JPH0565508B2 - - Google Patents

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JPH0565508B2
JPH0565508B2 JP1207997A JP20799789A JPH0565508B2 JP H0565508 B2 JPH0565508 B2 JP H0565508B2 JP 1207997 A JP1207997 A JP 1207997A JP 20799789 A JP20799789 A JP 20799789A JP H0565508 B2 JPH0565508 B2 JP H0565508B2
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carbon atoms
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Teetsu Fuorukaa
Gaigaa Rorufu
Urubatsuha Hansuyoruku
Betsukaa Rainharuto
Sherukensu Berunuaruto
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 を有するシス、エンドアザビシクロ〔３，３，
０〕オクタンカルボン酸の誘導体ならびにその生
理学的に許容しうる塩の製法に関する。ここで上
記式中、橋頭（bridge−head）炭素原子１およ
び５のところにある水素原子は相互にシス配置で
ありそして炭素原子３にあるカルボキシル基は二
環系に対して内側に配向しており（すなわち、−
CO2H基はシクロペンタン環に面している）、鎖
の星印（＊）で標識された炭素原子および二環系
の炭素原子３におけるキラリテイー中心は各々Ｓ
配置であり、R2は水素、メチル基またはエチル
基を意味する。
生理学的に許容しうる塩としては特に塩酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩またはアルカリ塩、Ca
塩、Mg塩およびZn塩があげられる。
本発明によれば前記式を有する化合物または
その生理学的に許容しうる塩の製法は、式 （式中鎖の星印（＊）で標識された炭素原子に
おけるキラリテイー中心は各々Ｓ配置であり、
R2′はメチル基またはエチル基を意味する） を有する化合物を式ｂを有する化合物または式
ａを有する化合物と式ｂを有する化合物との
ラセミ混合物 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある
水素原子は相互にシス配置であり、そして炭素原
子３にある−CO2W基は二環系に対して内側に配
向しており（すなわち、−CO2W基はシクロペン
タン環に面している）、Ｗはカルボキシ−エステ
ル化基である〕 と反応させ、生成物を水素添加し、および（また
は）酸もしくは塩基で処理し、前記ラセミ混合物
を使用した場合は、適当な段階でジアステレオマ
ー混合物を分割し、そして場合により得られた式
を有する化合物をその生理学的に許容しうる塩
に変換することからなる。
上記化合物（）の製法において、式の化合
物と式ｂの化合物または式ａとｂのラセミ
混合物とを反応せしめて得られる生成物は、水素
添加工程と酸もしくは塩基による処理工程のいず
れか一方又は両方の工程により、Ｗのみが離脱し
た化合物、もしくはＷとR2′の両者が離脱した化
合物に変換されて式の化合物となる。
本発明はさらに前記式を有する化合物または
その生理学的に許容しうる塩と製薬的に許容しう
る担体からなる高血圧症治療用組成物にも関す
る。
R2′がメチルまたはエチルである式の化合物
は知られており（例えばヨーロツパ特許第
0037231号明細書）そして種々の径路で入手しう
る。
さらに、下記式ａのアセトフエノンをグリオ
キシル酸エステルおよびアラニンエステルとマン
ニツヒ反応させると式の化合物を生ずることも
知られている。
式においてW′は水素添加分解、塩基分解ま
たは酸分解により離脱しうる基を意味し、好まし
くはベンジルまたは第３ブチルであり、R2′は前
記定義のとおりである。この化合物をPdを用い
て水素添加分解すると式の化合物が生ずる。
式の化合物は同じく相当するケト−アクリル
酸エステルにアラニンエステルを用いてミカエル
付加させることにより高収量で取得されうる。
エステル分解させるとマンニツヒ反応の場合と
同じ生成物を生ずる。
好ましいＳ，Ｓ−配置を有するジアステレオマ
ーはＬ−アラニンエステルを用いた場合に優勢な
量で生じそして式のエステルを結晶化させるか
またはシリカゲルでクロマトグラフ分離すること
により取得されうる。
さらに、式ａまたはｂを有するシス、エン
ド−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−
３−カルボン酸エステルが式 （式中X1は２〜10個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノであるかまたは式 （ここでｍおよびｏは１〜３の整数を表わし、
（ｍ＋ｏ）〓３でありそしてＡはCH2，NH，Ｏ
またはＳを意味する）を有する基を表わす〕を有
するシクロペンタノンのエナミンを式 （式中X2は求核性基好ましくは塩素または臭
素であり、Y1は１〜５個の炭素原子を有するア
ルカノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイ
ルまたはその他のペプチド化学に慣用の酸分解し
うる保護基を表わし、そしてR3は１〜５個の炭
素原子を有するアルキルまたは７〜９個の炭素原
子を有するアルキルを表わす）を有するＮ−アシ
ル化β−ハロゲン−α−アミノ−カルボン酸エス
テルまたは式 （式中Y1およびR3は前記した意味を有する）
を有するアクリル酸エステルと反応させて式 （式中R3およびY1は前記した意味を有する）
を有する化合物となし、これを強酸を用いてアシ
ルアミドおよびエステルを分解させて環化させて
式XIａまたはXIｂ を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存
在下に接触水素添加するかまたは低級アルコール
中ボラン−アミン複合物または複合硼水素化物を
用いて還元することにより式ａまたはｂ（式
中Ｗは水素を表わす）を有する化合物に変換しそ
して場合によりエステル化して式ａまたはｂ
（式中Ｗは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または７〜８個の炭素原子を有するアラルキルを
表わす）を有する化合物となすことにより入手し
うることも見出された。
式ａまたはｂの二環式アミノ酸はシス、エ
ンド配置を有しており、すなわち−CO2W基がシ
クロペンタン環の方に向いている。他の本発明中
において提示されるすべての２−アザビシクロ
〔３，３，０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体
もシス、エンド配置で存在する。
好ましいエナミンは例えばピロリジノシクロペ
ンテンおよびモルホリノシクロペンテンである。
式のアルキル化生成物の環化は好ましくは塩酸
水溶液を用いて遂行される。式（Ｗ＝Ｈ）の化
合物はアミノ酸に慣用の方法〔例えばHouben−
Weyl氏編「Methoden der organischen
Chemie」第巻（1952年）参照〕により例えば
塩化チオニル／ベンジルアルコールまたはイソブ
チレン／硫酸を用いてエステル化されうる。これ
は相当する後処理により遊離塩基または塩の形態
をした式の化合物を生ずる。
式の新規な化合物は長期持続性の強い血圧降
下作を有する。これらはアンギオテンシン変換酵
素の強力な抑制剤（ACE抑制剤）でありそして
種々の起原による高血圧の治療に使用されうる。
その他の血圧降下、血管拡張または利尿作用性化
合物とそれらを組合せることも可能である。これ
ら作用種類の代表物は例えばErhardt−Ruschig
両氏により「Arzneimittel」第２版（1972年）に
記載されている。使用は静脈、皮下または経口に
より遂行されうる。
経口投与における投薬量は１回１〜100mgであ
る。これまで有毒な性質は観察されていないから
重症の場合には増量されうる。この量を減らすこ
とも可能でことに利尿剤が同時に投与される場合
にとりわけ適切である。
本発明による化合物は相当する薬学的製剤の形
で経口または非経口的に投与されうる。経口使用
形態には、活性化合物をそれに慣用の添加物質例
えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合しそ
して常法により適当な投薬形態、例えば錠剤、糖
衣錠、棒状カプセル、水性、アルコール性あるい
は油性溶液または水性、アルコール性あるいは油
性懸濁液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳
糖、グルコースまたは殿粉特にとうもろこし殿粉
が使用されうる。その際調製は乾式顆粒または湿
式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または
溶媒としては例えばヒマワリ油または肝油のよう
な植物性および動物性の油があげられる。
皮下または静脈への投与には活性化合物または
その生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれ
に慣用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはそ
の他の助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液と
なす。新規な活性化合物および相当する生理学的
に受容しうる塩に対する溶媒としてあげられるも
のは例えば、水、生理食塩溶液またはアルコール
（例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセリン）、これらの他糖溶液例えばグルコース
またはマンニツト溶液あるいはまた上記した種々
の溶媒の混合物である。
経口投与においても非常に強い式の化合物の
効力を下記薬理学的データにより証明する。
１ 麻酔されたラツトへの静脈内投与（310nｇ
のアンギオテンシンにより惹起された血圧亢
進反応の投与30分後における50％抑制…ED50） R2 ED50（μｇ／Kg） C2H5 8.3 Ｈ 2.7 ２ 麻酔されたラツトへの十二指腸内投与 R2 ED50（μｇ／Kg） C2H5 50 Ｈ 600 ３ 覚醒しているラツトへの経口投与において例
えば式（式中R2はエチルである）の化合物
はアンギオテンシンの静脈投与により惹起さ
れた血圧亢進反応に対し１mg／Kgの量で６時間
にわたつて持続する90％以上の抑制を示す。
４ ラツトにおける急性毒性 式（式中R2はエチルである）の化合物10000
mg／Kgの１回経口投与はラツトを死亡させなかつ
た。唯一の異常は自発的活動がわずかに減少した
ことであつた。剖検の所見は正常であつた。
また上記化合物の静脈内投与によるED50は、
雄性ラツトで68.77mg／Kg、雌性ラツト608.7mg／
Kgであつた。
本発明方法を下記例によりさらに詳細に説明す
るが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。
例 １ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−２−シス、
エンド−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン
−３−Ｓ−カルボン酸 (1) ２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ−シ
クロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル ３−クロロ−２−アセチル−アミノ−プロピオ
ン酸メチルエステル269ｇおよびシクロペンテノ
ピロリジン257ｇをDMF1.5中24時間室温に保
持する。真空下に濃縮し、残留物を少量の水にと
り、濃塩酸を用いてPH２に調整しそして各４の
酢酸エステルを用いて２回抽出する。有機相を濃
縮すると淡黄色油状物が残留する。収量290ｇ。
NMR（CDCl3）：2.02（ｓ，3H）、3.74（ｓ，
3H）、4.4〜4.8（ｍ，1H） 元素分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.1 7.54 6.16 実測値：58.5 7.2 6.5 (2) シス、エンド−２−アザビシクロ〔３，３，
０〕オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 前記(1)で調製されたアセチルアミノ誘導体270
ｇを2n塩酸1.5中で45分間還流煮沸する。真空
下に濃縮し、残留物を氷酢酸中にとり、Pt／Ｃ
（Pt10％）５ｇを加えそして５バールで水素添加
する。過後濃縮しそして残留物をクロロホル
ム／ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
融点205〜209℃、収量150ｇ。
(3) シス、エンド−２−アザビシクロ〔３，３，
０〕オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル塩酸塩 前記(2)で調製されたカルボン酸40ｇをベンジル
アルコール390ｇおよび塩化チオニル65ｇからな
る氷冷された混合物中に加えそして24時間室温に
放置する。真空下に濃縮後このベンジルエステル
47ｇがクロロホルム／イソプロパノールから結晶
化する。融点175℃（塩酸塩）。
(4) ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニル−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−２−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３，３，０〕
オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエステ
ル 前記(3)で調製されたベンジルエステル14ｇを
HOBt6.7ｇ、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン13.8ｇおよ
びジシクロヘキシルカルボジイミド10.2ｇとジメ
チルホルムアミド200ml中で反応させる。室温で
３時間撹拌後析出したジシクロヘキシル尿素を吸
引過し、濃縮し、酢酸エステル１中にとりそ
して５％NAHCO3溶液500mlずつを用いて３回振
盪抽出する。有機相を濃縮しそして酢酸エステ
ル／石油エーテル（２：１）を用いシリカゲル１
Kgのカラムでクロマトグラフイーする。はじめに
溶出した異性体はＳ，Ｓ，Ｓ−化合物であり、後
からの溶出液を濃縮するとＳ，Ｓ，Ｒ−化合物が
得られる。それぞれ生成物8.0が油状物として得
られる。
NMR（CDCl3）：Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物、特徴的な
シグナル：1.20（ｄ，3H）、1.27（ｔ，2H）、
4.17（ｑ，3H）、5.13（ｓ，2H）、7.18（ｓ，
5H）、7.32（ｓ，5H）。
元素分析値（C30H38N2O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：71.1 7.56 5.53 実測値：70.8 7.8 5.7 (5) ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニル−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタ
ン−３−Ｓ−カルボン酸 前記(4)で得られたＬ，Ｌ，Ｌ−ベンジルエステ
ル8.0ｇをエタノール100ml中に溶解させそして10
％Pd／C0.5ｇを添加して常圧下に水素添加分解
的に脱ベンジルする。この反応は加圧下にかつ反
応時間を短縮して行うこともできる。計算量の水
素が吸収された後触媒を去しそして真空下に濃
縮する。双性イオンがほとんど定量的収率でエー
テルから晶出する。融点110〜112℃（分解）。
当量の塩酸を添加することにより塩酸塩（120
℃以上で分解）が得られまたは標記化合物の濃メ
タノール性溶液中に水性亜鉛塩を添加することに
より熱的に特に安定なzn−錯塩（160℃以上で分
解）が得られうる。
元素分析値（C23H32N2O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：66.3 7.7 6.73 実租値：66.1 7.8 6.6 得られるNMRおよびマススペクトルは所定の
構造と一致する。〔α〕Ｄ＝＋15.6゜（ｃ＝１、メ
タノール）。
例 ２ 式（R2＝Ｈ）を有する化合物調製のための
エステルのけん化（一般法） 相当する式のアルキルエステル10ｇ（式中の
R2がアルキルの化合物）をジメトキシエタン200
ml中に溶解させる。これに希指示薬溶液例えばブ
ロムチモールブルー１滴を加えそして強力に撹拌
しながら５分間で当量の4n KOH（水性）をこれ
に加えると、指示薬は反応終了に際してPH９〜10
を示す。次に塩酸を用いてPH４に調製し、真空下
に濃縮乾固し、酢酸エステル250ml中にとりそし
て過する。酢酸エステルを濃縮するとジカルボ
ン酸が固形結晶または無定形化合物として沈殿す
る。収量は80〜95％である。
例 ３ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス、エンド−
２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３
−Ｓ−カルボン酸 例１(5)で得られた２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエ
トキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニ
ル〕−シス、エンド−２−アザビシクロ〔３，３，
０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸１ｇを例２に
記載されるようにしてけん化（１時間）しそして
後処理する。収量0.85ｇ。ｍ／ｅ：388。
製剤例 本発明組成物の経口投与用製剤の調製 下記成分を使用して、２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カル
ボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル〕−（1S，3S，5S）−２−アザビシクロ〔３，
３，０〕オクタン−３−カルボン酸を１錠中10mg
含有する錠剤1000錠を調製する。
２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（1S，3S，
5S）−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタ
ン−３−カルボン酸 10ｇ コーンスターチ 140ｇ ゼラチン 7.5ｇ 微晶セルロース 2.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.5ｇ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（1S，3S，5S）
−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３
−カルボン酸およびコーンスターチをゼラチン水
溶液と混合する。該混合物を乾燥し、顆粒に粉砕
する。微晶セルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムを上記顆粒と混合する。生成顆粒を圧緒
し、錠剤1000錠をつくる。各錠剤は有効成分10mg
を含有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある
    水素原子は相互にシス配置であり、そして炭素原
    子３にあるカルボキシル基は二環系に対して内側
    に配向しており（すなわち、−CO2H基はシクロ
    ペンタン環に面している）、鎖の星印（＊）で標
    識された炭素原子および二環系の炭素原子３にお
    けるキラリテイー中心は各々Ｓ配置であり、R2
    は水素、メチル基またはエチル基を意味する〕 を有する化合物またはその生理学的に許容しうる
    塩を製造するにあたり、式 （式中鎖の星印（＊）で標識された炭素原子に
    おけるキラリテイー中心は各々Ｓ配置であり、
    R2′はメチル基またはエチル基を意味する） を有する化合物を式ｂを有する化合物または式
    ａを有する化合物と式ｂを有する化合物との
    ラセミ混合物 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある
    水素原子は相互にシス配置であり、そして炭素原
    子３にある−CO2W基は二環系に対して内側に配
    向しており（すなわち、−CO2W基はシクロペン
    タン環に面している）、Ｗはカルボキシ−エステ
    ル化基である〕 と反応させ、生成物を水素添加し、そして（また
    は）酸もしくは塩基で処理し、前記ラセミ混合物
    を使用した場合は適当な段階でジアステレオマー
    混合物を分割し、そして場合により得られた式
    を有する化合物をその生理学的に許容しうる塩に
    変換することを特徴とする前記式を有する化合
    物の製法。
JP1207997A 1981-11-05 1989-08-14 シス，エンド―２―アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン―３―カルボン酸誘導体の製法 Granted JPH02104573A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3143946 1981-11-05
DE3143946.2 1981-11-05
DE19823226768 DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1982-07-17 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3226768.1 1982-07-17

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP19262282A Division JPS58103364A (ja) 1981-11-05 1982-11-04 シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02104573A JPH02104573A (ja) 1990-04-17
JPH0565508B2 true JPH0565508B2 (ja) 1993-09-17

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ID=25797115

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1207997A Granted JPH02104573A (ja) 1981-11-05 1989-08-14 シス，エンド―２―アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン―３―カルボン酸誘導体の製法
JP1207998A Granted JPH02104526A (ja) 1981-11-05 1989-08-14 高血圧症治療用組成物
JP3077209A Expired - Lifetime JPH0694443B2 (ja) 1981-11-05 1991-03-18 アミノ酸誘導体

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