのちｍ、ｐ、２２２°Ｃの無色結
晶４．０６ｇカ得ラレう。［ｆｆ）＝＝＋３．１２°（
ｃ＝１、メタノール中）。

実施例　２ （３Ｓ、５Ｒ，８ａＲ，９ａＲ）　−３−メチル−２Ｈ
−デカヒドロシクロペンタ（４，５）　ピロロＣ１，，
２−ａ）ピラジン−１，４−ジオン ａ）ベンジル２−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−５−
アラニル’）　−（ｌＲ，３Ｒ，ＳＲ）　−２−アザビ
シクロ（３，３，０：］オクタンカルボキシレート ベンジル（ＩＲ，３Ｒ，５Ｒ）　−２−アザビシクロＣ
３，３，０）オクタンカルボキシレート４．９１９およ
びＮ−第３ブトキシカルボニル−し−アラニン４．１２
ｇを無水ジメチルホルムアミド８０ｍＱに溶解し、モし
て０　’ＣでＮ−エチルモルホリン１２．７ｒｎＱおよ
びｎ−プロピルホスホン酸無水物（メチレンクロリド中
５０％）　２０．２ｒｆＩＱを加える。この反応混合物
を室温で５時間撹拌する。

酢酸エチル１２０ｍｆｆを加えたのちその混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で２回、１０％くえん酸溶液で
２回、そして飽和食塩水で１回洗浄する。有機相を乾燥
しそして濃縮したのち粘稠な油状物８　、０４ｇが残留
する。〔α）１６−９７．２°（ｃ＝１．メタノール中
）。

ｂ）　　ａ）で得られた油状物７ｇをエタノール２９０
ｍｆｆ中でパラジウム−炭末を用いて室温で水素添加す
る。触媒を炉別し、そしてその溶液を濃縮したのぢｍ、
ｐ、１４０℃の無色固体分５．５ｇが残留する。

ｃ）　　ｂ）で得られたカルボン酸１ｇをトリフルオロ
酢酸５ｍΩを用いてｏ′ｃで４５分間処理する。

濃縮したのちに得られた固体状残留物をインプロパツー
ル中で９時間還流する。溶媒を真空下で除去し、そして
残留物を酢酸エチルから再結晶する。無色の結晶４３５
ｍ９が得られる。

ｍ、ｐ、２１４°Ｃ０ 実施例　３ （３Ｓ、５Ｓ、８ａＳ、９ａＳ）　−３−シフ０ヘキシ
ルメチルー２Ｈ−デカヒドロシクロペンタ（４，５）ピ
ロロ（１，２−ａ）ピラジン−１，４−ジオンａ）Ｎ−
第３；’トキシヵルポニルーＬ−シクｖヘキシルアラニ
ン５．７ｇおよびベンジル（Ｉｓ、３Ｓ。

５Ｓ）−２−７９ビシクロＣ３−３，０）　オフ９　ン
ｈルポキシレート５．５ｇをメチレンクロリド／ジメチ
ルホルムアミド　１０：　１　５５ｍ（２に溶解し、モ
してＱ　’ＯでＮ−エチルモルホリン１５ｍ１２および
ｎ−プロピルホスホン酸無水物（メチレンクロリド中５
０％）　２４ｍ１２を加える。この反応溶液を室温で一
夜撹拌し、メチレンクロリド１５０ｉ（２で希釈し、そ
して飽和炭酸水素ナトリウム、１０％くえん酸および飽
和食塩水で抽出する。有機相を乾燥し、そして濃縮した
のち褐色油状物が得られ、そしてカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル）によ
り精製する。収量は無色油状物７．９ｇである。〔σ〕
Ｈ＝　−２９，９°（ｃ＝１、メタノール中）。

ｂ）　　ａ）で得られた油状物１．５ｇを塩化水素で飽
和したジメトキシエタン７ｍＱに溶解し、そしてその溶
液を室温で０．５時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固す
る。残留物をインプロパツール２０ｍ０に溶解し、そし
て６時間還流する。この溶液を冷却したのち吸引濾過す
ることにより無色結晶４５ｈ＋９が得られる。ｍ、ｐ、
２３９°Ｃ０実施例　４ （３Ｓ、５Ｓ、８ａＳ、９ａＲ）　−３−メチル−２Ｎ
−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ−デカヒドロシクロ
ペンタ（４，５）ピロロ（１，２−ａ）ピラジン−１，
４−ジオン 実施例■に記載されたピペラジン−２，５−ジオン１ｇ
をジメチルホルムアミド２０ｍ（ｌにＯｏＣで溶解し、
そしてカリウム第３級ブチレート０．５６７を加える。

４５分間反応させると透明な黄色溶液が生成し、それに
３−フェニルプロピルフロミド０．７３ｍＱを滴加する
。０°Ｃで２時間保持したのちその溶液を室温まで昇温
せしめ、つぎに水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、有機相を乾燥し、そして濃縮する。クロマト
グラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル
）により精製すると無色結晶１．０４ｇが得られる。ｍ
、ｐ、９２°Ｏ，〔ａ　）：　−＋　１２７．５°（ｃ
−１゜メタノール中）。

実施例　５ （３Ｓ　、　５Ｓ　、　８ａＳ　、　９ａＲ）　−３−
メチル−２Ｎ−オクチル−２Ｈ−デカヒドロシクロペン
タ（４，５）ピロロ（１，２−ａ　）ピラジン−１，４
−ジオン実施例１に記載されたピペラジン−２，５−ジ
オン２ｇをジメチルホルムアミド５０ｒｎ（２に溶解し
、そして氷冷しながらカリウム第３級ブチレート１．１
２ｇを加える。４０分後にｎ−オクチルプロミド１．６
６＋ｎＱを滴加し、そしてその反応混合物を一夜撹拌す
る。この溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽
出する。有機相を乾燥し、濃縮すると油状の粗生成物３
．３９が残留する。シリカゲルのクロマトグラフィー（
シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製するとｍ、ｐ
、４４〜４７°Ｃの所望の生成物１．１ｇが得られる。

〔σ）ｚｏ＝十１５６．１°（Ｃ−１、メタノール中）
。

実施例　６ （３Ｓ、５Ｓ、８ａＳ、９ａＳ）　−３−メチル−２Ｎ
−（１Ｓ−エトキシカルボニルへブチル）−２Ｈ−デカ
ヒドロシクロペンタ〔４，５：］　ピロロ（１，２−ａ
）ピラジン−１，４−ジオン ａ）Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−エトキシ力ルポニルヘプヂル）
−Ｌ−アラニンベンジルエステルＬ−アラニンベンジル
エステルＸｐ−）ルエンスルホン酸７．５６ｇをジクロ
ロメタン２００ｍＱに溶解し、モして０°Ｃでトリエチ
ルアミン８．６ｍＱヲ、ついでエチル２−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシオクタノエート６．２ｇを加え
、そしてその混合物を２４時間撹拌する。この反応溶液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を塩
化アンモニウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。生成す
る粗生成物６．２ｇをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル）により２種のジ
アステレオマーである生成物に分離する。極性がより小
さいジアステレオマーは２．２ｇの収量で得られる。極
性がより大きいジアステレオマーは１．６ｇの収量で得
られる。

〔σ＞ｒ−−３１，２°（ｃ−１，）９）−ル中）。

ｂ）Ｎ−（１−５−エトキシカルボニルヘプチル）−Ｌ
−アラニン ベンジルエステル（極性のジアステレオマー）　３．２
ｇをエタノール１３０ｍＱ中でパラジウム／炭末９００
ｍｇを用いて水素添加する。反応が完結したのちに触媒
を枦去し、そして溶媒を真空下で留去する。収量は２．
２ｇである。

（ｆｆ）ｒ−＋９．２°（ｃ−１，メタ／−７１，中）
。

Ｃ）ベンジル２−　（Ｎ−（１−３−エトキシカルボニ
ルへブチル）−Ｓ−アラニル）−（Ｉｓ。

３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレート ｂ）で得られたカルボンｍ　２−３ｇおよびベンジル（
１，Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−７ザビンクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレート２．３ｇを無水ジ
メチルホルムアミド１１０＋ｃＱに溶解し、そして−８
℃でトリエチルアミン６．０ｍＱおよびｎ−プロピルホ
スホン酸無水物８．２ｍ（ｌを加える。

室温で４８時間撹拌したのちこの溶液を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％くえん酸お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物３．９ｇをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／
酢酸エチル）により精製すると純粋な物質１．２ｇが得
られる。〔α〕ぴ＝　−４６，６°（ｃ＝１、メタノー
ル中）。

ｄ）　　２−　ＣＮ−（１−３−エトキンカルボニルへ
ブチル）−Ｓ−アラニル）　−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）２
−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン
酸 上記のエステル１．２ｇ（ｃ）を参照）をエタノール５
０ｍ＋２中でパラジウム／炭末２５０ｍｇを用いて水素
添加する。反応が完結したのち触媒を枦去し、そしてそ
の溶液を濃縮する。収量は９１０ｍｇである。（α：］
ｒ−＋５．３°（ｃ−１、メタノール中）。

ｅ）　　ｄ）で得られたカルボン酸４００ｍｇヲ１−　
ヒ）’ロキシベンゾトリアゾール１５６＋ｎｇおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド２０８ｍｇとともにジメ
チルホルムアミド１０ｍｆｆに溶解し、そして−夜撹拌
する。この溶液を濾過して沈澱したジシクロヘキシル澤
素を除去し、酢酸エチルと混合し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、１０％くえん酸および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮す
る。粗生成物を石油エーテルとともに撹拌し、そして生
成する結晶を吸引が遇する。

収量は１７０ｍｇである。（ｇ）％’−４１−１°（ｃ
−１゜メタノール中）。

実施例　７ （３Ｓ、５Ｓ、８ａＳ、９ａＳ）　−３−メチル−２Ｎ
−（１−Ｒ−エトキシカルボニルへブチル）２Ｈ−デカ
ヒドロシクロペンタ　Ｃ４，５）ピロロＣ１，２−ａ）
ピラジン−１，４−ジオン 実施例６ａ）で得られた極性がより小さいジアステレオ
マーを６ｂ）〜ｄ）に記載されたようにして反応させる
。２−　ＣＮ−（１−Ｒ−エトキシカルボニルヘプチル
）−３−アラニル）　−（Ｉｓ。

３Ｓ、５Ｓ）　−２−７ザビシ’７　口［３，３，０）
　オ’７９７−３−カルボン酸５５（ＪｍｇＣ（α）％
　＝　＋　４．４°（ｃ　−１、メタノール中）〕を無
水ジメチルホルムアミド１４ｍｒｌ中の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール２１５ｍｇおよびジシクロへキシル
カルボジイミド２９０＋＋＋ｇと反応させる。室温で４
８時間撹拌すると反応が完結する。実施例６ｅ）に記載
されたようにして後処理を行う。収量は無色油状物３３
０ｍｇである。〔σ〕％’　−−３，７’（ｃ　−１、
メタノール中）。

実施例　８ （３Ｓ、６Ｓ、７ａＳ）　−３−メチル−６−ニキソー
スピロ（ビシクロ［２，２，２）オクタン−２−イル）
−２Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）オクタヒドロピロロ〔ｌ、２−ａ）ピラジン
−１，４−ジオン 無水ジメチルホルムアミド５ｍＱ中のＮ−（１−５−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラ
ニル−エキソ−スピロ（ビシクロＣ２，２，２）オクタ
ン−２，３−ピロリジン）−５−イル−カルボン酸０．
４ｇを１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３０ｍｇお
よびジシクロへキシルカルボジイミドＬ７５ｍｇととも
に室温で一夜撹拌する。沈澱したジシクロヘキシル７素
を枦去し、炉液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液、１０％くえん酸および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、つぎに硫酸マグネシウムで乾燥する。

蒸留したのちに残留する粗生成物をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）に付す。

収量は所望の生成物０．２ｇである。マススペクトル：
ｍ／ｅ＝４５２Ｍ＋。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中、 Ｒ＾１は水素、１〜２１個の炭素原子を有し、場合によ
   り置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場
   合により置換された脂環式基、４〜２０個の炭素原子を
   有し場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜１２
   個の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、７
   〜３２個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂
   肪族基、５〜１２個の環原子を有し場合により置換され
   た芳香族複素環または芳香族複素環−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８
   ）−脂肪族基を表わし、Ｒ＾２は水素、１〜２１個の炭
   素原子を有し場合により置換された脂肪族基、３〜２０
   個の炭素原子を有し場合により置換された脂環式基、４
   〜２０個の炭素原子を有し、場合により置換された脂環
   式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有し場合により
   置換された芳香族基、７〜３２個の炭素原子を有し場合
   により置換された芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子を
   有し場合により置換された芳香族複素環または芳香族複
   素環−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂肪族基、または上記の定
   義にすでに含まれていない場合には、天然に存在するα
   −アミノ酸の、必要な場合には保護された側鎖を表わし
   、 Ｒ＾３は水素、１〜２１個の炭素原子を有し場合により
   置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場合
   により置換された脂環式、６〜１２個の炭素原子を有し
   場合により置換された芳香族基、７〜３２個の炭素原子
   を有し場合により置換された芳香脂肪族基を表わし、 Ｒ＾４は水素、１〜２１個の炭素原子を有し場合により
   置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場合
   により置換された脂環式基、４〜２０個の炭素原子を有
   し場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜１２個
   の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、７〜
   ３２個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂肪
   族基、５〜１２個の環原子を有し場合により置換された
   芳香族複素環または芳香族複素環−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）
   −脂肪族基を表わすか、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼を表わすか、または Ｒ＾３およびＲ＾４はそれらを保持する原子と一緒にな
   って３〜１５個の環炭素原子を有する単環性、二環性ま
   たは三環性複素環系を形成す る） の化合物ならびにその生理学的に許容される塩。 ２）請求項１記載の式 I 〔ただし式中、 Ｒ＾１は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルキル、式
   ＣａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿）（ただし二重
   結合はその数が１より大きい場合には累積しておらず、
   ａは整数２〜１８を表わし、そしてｂは２からａまでの
   偶数を表わす）の脂肪族非環式基、式 Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿）（ただし式
   中、ｃは整数３〜２０を表わし、そしてｄは０から（ｃ
   −２）までの偶数を表わす）の場合により枝分かれした
   単環性、二環性または三環性の非芳香族炭化水素基、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
   アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、
   ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カ
   ルボキシル、シアノおよび／またはスルファモイルによ
   りモノ置換、ジ置換またはトリ置換されうる（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）−アリール、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
   ３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボ
   ニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ア
   ルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチ
   オ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
   または（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル（後者２つは両方ともアリー
   ル部分において上記のように置換されうる）、カルボキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７
   ）−アルキル、カルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿、）−モノ−または−ジ−
   アルキルカルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−アル
   キル（ただしアルキルは場合により（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリールにより置換されている）を表わし、 Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルキル、式
   ＣａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿）（ただし式中
   、二重結合はその数が１より大きい場合には累積してお
   らず、ａは２から１８までの整数を表わし、そしてｂは
   ２からａまでの偶数を表わす）の脂肪族非環式基、式Ｃ
   ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿）（ただし式中
   、ｃは３から２０までの整数を表わし、そしてｄは０か
   ら（ｃ−２）までの偶数を表わす）の場合により枝分か
   れした単環性、二環性、三環性、四環性または五環性の
   非芳香族炭化水素基、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまた
   は（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルキル（それらはそれぞれアリール部分におい
   て上記と同様に置換されうる）、５〜７個または８〜１
   ０個の環原子を有し、それらのうちの９個までの環原子
   が炭素を表わし、１〜２個の環原子が硫黄または酸素を
   表わし、そして／または１〜４個の環原子が窒素を表わ
   す単環性または二環性の、場合により一部水素添加され
   たヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキル（それらはそれぞれヘテロアリール部
   分においてアリールに対して上記に記載されたように置
   換されうる）、または上記 の定義に含まれていない場合には式 Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの天然に存在する
   α−アミノ酸の場合により保護された側鎖を表わし、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４はそれらを保持する原子と一緒になっ
   て３〜１５個の環炭素原子を有する単環性、二環性また
   は三環性の複素環系を形成する〕 の化合物ならびにその生理学的に許容されうる塩。 ３）特に好ましい式 I の化合物はＲ＾１が水素、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿８）−アル
   ケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミ
   ノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボ
   キシル、シアノおよび／またはスルフアモイル、５〜７
   個または８〜１０個の環原子を有し、それぞれそれらの
   うちの１〜２個の環原子が硫黄または酸素原子を表わし
   、そして／または１〜４個の環原子が窒素を表わす単環
   性または二環性ヘテロアリールオキシ （それは前記請求項２においてアリールに対して記載さ
   れたように置換されていてもよい）によりモノ置換、ジ
   置換またはトリ置換されているかもしれない（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）アリール、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３
   ）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
   −アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニ
   ルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（
   それはアリール部分においてアリールに対して前記請求
   項２に記載されたようにして置換されていてもよい）を
   表わし、 Ｒ＾２が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アル
   キニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）
   −シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、場合により一部分水素添加された（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール（それはＲ＾１に対して
   請求項２に記載されたように置換されてもよい）、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（
   Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキル（それらは両方とも前
   記のアリールと同様に置換されていてもよい）、５〜７
   個または８〜１０個の環原子を有し、それぞれそれらの
   うちの１〜２個の環原子は硫黄または酸素原子を表わし
   、そして／または１〜４個の環原子は窒素原子を表わす
   単環性または二環性の、場合により一部分水素添加され
   たヘテロアリール（それは前記のアリールと同様に置換
   されていてもよい）、または天然に存在するα−アミノ
   酸Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの、場合により
   保護された側鎖を表わし、そして Ｒ＾３およびＲ＾４が上記の意味を有する場合の化合物
   である、請求項１および２記載の式 I の化合物ならび
   にそれらの生理学的に許容される塩。 ４）請求項１〜３記載の式 I 〔ただし式中、 Ｒ＾１は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿８）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シク
   ロアルキル、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿２〜Ｃ＿８）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミ
   ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、カルバモイル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０）−アルキル（アルキルは場合によりフ
   ェニルで置換されている）、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミ
   ノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよび／またはメチレン
   ジオキシによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されう
   る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールを表わし、 Ｒ＾２は水素、場合によりアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アシルアミノまたはベンゾイルアミノにより置換され
   うる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル
   、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは一部分
   水素添加されたアリール（それらはそれぞれ（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコ
   キシまたはハロゲンにより置換されうる）、（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿２）−アルキル（それらは両方ともアリール基に
   おいて上記に定義されたように置換されうる）、５〜７
   個または８〜１０個の環原子を有し、それぞれそれらの
   うちの１〜２個の環原子は硫黄または酸素原子を表わし
   、そして／または１〜４個の環原子は窒素原子を表わす
   単環性または二環性の複素環式基、または天然に存在す
   る、場合により保護されたα−アミノ酸の側鎖を表わし
   、 Ｒ＾３およびＲ＾４はそれらを保持する原子と一緒にな
   ってオクタヒドロインドール、オクタヒドロシクロペン
   タ〔ｂ〕ピロール、スピロ 〔（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３′−ピ
   ロリジン〕、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒド
   ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロールまたはインドリンからな
   る群より選ばれた二環性または三環性の複素環系を形成
   する〕 の化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩。 ５）適当な溶媒中で、適当な場合には塩基および／また
   はカップリング助剤の存在下で前記のフラグメントを反
   応させ、適当な場合には中間体として生成した不飽和化
   合物たとえばシッフ塩基を還元し、反応性の基を保護す
   るために一時的に導入された保護基を除去し、このよう
   にして得られた化合物を分子内環化に付し、適当な場合
   には遊離のカルボキシル基を有する式 I の化合物をエ
   ステル化し、そして適当な場合には得られる化合物をそ
   の生理学的に許容しうる塩に変換することからなる、請
   求項１〜４記載の式 I の化合物の製造法。 ６）医薬品として使用するための請求項１〜４記載の式
   I の化合物。 ７）ノートロピツク剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃａｇｅｎｔ
   ）として使用するための請求項１〜４記載の式 I の化
   合物。 ８）有効量の請求項１〜４記載の式 I の化合物および
   生理学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。 ９）前記の活性物質を賦形剤とともに、そして適当な場
   合には他の添加物および／または補助剤とともに適当な
   投薬形態に変換することからなる、請求項８記載の薬剤
   の製造法。