HU203891B - Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components - Google Patents

Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203891B
HU203891B HU894542A HU454289A HU203891B HU 203891 B HU203891 B HU 203891B HU 894542 A HU894542 A HU 894542A HU 454289 A HU454289 A HU 454289A HU 203891 B HU203891 B HU 203891B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
alkyl
piperazine
Prior art date
Application number
HU894542A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55394A (en
Inventor
Wolf-Ulrich Nickel
Rainer Henning
Wolfgang Rueger
Ulrich Lerch
Hansjoerg Urbach
Franz Hock
Gabriele Wiemer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT55394A publication Critical patent/HUT55394A/hu
Publication of HU203891B publication Critical patent/HU203891B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány szerint előállított új vegyületek pszichotrop hatással rendelkeznek és felhasználhatók a központi idegrendszer zavarainak kezelésére és megelőzésére, ezen belül nootrop hatásuk alapján kognitív zavarok kezelésére.
Ismert, hogy a (3S)-3-(2-metil-propil)-piperazin2,5-dion [ciklo(Leu-Gly)] befolyásolja a központi idegrendszert, elsősorban csökkenti a morfinnal szemben mutatott toleranciát [J. Pharmacol. Exp. Ther. 218, 404 (1981); 8000-216 számú közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés] és antagonista hatást fejt ki a puromicinnel indukált amnéziára [Pharmacol. Biochem. Behav. 10, 787 (1979); Pharmacol. Biochem. Behav. 8, 93 (1978); 4073-133 számú japán szabadalmi bejelentés].
Ismert továbbá, hogy a piperazin-2,5-dion például analgetikumként (8083-682 és 9073-574 számú japán közrebocsátási irat), fekély elleni szerként (008 186 számú európai közrebocsátási irat és 3 976 773 számú USA-beli szabadalmi leírás) és PAF-antagonistaként (181 152 számú európai közrebocsátási irat) alkalmazható.
A találmány feladata új, antiamnéziás hatást mutató hatóanyagok kidolgozása.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű piperazindion-származékok, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 14 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
R3 és R4 a kapcsolódó atomokkal együtt (D) képletű ciklopenta[b]pirrolidin-diil-csoportot vagy (H képletű) spiro{(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3’-pirrolidin}-diil-csoportot képez, kiváló pszichotropikus, elsősorban nootrop hatással rendelkeznek.
Az R3 és R4 jelentésébe eső két gyűrűrendszert rendre a (D) és (H) képletek ábrázolják.
A több királis atommal rendelkező (I) általános képletű vegyületeknél az oltalmi körbe tartoznak a lehetséges diasztereomerek, racemátok vagy enantiomerek, valamint a különböző diasztereomerek keverékei.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) és (III) képletű fragmenseket oldószerben, adott esetben bázis és/vagy kondenzációs segédanyag jelenlétében összekapcsoljuk, az adott esetben a köztitermékként keletkező vegyületekből a reaktív csoportok védelmére ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítjuk, az így keletkező vegyűleteket intramolekulárisan ciklizáljuk, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket kívánt esetben megalkilezzük, és/vagy a vegyűleteket kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával (IV) általános képletű vegyűleteket kapunk, a képletekben
R2-R4 jelentése a fenti,
X1 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 7-13 szénatomos aril-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, 7-13 szénatomos aril-alkil-amino-csoport, előnyösen metoxicsoport, etoxicsoport, benzil-oxi-csoport, terc-butoxi-csoport, amely a reakcióban részt nem vevő karboxilcsoportot védi és a reakció után önmagában ismert módon lehasítható,
X2 jelentése hidrogénatom,
R1’ jelentése azonos R* fenti jelentésével, kivéve a hidrogénatomot, vagy egy, a peptidszintézisben ismert aminovédócsoport [Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, XV/1. és XV/2. kötet; Green: Protective Groups in Organic Synthesis, New York (1981)], így például terc-butoxi-karbonil- csoport, fluorenil-metoxi-kaibonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonilcsoport, amely a reakció befejezése után a szokásos módon lehasítható.
A (IV) általános képletű vegyület az X’-csoporttal, vagy az X1 külön lehasítás után a szabad karboxilcsoporttal, önmagában ismert módon intramolekulárisan (I) általános képletű vegyűletté ciklizálható.
A vegyületek reakciója megvalósítható például az ismert peptidkapcsolási eljárással szerves oldószerben (ilyen például a DMF, CH2CI2 vagy DMA) kapcsolási segédanyag, így karbodiimid (például diciklohexil-karbodiimid), difenil— foszforil-azid, alkán-foszforsavanhidrid, dialkil-foszfinsavanhidrid vagy N,N-szukcinimidil-karbonát jelenlétében, oldószerben, így CH3CNben. A (Π) általános képletű vegyületek aminocsoportja tetraetil-difoszfittal aktiválható. A (ΙΠ) általános képletű vegyületek aktív észterré (például 1-hidroxi-benzotiazol segítségével), vegyes anhidriddé (például klórhangyasav-észter segítségével), aziddá vagy karbodiimidszármazékká alakíthatók, és így aktiválhatok (a reakciót előnyösen -20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg).
A (TV) általános képletű vegyületek előállítása megvalósítható termikusán is megfelelő szerves oldószerben 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Eljárhatunk elvileg úgy is, hogy (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójával (VII) általános képletű vegyűleteket állítunk elő (ahol X2’-védócsoport), és ezeket (I) általános képletű vegyűletté ciklizáljuk.
Végül az is egy módszer lehet, hogy (VHt) általános képletű vegyületek és (IX) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületet, a képletekben
R2, R3, R4 és X1 jelentése a fenti,
Y1 jelentése lehasadócsoport, például klór-, brómvagy jódatom, alkil-szulfonil-csoport vagy arilszulfonil-csoport,
R1” jelentése azonos R1 fenti jelentésével, kivéve a hidrogénatomot.
Az ilyen típusú alkilezést előnyösen víz vagy szerves oldószer, így diklór-metán vagy alifás alkohol (például etanol), benzil-alkohol, acetonitril, nitro-metán vagy glikol-éter jelenlétében - 20 ’C és a reakcióelegy forráspont-21
HU 203 891 Β ja közötti hőmérsékleten bázis, így alkálifém-hidroxid vagy szerves amin jelenlétében hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyűletek előállíthatók továbbá bármely, szakember számára ismert alkilezőeljárással [például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, E(5) kötet], ennek során például Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű alkilezőszerrcl, például alkil-halogeniddel reagáltatunk bázikus katalízissel poláros, protikus vagy dipoláros, aprotikus oldószerben.
Az új vegyűletek nootrop hatását 20-25 g testtömegű egereken a passzív elkerülés teszt (Passive Avoidance Test, Step-through-model) alapján vizsgáljuk. A J. Kopp, Z. Bodaneczky és Μ. E. Jarvik által leírt módszer módosított változatát ismerteti J. Bures, O. Buresova és J. Huston [Techniques and Basic Experiments fór the Study of Brain and Behaviour, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, (1983)].
Az irodalmi meghatározás szerint egy hatóanyag akkor rendelkezik nootrop hatással, ha a kísérleti állatoknál feloldja az elektrokonvulzív sokk által vagy szkopolaminnal kiváltott amnéziát.
A vizsgálatokat a módosított eljárás szerint végezzük. Összehasonlító anyagként az ismert nootropikumot, a 2-oxo-1-pirrolidinil-ecetsav-amidot (piracetám) alkalmazzuk. Az új hatóanyagok lényegesen jobb hatása látható abból, hogy a szkopolaminnal kiváltott amnézia esetén a minimálisan hatékony dózis 1,0-30 mg/kg p. o., míg ez az érték az összehasonlító anyagnál 500-1000 mg/kg p. o.
Az új hatóanyagok csekély toxicitással rendelkeznek, és farmakológiai tulajdonságuk alapján felhasználhatók különböző típusú kognitív zavarok, például Alzheimer-kór vagy aggkori szenilitás kezelésére.
Az új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a szokásos módon előállíthatók. Például a hatóanyagot megfelelő farmakológiai segédanyaggal kombinálva tablettává, drazsévá, kapszulává, szuppozitóríummá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk, amelynek hatóanyag-tartalma legfeljebb mintegy 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömeg%.
A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható segédanyagok szakember számára ismertek. Alkalmazhatók különböző oldószerek, gélképzők, szuppozitórium-alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok, továbbá antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habmentesítők, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezőanyagok.
Az új hatóanyagok adagolhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (például intravénásán vagy szubkután), ezen belül előnyösen orálisan.
Orális adagoláshoz a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, igy hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítóanyagokkal keveijük, és a szokásos módon tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inért hordozóanyagként alkalmazható például a gumiarábikum, magnézium- karbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban a kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagokat vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját kívánt esetben alkalmas anyagokkal, igy oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, továbbá ezek keverékei.
1. példa (3SőaS,8aS,9aS)-3-Metil-2H-dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[/2- a]pirazin-l,4-dion
a) 412 g (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3karbonsav-benzil-észtert és 34,8 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alanint 680 ml dimetil-fonnamidban 116 ml trietil-aminnal és 170 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos n-propil-foszfonsav-anhidriddel (n-PropPA) elegyítünk -5 ‘C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet egy liter etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer tellett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 10 íömeg%-os citromsavoldattal és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és olajos állapotig vákuumban bepároljuk. így 65,9 g színtelen olajat kapunk.
[tt]2P - -52,2’ (c-1, metanol).
b) 14,6 g, a) pontbeli 2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-Salanil]-(lS,3S5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észtert 25 ml trifluor-ecetsawal 30 per-een keresztül 0 ’C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a bepárlást 10-10 ml toluol hozzáadása után háromszor megismételjük. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban 9 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy lehűtése közben 4,06 g színtelen kristály válik ki, olvadáspont 222 ’C.
[a]2P-+3,12’(c-1, metanol).
2. példa (3S,5aR,8aR,9aR)-3-Metil-2H-dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[l 2- a]pirazin-l,4-dion
a) 4,91 g (lR,3R5R)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3karbonsav-benzil-észtert és 4,12 g N-(butoxi-karbonil)-L-alanint 80 ml abszolút dimetil-fonnamidban oldunk, majd 0 ’C hőmérsékleten 12,7 ml N-etil-morfolinnal és 202 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos npropil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 120 ml etil-acetát hozzáadása után kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 10 tömeg%-os citromsavoldattal'és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk Szárítás és a szerves fázis bepárlása után 8,04 g viszkózus olajat kapunk.
[a]?? - 97,2’ (c-1, metanol).
b) 7 g, a) pont szerinti olajat 190 ml etanolban pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten
HU 203 891 Β hidrogénezünk. A katalizátor szűrése és az oldat bepárlása után 5,5 g színtelen, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 140 ’C.
c) 1 g b) pont szerinti karbonsavat 45 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten 5 ml trifluor-ecetsavval kezelünk. Bepárlás után a kapott szilárd maradékot 9 órán keresztül izopropanolban visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 435 mg színtelen kristályt kapunk. Olvadáspont: 214 ’C.
3. példa (3S,5aS,8aS,9aS)-3-(Ciklohexil-metil)-2H-dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[12-a]pirazin-l,4-dion
a) 5,7 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexil-alanint és 5,5 g (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3karbonsav-benzil-észtert 55 ml metilén-klorid/dimetilformamid 10:1 elegyben oldunk, és 0 ’C hőmérsékleten 15 ml N-metil-morfolinnal és 24 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos n-propil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Szárítás és a szerves fázis bepárlása után barnás olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) tisztítunk. így 7,9 g színtelen olajat kapunk.
[a]2? - -29,9’ (c-1, metanol).
b) 1,5 a) pont szerinti olajat 7 ml hidrogén-kloriddal telített dimetoxi-etánban oldunk, és 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml izopropanolban felveszszük, és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés közben az oldatból 450 mg színtelen kristály válik le. Olvadáspont 239 ’C.
4. példa (3S,5aS,8aS,9aR)-3-Metil-2-(3-fenil-propil)-2H-dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[l,2-a]pirazin-1,4-dion g, 1. példa szerinti piperazin-2,5-diont 0 ’C hőmérsékleten 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0,56 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. 45 perc reakcióidő után tiszta, sárga oldatot kapunk, amelyhez 0,73 ml 3-fenil-propil-bromidot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) után 1,04 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 92 ’C.
[<x]2P - -1273’ (c-1, metanol).
5. példa (3S,5aS,8aS,9aR)-3-Metil-2-oktil-2H· dekahidmciklopenta[4,5]pirrolo[12-a]pirazin-l,4-dion g, 1. példa szerinti piperazin-2,5-diont 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és jeges hűtés közben 1,12 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. 40 perc után hozzá4 csepegtetünk 1,66 ml n-oktil-bromidot, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az oldatot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 3,3 g olajos nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil-aoetát) tisztítva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 44-47 ’C.
[α]?? - +156,1’ (c-1, metanol).
6. példa (3S,5aS,8aS,9aS)-3-Metil-2-(lS-etoxi-karbonil-heptil)-2H-dekahidrociklopenta[45Jpirrolo[12-a]pirazin-l,4-dion
a) N-( lR,S-Etoxi-karbonil-heptil)-L-alanin-benzil-észter
736 g L-alanin-benzil-észter - p-toluolszulfonsavsót 200 ml diklór-metánban oldunk, és 0 ’C hőmérsékleten 8,6 ml trietil-aminnal, majd 6,2 g 2-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-oktánsav-etil-észterrel elegyítjük, és 24 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, ammónium-klorid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott
6,2 g nyersterméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil- acetát) a két diasztereomer termékre szétválasztjuk.
Az apoláros diasztereomer kitermelése 2,2 g. A poláros diasztereomer kitermelése 1,6 g.
[aj?? - -31,2’ (c-1, metanol).
b) N-(lS-Etoxi-karbonil-heptil)-L-alanin
3.2 g benzil-észtert (poláros diasztereomer) 130 ml etanolban 900 mg palládium/C katalizátoron hidrogénezünk. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kitermelés 2,2 g.
[a]# - +8,2’ (c-1, metanol).
c) 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-heptil)-S-alanil]-(lS3S3S)-2-aza-biciklo[3.3.3]oktán-3-karbonsav-benzil-észter
2.3 g, b) pont szerinti karbonsavat és 2,3 g (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észtert 110 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, és -8 ’C hőmérsékleten 6,0 ml trietil-aminnal és 8,2 ml n-propil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 3,9 g nyersterméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) tisztítjuk. így 1,2 g tiszta anyagot kapunk [a]# - -46,6’ (c-1, metanol).
d) 2-[N-( lS-Etoxi-karbonil-heptil)-S-alanil]· (lS,3S5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav
1,2 g, c) pont szerinti észtert 50 ml etanolban
250 mg palládium/C katalizátoron hidrogénezünk. A
HU 203 891 Β reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk.
[a]#1 - +5,3* (c-1, metanol).
e) 400 mg, d) pont szerinti karbonsavat 156 mg
1-hidroxi-benzotriazollal és 208 mg diciklohexil-karbodiimiddel együtt 10 ml dimetil-fonnamidban oldunk, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a maradékot etilacetáttal elegyítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket petroléterrel eldörzsöljük, és a kiváló kristályokat kiszűrjük. Kitermelés 170 mg.
[α)ϊΡ - -41,1’ (c-1, metanol).
7. példa (3S,5aS,8aS,9aS)-3-Metil-2-(lR-etoxi-karbonil-heptil)-2H-dekahidrociklopenta[4ő]pirrolo[l,2-a]pirazin-l ,4-dion
A 6.a) példában előállított apoláros diasztereomert a 6.b)-6.d) példában leírt módon átalakítjuk.
550 mg 2-[N-(lR-etoxi-karbonil-heptil)-S-alanil](lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat {[<x]2P - +4,4’ (c-1, metanol)} 215 mg 1-hidroxi-benzotriazollal és 290 mg diciklohexil-karbodiimiddel 14 ml abszolút dimetíl- formamidban reagáltatunk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 6.e) példában leírt módon feldolgozzuk. így 330 mg színtelen olajat kapunk.
[a]2P - -3,7’ (c-1, metanol).
8. példa (3S,7S,8aS)-3-Metil-7-[exo-spiro(biciklo[2.2.2]oktán-2-il)]-2- (lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-oktahidropirrolo[l/2· a]pirazin-l,4-dion
0,4g l’-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-exo-spiro(biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin)-5’-il-karbonsavat 5 ml abszolút dimetil-formamidban 130 mg 1-hidroxi-benzotriazollal és 175 mg diciklohexil-karbodiimiddel egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A kiváló karbamidot kiszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, 5 tömeg%-os nátriumhidrogén- karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etilacetát) tisztítjuk. így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tőmegspektrum: m/E - 452 m*.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű piperazin-dion-származékok és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 14 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
    R3 és R4 a kapcsolódó atomokkal együtt (D) képletű ciklopenta[b]pirrolidin-diil-csoportot vagy (H) képletű spiro{(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3’-pirrolidin }-diil-csoportot képez, azzal jellemezve, hogy a (Π) és (M) általános képletű fragmenseket, ahol
    R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, X1 jelentése kilépőcsoport, előnyösen benzil-oxicsoport,
    R1’ jelentése azonos R1 jelentésével, kivéve a hidrogénatomot,
    X2 jelentése hidrogénatom, oldószerben adott esetben bázis és/vagy kondenzációs segédanyag jelenlétében összekapcsoljuk, az adott esetben köztitermékként keletkező vegyületekből a reaktív csoportok védelmére ideiglenesen bevitt X! és/vagy R1’ védőcsoportokat lehasítjuk, az így keletkező vegyületeket intramolekulárisan ciklizáljuk, és a kapott vegyületeket, ha R1 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben megalkilezzük, és/vagy a kapott (I) általános képle2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű piperazm-dion-származékot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU894542A 1988-09-03 1989-09-01 Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components HU203891B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3830096A DE3830096A1 (de) 1988-09-03 1988-09-03 Piperazindione mit psychotroper wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT55394A HUT55394A (en) 1991-05-28
HU203891B true HU203891B (en) 1991-10-28

Family

ID=6362300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894542A HU203891B (en) 1988-09-03 1989-09-01 Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5091427A (hu)
EP (1) EP0362555A1 (hu)
JP (1) JPH02115175A (hu)
KR (1) KR900004710A (hu)
AU (1) AU627491B2 (hu)
DE (1) DE3830096A1 (hu)
DK (1) DK435289A (hu)
FI (1) FI894097A (hu)
HU (1) HU203891B (hu)
IL (1) IL91496A0 (hu)
NO (1) NO893524L (hu)
PT (1) PT91616A (hu)
ZA (1) ZA896717B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4027607A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
ES2095811B1 (es) * 1995-07-28 1997-08-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados de arilpiperazinas.
WO1996006846A1 (es) * 1994-09-01 1996-03-07 Universidad Complutense De Madrid Nuevos derivados de arilpiperazinas
ES2082727B1 (es) * 1994-09-01 1996-10-16 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados de arilpiperazinas.
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
SK154498A3 (en) 1996-05-10 2000-01-18 Icos Corp Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8716286B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Glaxo Group Limited Crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione
JP2012246224A (ja) * 2011-05-25 2012-12-13 Suntory Holdings Ltd 抗認知症および学習記憶改善剤
JP6291158B2 (ja) 2012-11-21 2018-03-14 サントリーホールディングス株式会社 抗認知症および学習記憶改善剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3194731A (en) * 1963-03-11 1965-07-13 American Cyanamid Co Method for hypnosis and tranquilization with piperazinedione derivatives
US3384639A (en) * 1964-05-28 1968-05-21 Asahi Chemical Ind Method for producing 3, 6-dioxo-2, 5-dimethylpiperazine
CH561702A5 (hu) * 1969-03-11 1975-05-15 Hoffmann La Roche
US3644384A (en) * 1969-06-09 1972-02-22 Sterling Drug Inc Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives
DE2114230A1 (de) * 1971-03-24 1972-10-05 Vnii Im S Ordshonikidse Psychotropes Praeparat und Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes
AR206504A1 (es) * 1972-11-03 1976-07-30 Lepetit Spa Un procedimiento para preparar 6,7,8,8a-tetrahidro-pirrol(1,2-a)pirazina-1(2h),4(3h)-dionas
WO1980000216A1 (en) * 1978-07-10 1980-02-21 Univ Illinois Inhibition by peptides of tolerance to and dependence on morphine
EP0008186A1 (en) * 1978-08-08 1980-02-20 Beecham Group Plc Cyclic diamides, a process for their preparation and their pharmaceutical compositions
US4289759A (en) * 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
GB8427735D0 (en) * 1984-11-02 1984-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine compound
DK181687A (da) * 1986-04-23 1987-10-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazinderivater og fremgangsmaade til fremstiling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
NO893524D0 (no) 1989-09-01
FI894097A0 (fi) 1989-08-31
DK435289D0 (da) 1989-09-01
IL91496A0 (en) 1990-04-29
NO893524L (no) 1990-03-05
KR900004710A (ko) 1990-04-12
EP0362555A1 (de) 1990-04-11
ZA896717B (en) 1990-05-30
AU4095789A (en) 1990-03-08
JPH02115175A (ja) 1990-04-27
DE3830096A1 (de) 1990-03-15
PT91616A (pt) 1990-03-30
US5091427A (en) 1992-02-25
DK435289A (da) 1990-03-04
AU627491B2 (en) 1992-08-27
FI894097A (fi) 1990-03-04
HUT55394A (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
EP0354583B1 (en) DC-88A derivatives
US5101039A (en) Azabicycloamino carboxylic acid intermediates
KR890002106B1 (ko) 2환 화합물의 제조방법
KR890002104B1 (ko) 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
US4558065A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
HU203891B (en) Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
EP1664050B1 (en) Neuroprotective bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR910007968B1 (ko) 축합 7원 고리 화합물의 제조방법
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
CZ272098A3 (cs) Isochinoliny vhodné jako analgetika
US3586683A (en) 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid
US5686459A (en) Dioxopyrrolo pyrrole derivatives
FR2585709A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU203119B (en) Process for producing new dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same
KR890000813B1 (ko) 에르고트 5&#39;s-(2r-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법
US4861793A (en) D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them
US3998811A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for the preparation thereof
HUT70557A (en) N,n&#39;-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions
KR900006745B1 (ko) 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법
US4045569A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer
CA2252918A1 (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
HU194278B (en) Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee