PT91616A - Verfahren zur herstellung von piperazindionen mit psychotroper wirkung und von pharmazeutischen zusammensetzungen die sie enthalten - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de IíOEOHST ÁKTIENGESELLSGIiáEf, alemã, industrial e comercial, com sede D-6230 Erankfurt am Main 80, República Eederal Alemã, (inventores: Dr. Wolf-Ulrich 111— okel, Dr. Rainer Heinning, Dr. folfgang Sttger, Dr. Ulrich Lerch, Dr. Hans jorg Urbach, Dr. Eranz Hock e Dr. G-abriele Wiemer residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA, A PREPARAÇÃO DE PIPERAMODIOIAS OOM AOCOIYIDADE PSI00-HRÕPICA E DE COMPOSIÇÕES PABMAOÊUIICaS QUE AS ÇQNfflSM11

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novas 1 ,d-piperazino-2,5-dionas, às composições farmacêuticas que as contem e à sua utilização como fârmacos com actividade psico-trópica para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, especialmente com actividade nootró-pica para o tratamento de perturbações cognitivas.

Sabe-se que a (3S)-3-(2-metil-propil)--1,4—piperazino-2,5-diona (ciclo (Leu-C-ly) ) influencia o sistema nervoso central, sobretudo na diminuição da tolerância à morfina (J. Pharmakol. Exp. I'her. 218 (1981), 404-, dP 8000-216) e como antagonista na amnésia provocada por furomicina (Phar-makol. Biochem. Behav. 10 (1979), 787; Pharmakol. Biochem. • Behav. 8 (1978), 93; pat. Jap. J5 4073 - 133). 1

São ainda conhecidas piperazino-2,5--dionas que actuam, por exemplo, como analgésicos (Patente Japonesa J5 8083 - 682-A, Patente Japonesa J5 9073 - 573-A, como anti-ulcerativos (patente Europeia EP 008 186, Patente ITorte-Americana US 3 976 773) e como antagonistas de PAF (Patente Europeia EP 181 152). A presente invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com actividade anti-amnésica.

Este objectivo é atingido de acordo com a presente invenção por meio dos compostos de formula (I) 0

(I), na qual 1 o símbolo Pu significa hidrogénio, um radical alifático com um a vinte e um átomo de 0, eventualmente substituído, um radical alicíclico com três a vinte átomos de 0 eventualmente substitui do, comum radical alicíclico-alifático com quatro a vinte átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aromático com seis a doze átomos de C eventualmente substituído, um radical aralifático com sete a trinta e dois átomos de G eventualmente substituído, um radical hétero-aromático ou hétero-aromático--alifático em C^-Gg com cinco a doze átomos no anel eventualmente substituído;

Pu significa hidrogénio, um radical alifático com um a vinte e um átomo cLe G, eventualmente substituído, um radical alicíclico com trâs a vinte átomos de G eventualmente substiruído, um ra- -2 -

dieal alieiclico-alifático com quatro a vinte átomos de C evenf tualmente substituído, um radical aromático com seis a dose á-tomos de 0 eventualmente substituído, um radical aralifático com sete a trinta e dois átomos de C eventualmente substituído um radical hétero-aromático ou hétero-aromatico-alifático em O-^-Og com c^-nc0 a d-0ZG átomos no anel eventualmente substituído, ou, caso não seja já abrangido pelas definições anteriores a cadeia lateral protegida, caso isso seja necessário, de um alfa-aminoácido existente naturalmente; H·5 significa hidrogénio, um radical alifático com um a vinte e um átomos de 0 eventualmente substituído, um radical alicícl^. co com três a vinte átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aromático com seis a dose átomos de G eventualmente substituído, ou um radical aralifático com sete a trinta e doi^ ácomos de 0, eventualmente substituído; R significa hidrogénio, um radical alifático com um a vinte e um átomos de 0 eventualmente substituído, um radical alicí-clico com três a vinte átomos de C eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifático com quatro a vinte átomos de C eventualmente substituído, um radical aromático com seis a doze átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aralifático com sete a trinta e dois átomos de G eventualmente substituído , um radical hétero-aromático ou hetero-aromático-alifá-tico em 0^—Oq com cinco a doze átomos no anel eventualmente substituído ou o radical da fórmula

ou z a , r e R', ei conjunto com os átomos a que se encontram ligados, formam um sistema de anel heterocíclico, monocíclico , bicíclico ou tricíclico com trás a quinze átomos de 0 no anel. - 5 -

Gomo radical alifático eventualmente substituído, entende-se um radical alifático acíclico, isto é, um radical com uma cadeia de átomos de carbono aberta, linear ou ramificada, como por exemplo, alquilo, alcenilo, alcinilo e os correspondentes radicais várias vezes insaturados. Ele é, de preferência, não substituído ou, por exemplo , substituído por hidróxi, alcóxi, halogénio, arnino, alcanoilamino, alco-xicarbonilamino, aril-alcoxicarbonilamino, aril-alquilamino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, carbóxi, car-bamoílo, alcóxi-carbonilo, alcanoilóxi, alcóxi-carbonilóxi, aroilóxi ou arilóxi-carbonilóxi mono-substituído.

Um radical alicíclico eventualmente substituído e o correspondente radical alicíclico-alifático acoplado por meio de uma cadeia de átomos de carbono aberta eventualmente substutnída é, de preferência, um radical não aromático, isocíclico, monocíclico, bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou pentacíclico com ligações simples ou ligações duplas distribuídas assimetricamente o qual também pode ser ramificado (quer dizer, possuir cadeias laterais alifáticas abertas) e está acoplado por intermédio de um átomo de C no anel ou de um átomo de 0 e cadeia lateral.

De preferência, é não substituído. Os vários anéis componentes de um tal radical são condensados, acoplados por uma ligação espiro ou isolados. Como exemplos desses radicais citam-se os radicais ciclo-alquilo, ciclo-alce-· nilo , ciclo-alquil-alquilo, biciclo-alquilo, triciclo-alquilo e os radicais derivados de terpenos monocíclicos, tricíclicos ou oligocíclicos, como os radicais mentilo, isomentilo, borna-nilo , bornilo , caranilo, epibornilo, epi-isobornilo , isobornilc, mentanilo, neomentilo, neo-isomentilo, pinanilo, tujanilo; eles são, de preferência, não substituídos (as cadeias laterais alifáticas de acordo com a presente definição não têm substituin-tes) . - 4- -

Um radical aromático eventualmente subs tituído é, de preferência, um radical arilo, como fenilo, bife nililo ou naftilo, o qual é eventualmente mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído no grupo arilo, como se indica mais adiante. Os radicais derivados de arilo, como arai-· quilo, arilóxi, ariltio ou aroílo, de preferência, benzoílo, podem ser substituídos como o radical arilo.

Um radical hétero-aromático eventualmer. te substituído ê, de preferência, um radical héterocicleno arç_ mático monocíclico ou bicíclico, com cinco até sete ou com oito até doze, de preferência, até dez átomos no anel, um ou dois dos quais são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até quatro dos quais são átomos de azoto, como, por exemplo, tienilo, benzo-/b7-tienilo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, iso-indolilo, indolilo, furinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinolinilo, pteridinilo, oxazoli-lo , isoxazolilo, tiazolilo ou isotiazolilo.

Estes radicais podem também ser parcial ou totalmente hidrogenados. Um radical hétero-aromático ou o correspondente radical hétero-aromático-alifático podem ser substituídos, como se define mais adiante na presente memória descritiva. r

Gomo radicais aralifáticos eventualmente substituídos, entendem-se, em especial, radicais aralquilo, tais como aril-alquilo, diaril-alquilo, indanilo ou fluorenilo em que o radical arilo é como se define mais adiante e pode se substituído da maneira como aí se indica. _7.lL ,

Os radicais tír e R podem, com os átomos a que se encontram ligados, formar um sistema de anel heterocí clico, monocíclico, bicíclico ou tricíclico com três até quin- - 5 - se átomos de C no anel, o qual no anel, de preferencia, compreende até átomos de 8 ou até dois átomos de N, mas, especial mente, um átomo de S.

Como sistema do anel, interessa, de maneira especial, qualquer anel escolhido de entre os seguintes grupos: pirrolidino (0); tiazolidino (K)5 tetra-hidro-isoquinolino (A) deca-hidro-isoquinolino (B) ; octa-hid.ro-indol (C) ; 'indolino (&) ; octa-hidro-ciclopenta-/57-Pirrol (D); 2-aza-espiro-/4.£7“ -decano (E); 2-aza-espiro-^F.47-nonano (F) ; espiro-^/Jbiciclo--^/2.2.l7-heptano)-2.3'-pirrolidino7 (G) ; espiro-^biciclo--^/2.2.27-octano)-2,3 '-pirrolidino7(H) ; 2-aza-triciclo-/$.3 .1^’ -decano (1) ; deca-hidro-ciclo-hepta-/57-pirrol (J) ; octa-hidro -iso-indol (K); octa-hidro-ciclopenta-T^-pirrol (L); 2,3,3a.,-4,5,7a-hexa-hidro-indol (Μ) ; 2-aza-biciclo-/5»1.07-hexano (N) ; 1,2,3 ?3a,4,6a-heza-hidro-ciclopenta-/57-pii,rol (P ) *, que podem ser todos eventualmente substituídos.

Os grupos pirrolidino (0) e tiazolidino (E) podem ser, por exemplo, mono-substituídos por arilo em ^6“^12 (feni-°5 2-hidroxifenilo, etc.)) arilo em Cg-C-^2“mer“ capto (como fenil-mercapto) ou ciclo-alquilo em C^-C^ (como ciclo-hexilo). 0 mesmo se aplica para os outros sistemas de anel. Ho entanto, preferem-se os sistemas não substituídos.

No caso de compostos de fórmula (I) que possuem vários átomos quirais, interessam todos os diaste-reómeros possíveis sob a forma de racematos ou de enantiómeros ou de misturas de diversos diastereómeros.

Os sistemas de anel heterocíclicos que interessam possuem as seguintes fórmulas de estrutura

π ο

Uma forma de realização preferida carac-teriza-se pelo facto de se obterem compostos de fórmula (I), na qual 1 t . R significa hidrogénio; alquilo em C1”C18» um radical acíclico alifático de fórmula ^a^(2a+b-l)} em que as ligações duplas, no caso de o seu número ser superior a 1, não são vicinais, a significa um número inteiro de 2 até 18 e h significa um número inteiro compreendido entre 2 e a; um radical hidrocarbonado monocíclico, bicíclico ou tricíclico, não aromático, eventualmente ramificado , de fórmula d-T) ’ em lue 0 s^m^°l0 c representa um número inteiro 3 até 20 e o símbolo d representa um número inteiro desde 0 até (c-2); - δ -

arilo em Cg-012 ^ue Pod-e ser ^oao-substituído, di-substituído ou tri-substituído por alquilo em G-^-Gg, alcóxi em 0-^-0^, hidróxi, halogéno, nitro, amino, amino-metilo, alquilamino em 0^-0^, di-(alquilo em C-^-Q^)--amino, alcanoilamino em C, metilenodióxi, carbóxi, ciano e/ou sulfamoílo; amino-alquilo em G-^-Cg; alcanoilamino em G-^-G^-alquilo em C-^-Gg; aroilamino em 0^-0·^^-alquilo em C1-08; alcóxi em O-^-O^-carbonilamino-alquilo em C-j-Cg; arilo em Gg-G^2_alcóxi em G^-G^-carbonilamino-al quilo em 0-j^-Cg; arilo em Gg-G-^2-aíquilamino em G-^-G^-alquilo em O-^-Cg; alquilamino em O^G^-alquilo em C-^Gg; di-(alquilo em 0-^-C^)-amino-alquilo em G-^—Og; guanidino-alquilo em G-^-Gg; alquiltio em G^-G^-alquilo em G-^-Gg·, ariltio em Gg-G^2“(alq.‘u-il° em G-^-Cg ou arilóxi em Og-Oig) “(alquilo em °]_-Gg) , que podem ser ambos substituídos no agrupamento arilo, como se descreveu acima, carbóxi-(alquilo em °1“G17') * alcóxi em G^-C^-carbonil--(alquilo em 0^-G-^)> carbamoil-(alquilo em 0^-0-^), mono-(alquilo em 0^0^) ou di-(alquilo em G1-GZ(_)--carbamoil-(alquilo em C^-0-^) , em que o radical alquilo é eventualmente substituído por arilo em 5

Rc significa hidrogénio; alquilo em 0]_-G-]_g; um radical acíclico alifático de fórmula G H/0 a (2a-o+l)’ em que as ligações duplas, no caso de o seu número ser superior a 1, não são vicinais, o símbolo a significa um número inteiro compreendido entre 2 até 18 e o símbolo b significa um número inteiro compreendido entre 2 e a; - 9 -

um radical hidronarbonado monocíclico, bicíclico, tri-cíclico, tetracíclico ou pentacíclico, nao aromático, eventualmente ramificado, de fórmula G<J3(2c-d-i) ’ em que o símbolo c significa um número inteiro compreendido entre 3 e 20 e o símbolo d significa um número par compreendido entre 0 e (c-2); arilo em Gg-Oqg’ arilo em em ou aro^l° em -(alquilo em O^-Og) , que podem ser substituídos ao agrupamento arilo, como se descreveu acima; hétero-arilo ou hétero-aril-(alquilo em G^-Og) , monocíclico ou bicíclico, eventualmente parcialmente hid.ro-genado, com cinco a sete átomos ou oito a dez átomos d.o anel, dos quais até nove átomos do anel são átomos de carbono e um até dois átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até quatro átomos do anel são átomos de azoto, os quais podem ser substituídos no agrupamento de hétero-arilo como se descreveu acima no caso do arilo; ou, no caso de ainda não estar abrangida nas definições a cadeia lateral eventualmente protegida de um alfa-aminoácido existente na Natureza de fórmula E1 -GH ( MI 2 ) -000H; e B? e E^, em conjunto com os átomos a que se encontram ligados, formam um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico, com três até quinze átomos de C no anel.

Sao especialmente preferidos os compostos de fórmula (I) na qual R"*· significa hidrogénio, alquilo em O-^-Cg, alcenilo em , ciclo-alquilo em 0 -0^,

arilo em σ6"σΐ2’ pode ser mono-substituído, di--substituído ou tri-substituído por alquilo em Ci-V - 10 alcóxi em 0-^-0^, hidróxi, halogéneo, nitro, amino, ami-nometil, alqui lamino em C-^-G^ , di-(alquilo em C-^-C^)--amino, alcanoilamino em C-^-G^, matilenodióxi, carbóxi, ciano e/ou sulfamoílo, hétero-arilóxi monocíclico ou bicíclico, oom cinco a sete ou oito a dez átomos no anel, dos quais um ou dois átomos do anel sSo átomos de enxofre ou átomos de oxigénio e/ou um a quatro átomos do anel são átomos de azoto, que pode ser substituído como se descreveu acima a propósito do arilo, amino-(alauilo em 0,-0 Ί. “ 1 4' * alcanoilamino em Q^-G^-(alquilo em G^-G^) , aroilamino em Ο,-,-Οη ^-(alquilo em G^-0^) , alcóxi em Q^-G^-carbonilamino-(alquilo em C-^-0^) , arilo em °6"°12 -alcóxi em O^-C^-carbonilamino-(alquilo em 0-^-0^) , arilo em Cç-C-j^-alquilamino em G-^-G^-(alquilo em °i-<V > alquilamino em G-^-G^-Calquilo em O^-C^), di-(alquilo em 0-^-0^)-amino-(alquilo em 0-^-0^), guanidino-(alquilo em G^-0^) , alquiltio em 0^-0^-(alquilo em 0Ί-0^) , ariltio em em G-^-C^), que pode ser substituído no agrupamento arilo, como se descreveu acima no caso do grupo arilo, carbóxi-(alquilo em 0^-0^), carbamoil-(alquilo em C^-G^), alcóxi em 0^-G^-carbonil-(alquilo em 0-^-G^), arilóxi em 06"σΐ2~ (alquilo em C-^-G^), que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreveu acima no caso do grupo arilo; significa hidrogénio, alquilo em C-^-Gg, alcenilo em G2~Gg, - 11

alcinilo em Cg-O^, ciclo-alquilo em 0^-0^, ciclo-alcenilo em 0,--0,-., ciclo-alquilo em C^-O^-alquilo em C-^-C^, ciclo-alcenilo em 0^-0^-(alquilo em C-^-C^) , arilo em C^-O^g eventualmente parcialmente hidrogenado e qifie pode ser substituído como se descreveu acima para o símbolo R1, arilo em ^5-^2^(^¾11^0 em Cq-C^) ou aroílo em C^-Qq^--(alquilo em ou Cg) que podem ser ambos substituídos, como se indicou anteriormente para o radical arilo, hétero-arilo monocíclico ou bicíclico, eventualmente em pa te hidrogenado, com cinco a sete ou oito a dez átomos no anel, dos quais um até dois átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até quatro átomos do anel sao átomos de azoto que pode ser substituído como se referiu anteriormente para o radical arilo ou a. cadeia lateral eventualmente protegida de um alfa-aminoácido existe te naturalmente de fórmula Ε^-ΟΗζΗΒ^-ΟΟΟΗ; e '3? e têm as significações acima, mencionadas.

Podem mencionar-se de maneira, muito especiàl mente preferida os compostos de fórmula (I), em que R^ significa hidrogénio; alquilo em O-^-Og j alcenilo em Og-Cg; ciclo-alquilo em 0^-0^; amino-(alquilo em Gq-0^); acilamino em Og-O^-Calquilo em 0-^-0^); aroilamino em 0^-0-^-(alquilo em 0^0^); alcóxi em C-^-0Zj-carbonilamino-(alquilo em 0^-0^) ; alcóxi em 0^-0i!_-carbonil-(alquilo em C^-C^q) , carbamoil--(alquilo em -O^q) , mono-alquilo em Oq-C^- ou di-(alquilo em 0^-0^)-carbamoil-(alquilo em Oq-CqQ)? em que o radical alquilo está eventualmente substituído por fenilo; arilo em O^-Oqg-Calqu-ilo em Oq—G^) ; arilo em C^-C^g-C alcóxi em 0-^-C^ )-carbonilamino--(alquilo em C-^-G^) ; arilo em C^-O^* qae P°de ser - 12 - mono-substituído , di-substituído ou tri-substituído por alquilo em C-j-G^, alcóxi em G-^-0^, hicLróxi, halogénio, nitro, amino, alqui lamino em 0-^—CZ} » di-(alquilo em -0^)-amino e/ou metilenocLióxi; especialmente, hidrogénio, metilo, etilo, tércio butóxi-carbonilamino-(alquilo em 0-^-0^) , benzoilóxi--carbonilamino-(alquilo em C-^-C^) , carbóxi-(alquilo em °ΐ"σιο» alcóxi em O^-O^-carbonil-Calquilo em σι"σιο); significa hidrogénio; alquilo em que pode eventualmente ser substituído por amino, acilamino em G-^-Og ou benzoilamino; alcenilo em 02~Gg, ciclo- -alquilo em 0,-0n , 3 9 ciclo-alcenilo em C^-C^, ciclo- -alquilo em 0^-0(alquilo em G-^-0^), arilo em ("6“^12 ou arilo parcialmente hidrogenado, que podem ser respectivamente substituídos por alquilo em G^-G^ , alcóxi em ou ou halogénio; arilo em Og-C-^--(alquilo em C^-Q^) ou aroílo em Ο,-,-Οη ^-(alquilo em 0^ ou Og)j que podem ser ambos substituídos no radical arilo como se definiu anteriormente; um radical heterocicleno monocíclico ou bicíclico com cinco até sete ou com oito até dez átomos no anel, dos quais um até dois átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até quatro átomos do anel sao átomos de azoto; ou uma cs.deia lateral de um alfa-aminoácido existente na Hatureza, eventualmente protegida; mas, de maneira especial , hidrogénio; alquilo em Q^-C^ 5 alcenilo em C2 ou 0^; a cadeia lateral eventualmente protegida de lisina; benzi-lo, 4-metóxi-benzilo, 4-etéxi-benzilo , fenetilo, 4-amino--butilo ou benzoil-metilo; e e E^, em conjunto com os átomos a que se enconuram ligados, formam um sisuema de anel bicíclico ou tricíclico escolhido do conjunto formado por octo-hidro-indol, octo-hidro-ciclopenta/B7pirrol, espiro'-/(biciclo <j/2.2.27octano)-2,3 '-pirrolidinq7, 1,2,3 ,3s.»4-*6a-hexa~ -hidro-ciclopenta/b7pirrol, indolina. - 15 -

ρ

Se H significar uma cadeia lateral de um alfa-aminoácido existente na Natureza protegida, como, por exemplo, Ser, 'Ihr, Asp, Asn, G-lu, G-ln, Arg, Lys, Hyl, Cys,

Orn, Git, Tyr, Trp ou His, como grupos de protecçao preferem--se os grupos usuais usados na química dos péptidos (veja-se Eouben-Weyl, Volumes ΤΨ/1 e XV/2) . lo caso de significar a cadeia lateral de lisina protegida, preferem-se os grupos de protecçao do amino conhecidos, mas, em especial, Z, Boc ou alcanoílo em ^l""^6* ^omo grupos de protecçao de 0 para a tirosina, interessam, de preferencia, alquilo em 0-|-Cg, em especial, metilo ou etilo. A presente invenção refer-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) que se caracteriza pelo facto de se fazerem reagir, no seio de um dissolvente apropriado, eventualmente em presença de uma base e/ou de um agente auxiliar de acoplamento, os seus diversos fragmentos uns com os outros, eventualmente se reduzirem os compostos não saturados obtidos como produtos intermediário, como, por exemplo, bases de Schiff, se eliminarem os grupos de protecçao temporariamente introduzidos para a protecçao de gru pos reactivos, se ciclizarem intramolecularmente os compostos assim obtidos, eventualmente se esterificarem compostos da fórmula (I) com um grupo carboxilo livre ou com vários grupos carboxilo livres e, eventualmente, se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aaeitáveis.

Procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, podem fazer-se reagir, por exemplo, compostos de fórmulas (II) e (III), com formação de compostos de fórmula (IV) - 14 -

„.1

-OG-GH-BH Ε^ Έ? ΗΟΟσΟΗ-Ν-Ε I « Ρ Ρ *ρ *-· ~γ<--JTL Α (II) ο (111) X1-00-GH-H-G-ΟΗΝΗ-Ε1 Ε4 R4 R' (IV)

nas quais R1, B2, B

cA e E' sao como se definiu anteriormente; X significa alcóxi em Cp-Og, aril-alcóxi em C^-G-,^, alqui-lamino em 0^-G^, arilo em G^-G^^-alq.n.ilaiain.o, no entanto, de preferência, metóxi, etóxi, benzilóxi, tercio butóxi, como grupos de protecção temporariamente introduzidos para 0 grupo carboxilo que não participa na reacção, que podem ser eliminados de acordo com maneira de proceder em si conhecida, depois de a reacção ter terminado; e X significa um dos grupos de protecção conhecidos da síntese dos peptidos para os grupos amino (veja-se Houhen-Weyl, Meth. d. organ. Chemie, Yol. 17 1 e 2; Greene, "Protective G-roups in Organic Synthesis", Hova Iorque, 1981) , como, por exemplo, tercio butóxi-carbonilo, fluorenil-metóxi-carbonilo , benzilóxi -carbonilo, que podem ser de novo eliminados depois da reacção realizada, procedendo de acordo com a maneira de proceder em si conhecida.

Os compostos de fórmula (ΓΥ) podem ser ciclizados intramolecularmente. ou com o grupo ou, depois da eliminação, em separado de X"*- para obtenção do grupo carboxilo , procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, de maneira a obterem-se os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção. - 15 -

A reacção de obtenção destes compostos pode realizar-se, por exemplo, em analogia com um proceaso de acoplg. mento de péptidos conhecido no seio de um dissolvente orgânico como MD?, OB^CÍlp, DMA., em presença de agentes de acoplamento, tais como carbo-di-imidas (por exemplo, diciclo-hexil-carbo--di-imida), difenil-fosforil-azida, anidridos dos ácidos al-cano-fosfóricos, anidridos dos ácidos dialquil-fosfínicos ou H ,11-succinimidil-carbonato , no seio de um dissolvente como GEjpE.

Os grupos amino presentes em compostos de fórmula (II) podem ser activados com difosfiio de tetra-etilo. Os compostos de fórmula (III) podem ser transformados em ésteres activos (por exemplo, com 1-hidróxi-benzotriazol), anidri-dos mistos (por exemplo, com ésteres de ácidos clorometanóico) azidas ou derivados de carbodiimida e ser assim activados (ver Schroder, Lubke , lhe Peptides, Yol, 1, ITova Iorque, 1965» páginas 76 - 156). A reacção realiza-se, de preferencia, a uma temperatura compreendida entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional. A reacção para obtenção de compostos de fórmula (IY) pode, porém, também realizar-se termicamente no seio de um dissolvente orgânico apropriado, num intervalo de temperaturas compreendido entre 0°0 e o ponto de ebulição do dissolvente.

Igualmente, podem acoplar-se um com o outrc compostos de fórmulas (Y) e (YI), procedendo de acordo com a maneira de proceder em si conhecida, de maneira a obterem-se compostos de fórmula (YII) e, sem seguida, ciclizar-se para se obterem compostos de fórmula (I) ][Χ00 -CH-RH-R1 I E2 (V) H000 -OH-N-X2 I f R4 V? (VI) 15 -

I I II R2 R1 R4 R5 (VII)

Igualmente, poàem também, fazer-se reagir compostos de fórmula (7111) com compostos de fórmula (IX) com formação de compostos de fórmula (17) 0 0

II II I1-C-GH-N-G-0H-IH2 T1-]!1

I I I R4 R5 R2 (VIII) (IX) nas

quais R2, R4 e são como se definiu acima; e significa um grupo facilmente eliminável. São grupos facilmente elimináveis apropriados, por exemplo, 01, Br, I, alquil-sulfonilóxi ou aril--sulfonilóxi. A alquilação deste tipo realiza-se, con-venientemente, no seio de água ou de um dissolvente orgânico, como diclorometano, ou de um outro álcool alifático (como etanol) , álcool benzílico, acetonitrilo, nitrometano ou éter glicólico , a uma temperatura compreendida entre -2Q°0 e o ponto de ebulição da mistura reaccional, em presença de uma base-- como um hidróxido de metal alcalino ou uma amina orgânica. A preparação dos novos compostos de fórmula geral (I) pode também fazer-se, por exemplo, com utilização de métodos de alquilação cpnheeidos pelos peritos no assunto (veja-se, por exemplo, Houben-Weyl, Methoden der ! organischen Ohemie, 7ol E 5), por exemplo, a reacção de um - - 17 -

composto de formula (I) em que pelo menos um dos radicais ΉΓ e âr significa hidrogénio, com o correspondente agente de al-quilaçao de fórmula geral (IX), como, por exemplo, um haloge-neto de alquilo, soh catálise básica, no seio de um dissolvente prático polar ou aprótico dipolar. A actividade nootrópica dos compostos de acordo com a presente invenção foi demonstrada em ratos que possuíam um peso corporal de 20 - 25 gramas no ensaio de inibição (passiva) (modelo em fases), que constitui uma forma modificada do método de ensaio descrito por J. Kopp, Z. Bodanecky e íá. E. Jarvik foi descrita por J. Bures, 0. Bure-sova e J. Huston em "fechiliques and Basic Experiments for the 3tudy of Brain and Behavior", Elsevier Scientific Publischers, Ame ste rdão , (1983).

De maneira correspondente a estas indicações da literatura, designa-se uma substância como nootropica-mente, activa se ela, nos animais de ensaio que possuem amné- sia provocada por meio de choque electroconvulsivo ou com amné sia provocada por escopolamina, consegue diminuir a amnésia.

Os ensaios realizaram-se de acordo com métodos de ensaio modificados. Gomo composto de ensaio, utilizou-se um nootrópico conhecido 2-oxo-l-pirrolidinil-acetamida (Piracetam). A nítida superioridade dos compostos de acordo com a presente invenção em relação à substância de comparação mostra que a amnésia provocada por escopolamina no ensaio de inibição se pode diminuir com uma MED (dose efectiva mínima) de 1,0 - 30 mg/kg por via oral. A substância de comparação tem uma MED igual a cerca de 500 - 1000 mg/kg por via oral.

Os compostos de acordo com a presente inver. ção têm em geral apenas uma muito pequena toxicidade e são, por causa das suas propriedades farmacológicas, apropriados para o tratamento de disfunções cognitivas de diferentes génese, como, ’ por exemplo, na doença de Alzheimer ou da demência senil. 18 - 0 âmbito da presente invenção abrange ainda as composições farmacêuticas que contêm os mencionados compostos , o processo para a sua preparação, assim como a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção na preparação de composições farmacêuticas utilizadas para o tratamento e para a profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.

As composições farmacêuticas preparam-se procedendo de acordo com processos conhecidos pelos peritos no assunto. Gomo fármacos, empregam-se os composto farmacológica mente activos de acordo com a presente invenção (= substância activa) ou sozinhos ou, de preferência, em combinação com as substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas, conferindo--se-lhes a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositó rios, emulsões, suspensões ou soluções, em que o teor de substância activa é igual ou menor que cerca de 95 %» vantajosa-mente compreendido entre 10 e 75%·

Quais as substâncias auxiliares que são apropriadas para a formulação pretendida para as composições farmacêuticas, é do conhecimento dos especialistas, com base na sua experiência prática. Além de dissolventes, produtos gelificantes, bases para supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros veículos para a substância activa, podem empregar-se, por exemplo, agentes anti-oxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes anti-espumifican-tes, agentes de correcção do paladar, agentes conservantes, codissolventes ou corantes.

As substâncias activas podem aplicar-se, por exemplo, por via oral, rectal ou parentlrica (por exemplo, intravenosamente ou subcutaneamente), preferindo-se a aplicaçãc por via oral.

Para obtenção de uma forma para utilização por via oral, os compostos activos são misturados com os aditi - 19 -

vos apropriados para esse efeito, tais como veículos, agentes estabilizadores ou agentes diluentes inertes e confere-se-lhes a forma de apresentação apropriada, como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas, ou oleosas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, por meio dos processos correntes.

Gomo veículos inertes podem usar-se, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, lactose, glucose ou amido, especialmente amido de milho. leste caso, pode preparar-se a composição tanto sob a forma de granula do seco como também de granulado húmico. Gomo substâncias vei culares ou dissolventes oleosos, interessam, por exemplo, óleos de origem vegetal ou animal como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para administração por via subcutânea ou intravenosa, os compostos activos ou os seus sais fisiologica-mente aceitáveis, caso assim se pretenda, com as substâncias correntes para o efeito, tais como codissolventes, agentes emulsionantes ou outros agentes auxiliares são colocados em solução, suspensão ou emulsão. Gomo dissolventes, interessam, por exemplo, água, solução fisiológica de cloreto de sódio ou aícoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina e ainda também soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou de manite ou também uma mistura dos diferentes dissolventes mencionados, o

CEMPLO

Exemplo 1 (38,53,8aS ,9aSC-3-Metil-25-deca-hidro-ciolopenta/^,57pi^olo- /I,2-a7pirazino-l,4-diona 20

a) misturaram-se 41,2 gramas de (IS ,3.3 ?5-S)-2-azabiciclo-/5.3.07octano-carbo2cilato de benzilo e 34,8 graraas de sal de IT-tércio butóxi-carbonilo de L-alanina em 680 ml de dimetil--fonaamida com 116 ml de trietilamina e 170 ml de uma solução a 50 % de anidrido de ácido n-propil-fosfónico (n-PropPÁ) no seio de GE^jI^í a -5°C e agita-se à temperatura ambiente durar te uma noite. Dilui-se a mistura reaccional com 1 litro de acetato de etilo e lava-se duas vezes, com solução saturada de líaHCQ^, duas vezes com solução a 10% de ácido cítrico e uma vez com solução saturada de ITaCl, seca-se com sulfato de magné sio e concentra-se em vácuo até consistência oleosa. 0 rendi mento foi igual a 65>9 gramas de óleo incolor. /b(720 =± -52,2° (c = 1 ei metanol).

D b) igitaram-.se 14,6 gramas do 2-(l-tercio butóxi-carbonil--S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/5.3«Q/octano-carboxilato de benzilo a 0°0 com 25 ml de ácido triflúor-acético durante trin ta minutos e, em seguida, duas horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução em vácuo e repetiu-se a concentração de novo por três vezes depois da adição de 10 ml de tolueno de cada vez. 0 resíduo assim obtido foi aquecido a refluxo durante nove horas em 100 ml de acetato de etilo. Depois de se arrefecer a solução reaccional, obtiveram-se 4,06 gramas de cristais incolores com 0 ponto de fusão de 222°q # Οΰψ ~ +3 j12° (c = 1 em metanol).

Exemplo 2 (33,5E,8aK,9aR)-5-Metil-2H-deoa-hidro-oiclopenta/^.57pirrolo-/I,2-a7pirazino-l,4-diona a) 2-(N-Sércio butoxinarbonil-S-alanil)-(1E,3R,5R)-2-aza-biciclo/5.3.07°ctano-carboxilato de benzilo 21 ♦

Em 80 ml de dimetil-formamida absoluta di£ solveram-se 4,91 gramas de (lR,3S,5R)-2-azabicieloZ5.3 .07octa-nocarboxilato de benzilo e 4,12 gramas de ií-tércio butoxicar-bonil-L-alanina e misturou-se com 12,7 ml de IT-etil-morfolina e 20,2 ml de anidrido do ácido n-propil-fosfónico (50% em OHgC^) a 0°0. Agitou-se a mistura reaccional durante cinco horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionarem 120 ml de acetato de etilo, lavou-se a mistura duas vezes com solução saturada de laHCO^, duas vezes com solução a 10% de ácido cítri co e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, Depois de se secar e se concentrar a fase orgânica, obtiveram-se 8,04 gramas de um óleo viscoso. Z^L7p° = 97 j2° (c =1,em metanol). b) Eidrogenaram-se à temperatura ambiente 7 gramas do óleo obtido em a) no seio de 290 ml de etanol com Pd sobre carvão. Depois de se filtrar o catalisador e de se concentrar a solução , obtiveram-se 5*5 gramas de uma substância sólida incolor com 0 ponto de fusão igual a 140°0. c) Sratou-se 1 grama do ácido carboxílico obtido na alínea b) durante quarenta e cinco minutos a 0°C com ácido trifláor--acético. 0 resíduo sólido que se obteve depois da concentração foi aquecido a refluxo em isopropanol durante nove horas. Sliminou-se o dissolvente em vácuo e recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo. Obtiveram-se 455 mg de cristais incolores .

Ponto de fusão : 214°0.

Exemplo 5 (33,53 ,8aS,9aS)-5-Ciclo-hexil-metil-2H-deca-hidrociclopente /ffs57pirrolo/T ,2-a7pirazino-l,4-diona a) Dissolveram-se 5,7 gramas de I-tercio butóxicarbonil-L--ciclo-hesil-alanina e 5,5 gramas de (1.8,3S,5S)-2-azabiciclo 3 .3.0700 tanocarboxilato de benzilo em 55 ml de OHgOlg/Dlffi na 22 - proporção de 10 : 1 e, a 0°0, misturou-se com 15 ml de N-etil--morfolina e 24 ml de anidrido do ácido n-propil-fosfónico (a 50 % em · Âgitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, dilu£u-se coml50 ml de CB^Clg e extraíu-se com solução saturada de RaHCO^> solução a 10% de ácido cítrico e solução saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar e concentrar a fase orgânica, obteve-se um óleo castaiibo, que purificou por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano acetato de etilo) . 0 rendimento foi igual a 7,9 gramas de óleo incolor. βΟ20 = -29 5 9° (c = 1 em metanol).

D b) Dissolveram-se 1,5 gramas do óleo obtido na alínea a) em 7 ml de dimetóxi-etano saturado com cloreto de hidrogénio e agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Concen-trou-se a solução até à secura. Retomou-se 0 resíduo em 20 ml de isopropanol e aqueceu-se a refluxo durante seis horas. Depois de se arrefecer, obtiveram-se, a partir da solução, 450 mg de cristais incolores, por filtração sob sucção.

Ponto de fusão : 239°C.

Exemplo 4 (5Si5S<8a3,9aR)-5-ji(Ietil-2N-(3-fenil-propil)-2H-deca-hidro--oiolopenta/ff,57pirrolo/I,2,27pirazino-l,4-diona

Dissolveu-se 1 grama de piperazino-2,5--diona que se descreveu no Exemplo 1 em 20 ml de dimetilfor-mamida a 0°C e misturou-se com 0,56 gramas de tércio butilato de potássio. Depois de quarenta e cinco minutos de tempo de reacção, obteve-se uma solução amarela límpida, à qual se adicionou gota a gota 0,73 ml de brometo de 3-fenil-propilo. Depois de duas horas a 0°0 e de se deixar aquecer até à temperatura ambiente, despegou-se a solução em água e extraíu-se por três vezes com acetato de etilo, secaram-se as fases orgâ- - 23 -

nicas e concentraram-se até à secura. Depois de purificação por croraat o grafia (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de eti-lo) , obtiveram-se 1,04 gramas de cristais incolores.

Ponto de fusão : 92°0. ZÕL720 = *s*127}5° (c = 1 em metanol).

D

Exemplo 5 (33,53 ,8aS ,9aPQ-5-Metil-2E-octil-2H-deca-h.idro-ciclopenta/4,57 pirrolo/I^-a/pi^azino-l,4-diona

Dissolveram-se 2 gramas da piperazino-2,5--diona descrita no Exemplo 1 em 30 ml de DME1 e, sob arrefecimento com gelo, misturou-se com 1,12 gramas de tércio butilato de potássio. Depois de quarenta minutos, adicionaram-se gota a gota 1,66 ml de brometo de n-octilo e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Deiluxu-se a solução com água a extraiu-se por várias vezes com acetato de etilo. Depois de se secar e se concentrar a fase orgânica, obtiveram-se 3,3 gramas de produto bruto oleoso. Â purificação por cro-maGografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo) originou 1,1 gramas do produto pretendido, com o ponto de fusão igual a 44 - 47°0. a 4-156,1° (c = 1 em metanol).

D

Exemplo 6 (35,53 ,8a3,9aS)-3-Metil-2IT-(l-S-et6xi-carbonil-heptil)-2B--deca-Mdro-cicloOenta/4,57piPi‘olo/I,2--a7pirazino-l Λ-diona a) Éster de benzilo de N-(l-P,S-etoxicarbonil-heptil)-L--alanina

Em 200 ml de diclorometano dissolveram-se 7,56 gramas do éster de benzilo de L-alanina x ácido p-tolueno 24 -

-sulfénico e, a 0°G, misturou-se com 8,6 ml de trietilamina e, em seguida, com 6,2 gramas de 2-t ri fluormetano-sulfoni1óxi--octanoato de etilo e agitaou-se durante vinte e quatro horas. Ooncentrou-se à secura a mistura reaccional, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com solução de HE^Ol e com solução de ITaOl, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se até à secura. Separou-se o produto bruto assim obtido, com o peso de 6,2 gramas, por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo) , nos dois produtos diasterioméricos. 0 diastereómero não polar foi obtido com um rendimento de 2,2 gramas. 0 diasteriémero polar foi obtido com o rendimento de 1,6 gramas. Zõ£7 χΡ = “31 j2o (c = 1 em metanol). b) H-(l-.3-S‘toxicarbonil-heptil)-l-alanina

Ilidrogenaram-se 3 >2 gramas do éster de benzilo (diastereómero mais polar) em 130 ml de etanol com 900 mg de paládio-carvão. Depois de a reacção terminar, separou-se o catalisador por filtração e destilou-se 0 dissolven te em vácuo. 0 rendimento foi igual a 2,2 gramas. ZQSl? ^ = +9i2° (c = 1 em metanol).

D c) 2-(h-(1-S-St oxicarboni1 -hep t i 1) -3 -alanil)-(IS,53,33)-2--azabioiclo/5.5.07octano-3-carboxilato de benzilo

Em 110 ml de dimetil-formamida absoluta dissolveram-se 2,3 gramas do ácido carboxílico obtido na alínea b) e 2,3 gramas de (IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3»3.07octano-3-car-boxilato de benzilo e, a -8°C, misturou-se com 6,0 ml de trietilamina e 8,2 ml de anidrido do ácido n-propil-fosfónico. Depois de um tempo de agitação de quarenta e oito horas à temperatura ambiente, diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se com solução saturada de laHCO^, com solução a 10 % de - 25 - ácido cítrico e com solução saturada de HaCl, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até à secura. Rurificou--se o produto bruto, com o peso de 3»9 gramas, por cromatogra-fia em coluna sobre gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo) , e obtiveram-se 1,2 gramas de substância pura. βϋ 7 ^ = 4-6,6° (c = 1 em metanol).

D d) Ácido 2-ii/p-(l-.o-etoxicarbonil-heptil)-S~alanil7-(18,33,5S) -2-azBJolo±olo/3.3 .07octano-3-carboxílico

Hidrogenaram-se 1,2 gramas do éster acima referido (veja-se c) no seio de 50 ml de etanol com 250 mg de paládio-carvão· Depois de a reacção terminar,.separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução até à secura. 0 rendimento foi igual a 910 mg. /jé7 1p = +5,3° (c - 1 em metanol). e) Dissolveram-se 400 mg do ácido carboxílico obtido na alínea d) conjuntamente com 156 mg de 1-hidróxi-benzotriazol e 208 mg de diciclo-hexil-carbo-diimida em 10 ml de DME1 e agitou-se durante a noite. Separou-se da solução a diciclo-hexil -ureia que precipitou, misturou-se com acetato de etilo e la -vou-se com solução saturada de HaEtCO^ ? solução a 10% de ácido cítrico e solução saturada de NaOl, secou-se sobre tigSO^ e concentrou-se até à secura. Agitou-se 0 produto bruto com éter de petróleo e separaram-se por filtração sob sucção os cristais que se formaram.

Rendimento : I7O mg. íoL7 f ~ -4-1,1° (c = 1 em metanol).

Exemplo 7 (53,5S ,8a3,9aS) -5-Metil-2-IT-(l-R-etoxicarbpnil)heptil)-2H-deca‘·· -hidro-ciçlopenta/4v57pirrolo/I,2-a7pirazino-l,4—diona - 26 -

Eez-se reagir o diastereómero não polar o"btido no Exemplo 6 a) , procedendo de maneira análoga à descrição 6 lo) a d). Eizeram-se reagir 550 mg de '2-/fí-(l-R-eto- xicarbonil-heptil)-S-alanil7-(lS ?5S)-2-azaMcicloii/3.5 .07- 20 o octano-3-carboxílico(/C}£7 = +4,4°, c = 1 em metanol) em conjunto com 215 mg de 1-hidróxi-benzotriazol e 290 mg de diciclo-hexil-carbodiimida no seio de 14 ml de dimetil-forma-mida absoluta. Depois de um tempo de agitação de quarenta e oito horas à temperatura ambiente, a reacção estava terminada.. 0 processamento realizou-se como se descreveu no Exemplo 6 e). 0 rendimento foi igual a 530 mg de óleo incolor. ^ 53 -357 (c « 1 em metanol).

Exemplo 8 (2316-S,7aS)-5-Metil-6-/êxo-espiro-(biciclo/2.2.27octan-2-il)7- -2-IT-(l-3-etoxicarbonil-5-fenil-propil) -octa-hidro-pirrolo-/1,2-a7pirazino~l,4-diona - 27 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - lfi - Processo para a preparação de piperazinodi> nas da fórmula I

   0 na qual R·^ significa hidrogénio, ua radical alifático com 1-21 átomos de C eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-20 átomos de C eventualmente substituído, um, radical alicíclico-alifático com A-20 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aralifático com 7-32 átomos de 0, eventualmente substituído, um radical heteroaromático ou heteroaromático-(C-^-Cg)-alifático com 5 a 12 átomos no anel, eventualmente substituído , 2 . - R significa hidrogénio um radical alifático com 1-21 átomos de C eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-20 átomos de C eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifático com 4- - 20 átomos de 0 eventualmente substituído, 28

   uia radical aromático com 6-12 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aralifático com 7~52 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical heteroaromático ou heteroaromático-(O^-Cg)--alifático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído ou caso não sega gá abrangida pelas definições anteriores, a cadeia lateral protegida, caso isso sega necessário , de um o(-aminoácido existente naturalmente , significa hidrogénio um radical alifático com 1-21 átomos de 0, eventualmente substituído, um radicai alicíclico com 3-20 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de C eventualmente substituído, um radical aralifático com 7-32 átomos de C eventualmente substitudio, a. f E 1 significa hidrogénio, uai radical alifático com 1-21 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-20 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical alicíclico-aromático com 4-20 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de C eventualmente substituído, um radical aralifático com 7-52 átomos de 0 eventualmente substituído, um radical heteroaromático ou heteroaromático-(C-^-Cg)--alifático com 5-12 átomos ou um grupo da fórmula

   ou - 29

   Ή? e Η^, em conjunto com os átomos a que se encontram ligados, formam um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3 a 15 átomos de 0 no anel, assim como dos seus sais fisiologieamente aceitáveis, caracterizado, pelo facto de, no seio de um dissolver, te apropriado e eventualmente em presença de uma base e/ou de um agente auxiliar do acoplamento, se fazerem reagir uns com os outros os seus fragmentos, eventual mente se reduzirem compostos não saturados obtidos intermediariamente, tais como bases de Schiff, se eliminarem os grupos introduzidos temporariamente para a protecçao de grupos reactivos, se ciclizarem intramolecularmente os compostos assim obtidos, se esterificarem eventualmente compostos de fórmula I com um ou vários grupos carboxilo livres e eventual-mente se transformar os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologieamente aceitáveis. - 2B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto no qual E^ significa hidrogénio; alquilo em ; um radical alifático acíclico da fórmula ^gH^a+b-l) » em que as ligações duplas se o seu número for maior do que 1 não estão acumuladas, a significa um número inteiro de 2 até 18 e b significa um número inteiro desde 2 até a; um radical hidrocarbonado não aromático, monocíclico, dicí clico ou tricíclico da fórmula ^cEC(2c-d-l) eventualmente ramificado, em que £ representa um número inteiro de 3 até 20 e d representa um número inteiro de 0 a (c-2)5 - 30 -

   arilo em Gg-O-^ que pode ser monossubstituido, dissúbsti-tuido ou trissubstituido por alquilo em G-^-Cg, alcoxi em 0ι~0^, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, aminometilo, al-quilamino em 0^-0^, di-(alquilo em G-^-0^)-amino, alcanoila mino em 0-^-G^, metilenodioxi, carboxi, ciano e/ou sulfamoí lo; aminoalquilo em C^-Cg; alcanoilamino em Q-^-C^-alquilo em G^-Ogj aroilamino em 0,-,-0-^-alquilo em G-^-Og; alcoxi em G-^-O^-carbonilamino-alquilo em G-^-Cg; arilo em Gg-O^-aí002^ em G^-O^-carbonil amino-alquilo em °1"°S5 arilo em C g -C 2~ a^qui^amino em C-^-C^-al quilo era Cq-Cgj alquilamino em C^-C^-alquilo em G-^-Og; di-(alquilo em G-j_-G^)-amino-alquilo em G^-Og; guanidino-alquilo em G^Cg? alquiltio em G^-G^-alquilo em Gq-Ogj ariltio em Gg-O^^aípuil0 em O-^-Og ovl ariloxi em Og-C^o--alquilo em O-^-Og, que podem ser ambos substituídos no agrupamento arilo como se descreveu acima; carboxi-alquilo em G-^-0.^, alcoxi em 0-^-0^-carbonil-alqui-lo em G^-O-^rj, carbamoil-alquilo em C^-C^r?, monoalquilo em 0^-G^-carbamoil-alquilo em G-^-0^ ou dialquilo em C-^-C^--carbamoil-alquilo em C-^-G^y, em que o alquilo está eventualmente substituído por arilo em Gg-O-^í Κ£ significa hidrogénio; que c significa um número in- 'cn(2c-d-l) ’ em teiro desde 3 até 20 e d representa um número inteiro de um radical acíclico alifático da fórmula QgE^a-bHl) ’ em que as ligações duplas, se o seu número for superior a 1, não estão acumuladas, a significa um número inteiro de 2 até 18 e b significa um número inteiro desde 2 até a; um radical não aromático, monocíclico, dicíclico, tricícli co, tetracíclico ou pentacíclico, eventualmente ramificado da fórmula C_H/ teiro desde 0 até (c-2) - 51 -

   arilo em Cg-C]_2’ arilo em Cg-O^-al Quilo em C^-Cg ou aroílo em C^-O-j ^-alquilo em O-^—Og gue podem ser substituídos no agrupamento arilo como se descreveu acima; heteroarilo monocíclico ou bicíclico, eventualmente parcialmente hidrogenado ou heteroaril-alquilo em C-^-Cg com 5-7 ou 8-11 átomos no anel, dos quais até 9 átomos do anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 até 4 átomos do anel são átomos de azoto, que podem ser substituídos no agrupamento de heteroarilo como se descreveu acima para o arilo; ou, se ainda não estiver abrangida, a cadeia lateral eventualmente protegida de um oá-ami no ácido existente na natureza da fórmula R1-GE(MI2)-G00H; •γ Z| e ΉΡ e R ' em conjunto com os átomos a que se encontram ligados formam um sistema heterocíclico de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 5 at;é 15 átomos de 0 no anel. Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que significa hidrogénio; alquilo em C-^-Cg} alcenilo em Qg-Cg*, cicloalquilo em 0 arilo em Cg-C-^g 9ue pode ser monos substituído, dissubsti-tuido ou tris substituído por alquilo em 0-^-0^, alcoxi em 0^-0^, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, aminometilo, al-quilamino em G-^-C^, dial quilo em C-,-0^-amino, alcanoilami-no , metilenodioxi, carboxi , ciano e/ou sulfamoílo; 32 -

   heteroariloxi monocíclico ou bicíclico com 5-7 ou 8-10 átomos no anel, dos quais 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4- átomos do anel são átomos de azoto, que pode ser substituído oomo se referiu para o arilo na reivindicação 2; arai no-al quilo em 0-^-0^; alcanoilamino em O-^-O^-alquilo em Oq-G^; aroilamino em -alquilo em C^-0Z|_; -G, alcoxi em C^-carbonilamino-alquilo em 0-, arilo em 0g-C^2-alCO2C^· em Oq-C^-carbonilamino-alquilo 4-’ em 0 -0 arilè em Og-O-^-alquilamino em 0-j-G^-alquilo em Oq-O^; alquilamino em O^-G^-alquilo em Gq-G^; dialquilo em Gq-G^-amino-al quilo em Cq-C^; guanidino-alquilo em Oq-C^; alquiltio em 0-^-C^-alquilo em Oq-G^; ariltio em G0-Gq2-alquilo em Gq-0^ ãue pocLe ser substituído no agrupamento arilo como se descreceu na reivindicação 2 para o arilo; carboxi-alquilo em Cq-0^; carbamoil-alquilo em G-^-0^; alcoxi em G-^-G^-carbonil-alquilo em Gq-0^; ariloxi em 0g-G^2“al(lu^-l° em C-| -0^ que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreveu na reivindicação 2, para o arilo; significa alquilo em Gq-Cg» alcenilo em 02~0^; alcinilo em » cicloalquilo em C^-0^; cicloalcenilo em C^-G^; cicloalquilo em G^-G^-alquilo em Gq-O^; cicloalcenilo em G^-Ó^-alquilo em σχ-ο4; arilo em Gg-Οη g eventualmente parcialmente hidratato que pode ser substituído como se descreveu na reivindicação 2 para ??"i - 53 -

   arilo em Og-Gq2~alquilo em Cq-G^ .ou aroílo em 0^-0^--alquilo em 0Ί ou em 02, que podem ser ambos substituídos como o grupo arilo anterior; lieteroarilo monocíclico ou bicxclico eventualmente parcialmente hidrogénido com 5-7 ou 8-10 átomos do anel, dos quais 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 até 4 átomos do anel são átomos de azoto, que pode ser substituído como o radical arilo an-teriormente mencionado, ou a cadaia lateral eventualmente protegida de um ^-aminoácido de fórmula E^-GH(HH2) -CQOH existente naturalmente; e 5 - 4 λ R e E tem as significações citadas na reivindicação 2. - 4S ». Processo de acordo com uma ou mais reivindicações de 1 a 3 i caracterizado pelo facto de se obter um composto, no qual 1 R significa hidrogénio; alquilo em Cq-Ggj alcenilo em Og-Cgj cicloalquilo em O^-C^, amino-alquilo em Gq-C^; acilamino em 0 £-0 ^-alquilo em Cq-Q^,; aroilamino em C^-Gq^-alquilo em Cq-C^; alcoxi em Oq-O^-carbonilamino-alquilo em Oq-O^; alcoxi em Cq-O^-carbonil-alquilo em Oq-GqQ , carbamoil-al- quilo em Gq-QqQ, monoalquilo em Gq-O^-carbamoil-alquilo em Gi-Gio ou dialquilo em Oq-C^-carbamoil-alquilo em Cq-GqQ, em que o grupo alquilo é eventualmente substituído por fenilo; arilo em Og-C-j g-alquilo em Cq-Gg; arilo em Gg-Gq2-alcoxi em Gq-O^-carbonilamino-alquilo em π · υ1 '-'zj.j arilo em 0g-Cq2 que pode ser monossubstituido, dissubsti- - 34 -

   tuido ou trissubstituiôc por alquilo em 0-^-0^, alcoxi em Οχ-Ο^, hidroxi , halogéneo, nitro, amino , alquilamino em Οχ-Ο^, dialquilo em C^-C^-amino e/ou metilenodioxi; Ε2 representa hidrogénio; alquilo em 0-^-05 que eventualmente pode ser substituído por amino, acilamino em C^-C^ ou benzoilamino; alcenilo em cicloalquilo em 0^-0^-alquilo em C^-C^,, m arilo em Cg- C12 ou arilo parcialmente hidrogenado que pod ser respectivamente substituídos por alquilo em C^-C^_, alcoxi em C-^ ou Cg ou halogéneo; arilo em Cg-C^^lQuil0 em C-^-C^ 011 ar°ílo em C -alqui: lo em C-^ ou Cg que podem ser ambos substituídos no radical arilo como se <xefiniu anteriormence; um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 até 7 ou 8 até 10 átomos do anel, dos quais 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 até 4 átomos do anel são átomos de azoto; ou uma cadeia lateral de um ot-aminoácido naturalmente exi£ tente, eventualmente protegida; e e H^, em conjunto com os átomos a que se encontram ligados formam um sistema de anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico do conjunto formado por octo-hidro-indol, octo-hidro-ciclopenta/S_7pirrol> espiro-zJhiciolo- /2.2.27octano)-pirrolidina7, 1,2,3,3a,4,6a-hexa--hidr0-ciclορenta/b__7piΓΙ,ο1, indolina. - - Processo para a preparação cie composições farmacêuticas caracterizacLo por se incorporar com ingrediente activo um composto da fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em combinação com substâncias veiculares e eventualmente substâncias auxiliares e outros aditivos fisiologicamente aceitáveis e conferir-se à mistura uma forma de apresentação apropriada. - 35 - A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 3 de Setembro de 1988, sob o número P 38 30 096.6. Lisboa, 1 de Setembro de 1989 j$ MMm ©JJISMjL· ©a jPESmUiSSABS EMJgElEAÊ