CN100376556C - 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法，包括由2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐于反应介质中催化加氢制备而得产物，所述的反应介质为水。本发明与现有技术相比，催化氢化反应在水相中进行，使操作环境明显改善，生产安全性提高；催化剂不会失活，可以回收利用；反应周期缩短，收率高，具有较高的实用价值和明显的社会、经济效益。

Description

2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法。
(二)背景技术
雷米普利(ramipril)是德国赫斯特公司研制的一种降血压药，是一种长效、高效的非巯基血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的前体药物，在体内吸收并水解成雷米普利拉而发挥作用，适用于中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。雷米普利的最大特点是：高效，长效，副作用少，药用剂量小，本品抑制血浆和各组织中的ACE，减少血管紧张素生成和缓激肽失活，可增加肾素活性，降低血浆醛因酮浓度，减少尿中醛因酮，本品与ACE牢固结合，可改善心肌代谢和心脏功能，产生有利的血流动力效应，本品还明显降低了SHR的肾血管阻力，肾血流量，具有扩张肾血管，改善肾循环作用。该药1989年在德国投放市场，现已在20多个国家销售、使用，2002年雷米普利(ramipril)的销售额为8.7亿美元，2003年约9.6亿美元，2008年估计达8.9亿美元。
2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐是合成心脑血管类ACE抑制剂雷米普利药物的重要中间体。赫斯特公司报道了在冰醋酸介质中用10％Pt/C催化剂催化氢化2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐制备2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。WO2005049567专利中描述了在有机酸如乙酸、丙酸等介质中用10％Pd/C催化剂催化氢化2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐制备2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。WO2005049568专利中描述了在有机酸如乙酸、丙酸、丁酸等介质中用5％Pd/C催化剂催化制备2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，然后转化成对甲苯磺酸盐。上述制备2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的工艺缺点是催化氢化反应均在具有挥发性、刺激性较大冰醋酸介质中进行，催化剂易失活。
(三)发明内容
为克服现有制备方法中刺激性大、催化剂易失活的缺点，本发明提供了一种2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法。
本发明所述的2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐如式(II)所示，所述的制备方法，包括由如式(I)的2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐于反应介质中催化加氢制备而得产物，所述的反应介质为水。
所述的催化加氢采用的催化剂一般为贵金属催化剂，如：铂黑、钯黑、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Pd/Al2O3、Pt/Al2O3、Ru/Al2O3、Pd/SiO2、Pt/SiO2、Ru/SiO2。
优选地，所述的2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐水溶液先加碱调节pH在1.0～9.0，再进行催化加氢，过滤，滤液经盐酸酸化得到2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。
上述的2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐水溶液优选调节pH在2.5～7.0。
所述的催化加氢反应中，催化剂用量一般为反应底物质量的1.0～15％，优选为3.0～10％；本发明所述的反应底物在2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐未加碱时即为其本身，加碱时则依碱的用量而可能为2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸或2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐。
所述催化加氢反应中介质水的用量按1mol 2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐计算一般为500～2000ml，优选为750ml～1250ml。
催化加氢温度一般为30～150℃，优选为50～100℃；氢气压力一般为0.3～2.5Mpa，优选为0.5～1.5MPa。
进一步，所述的产物再进行下述步骤的纯化：将产物溶于醇，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩干燥，得纯化产物。所述的醇如C1～C6的脂肪醇或苯甲醇，醇与产物的重量比一般为4～20∶1。所述的醇优选为甲醇或苯甲醇，醇与产物的重量比优选为6～10∶1。
本发明与现有技术相比，催化氢化反应在水相中进行，使操作环境明显改善，生产安全性提高；催化剂不会失活，可以回收利用；反应周期缩短，收率高，具有较高的实用价值和明显的社会、经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
含2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加热至50℃，搅拌30min，过滤。滤液用30％的NaOH溶液中和至pH＝3.5。置于高压反应釜内，加入7％Pd/C催化剂3g，并用50ml水冲洗管道。分别用N2和H2置换3次，控制温度60℃左右，在1.0MPa的H2压力下催化氢化，直至吸氢完全。冷却后出料、过滤。滤液用盐酸酸化至pH＝1.0。然后，减压脱水至干，得白色固体。
上述白色固体用150ml苯甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得目标物2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐67g，收率91％。
实施例2
含2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加热至60℃，搅拌20min，过滤。滤液用30％的NaOH溶液中和至pH＝2.0。置于高压反应釜内，加入7％Pd/C催化剂3g，并用50ml水冲洗管道。分别用N2和H2置换3次，控制温度70℃左右，在1.5MPa的H2压力下催化氢化，直至吸氢完全。冷却后出料、过滤。滤液用盐酸酸化至pH＝1.0。然后，减压脱水至干，得白色固体。
上述白色固体用200ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得目标物2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐67.5g，收率91.2％。
实施例3
含2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加热至70℃，搅拌25min，过滤。滤液用30％的NaOH溶液中和至pH＝3.5。置于高压反应釜内，加入5％Pd/C催化剂5g，并用50ml水冲洗管道。分别用N2和H2置换3次，控制温度70℃左右，在1.5MPa的H2压力下催化氢化，直至吸氢完全。冷却后出料、过滤。滤液用盐酸酸化至pH＝1.5。然后，减压脱水至干，得白色固体。
上述白色固体用150ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得目标物2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐68.8g，收率93％。
实施例4
含2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加热至60℃，搅拌30min，过滤。滤液用30％的NaOH溶液中和至pH＝2.5。置于高压反应釜内，加入5％Ru/C催化剂3g，并用50ml水冲洗管道。分别用N2和H2置换3次，控制温度80℃左右，在1.0MPa的H2压力下催化氢化，直至吸氢完全。冷却后出料、过滤。滤液用盐酸酸化至pH＝1.5。然后，减压脱水至干，得白色固体。
上述白色固体用200ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得目标物2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐71.5g，收率96.6％。
实施例5
含2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加热至70℃，搅拌30min，过滤。滤液用30％的NaOH溶液中和至pH＝2.5。置于高压反应釜内，加入5％Pt/C催化剂5g，并用50ml水冲洗管道。分别用N2和H2置换3次，控制温度90℃左右，在1.0MPa的H2压力下催化氢化，直至吸氢完全。冷却后出料、过滤。滤液用盐酸酸化至pH＝1.5。然后，减压脱水至干，得白色固体。
上述白色固体用200ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得目标物2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐68g，收率91.9％。
实施例6
利用10％Pd/C催化剂代替7％Pd/C催化剂，其它条件同实施例2，得2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐68.8g，收率93％。

Claims (9)

1.一种2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐于反应介质中先加碱调节pH在2.0～3.5，再催化加氢，过滤，滤液经盐酸酸化得到产物，所述的反应介质为水。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢采用的催化剂为下列之一：铂黑、钯黑、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Pd/Al2O3、Pt/Al2O3、Ru/Al2O3、Pd/SiO2、Pt/SiO2、Ru/SiO2。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为Pd/C。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2，3，3a，4，5，6-六氢-环戊烷并吡咯-2-羧酸盐酸盐水溶液调节pH在2.5～3.5。
5.如权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢反应中，催化剂用量为反应底物质量的1.0～15％，催化加氢温度为30～150℃，氢气压力为0.3～2.5MPa。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂用量为反应底物质量的3.0～10％，催化加氢温度为50～100℃，氢气压力为0.5～1.5MPa。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的产物再进行下述步骤的纯化：将产物溶于醇，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩干燥，得纯化产物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的醇为C1～C6的脂肪醇或苯甲醇，醇与产物的重量比为4～20∶1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的醇为甲醇或苯甲醇，醇与产物的重量比为6～10∶1。
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