CN100543014C - 一种福多司坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种福多斯坦的制备方法。福多斯坦的化学结构如下式(I)所示。福多斯坦可用做镇咳、化痰药。
Description
发明领域
本发明涉及福多司坦的制备方法，上述化合物可用做镇咳、化痰药。
发明背景
福多司坦(化学名：3-羟基丙基硫代丙氨酸)，具有下式结构：
福多司坦能够有效的减少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，从而具有良好的镇咳、化痰的作用。
目前合成福多司坦的方法均以L-半胱氨酸为起始原料，与不同的分支侧链对接进行制备，已经公开的关于福多司坦的合成方法如下：
通过将L-半胱氨酸与3-溴-1丙醇在强碱的催化下进行制备的方法见于文献Biochemistry 1991，30，4078～4081，该方法包括：a)将L-半胱氨酸与3-溴-1丙醇投入到比如氢氧化钠的强碱水溶液中；b)滴加乙醇至得到均相溶液；c)搅拌反应过夜；d)过滤、用强酸调节pH；e)减压浓缩；d)重结晶，得到产品福多司坦。该方法存在如下缺点：反应时间过长，且反应中涉及溴化物、强酸、强碱等物质，对设备损坏较大，且由于溴化物的存在，具有严重的环保问题，导致成本升高。
通过将L-半胱氨酸与烯丙醇在过氧化物等自由基催化剂或强光催化下进行制备的方法见于专利JP8119932，该方法包括：a)将L-半胱氨酸与烯丙醇加入到水中；b)加入过硫酸钠等自由基催化剂或进行强光照射；c)反应完毕后加入水溶性有机溶剂析出固体，得到产品福多司坦。该方法存在如下缺点：由于所使用的催化剂均为盐类，且终产品福多司坦的极性较大，在水溶液中的溶解性好，不易将终产品与催化剂很好的进行分离，从而导致终产品中残留盐类物质，质量较差。用L-半胱氨酸与烯丙醇在强光照射催化下对接合成福多司坦的方法，由于强光照射对生产设备的要求较高，不易实现大规模的工业化生产。因此有必要寻找一条更加经济、高效且绿色环保的制备方法。
常用的催化自由基反应的方法大致有三种，即过氧化物催化剂进行催化、光引发或热引发，我方在尝试了过氧化物催化和光引发后，对该反应又进行了热引发试验，结果得到了良好的反应效果。
发明目的
本发明的目的是提供一种经济、高效且绿色环保的福多司坦的制备方法。
发明内容
本专利提供的福多司坦的制备方法包括：在水溶液中将L-半胱氨酸与烯丙醇混合，通过加热进行引发，得到终产品福多司坦。
本发明的特征是，避免了使用强酸或强碱及溴化物进行反应，同样在后处理的过程中，避免了强酸、强碱的中和反应，在将来的工业化生产中有利于对自然环境的保护；避免了使用强光对反应进行引发，降低了对生产设备的要求；避免了过氧化物等自由基催化剂的使用，从而避免了在终产品中引入盐类物质，有利于提高产品质量。
本发明的详细公开：在水溶液中，将式(II)化合物与式(III)化合物在加热情况下进行加成反应得到式(I)化合物，加热温度为40℃～
式(I) 式(II) 式(III)
80℃，优选50～60℃下进行加成，最后向反应混合物中加入水溶性有机溶剂析出沉淀，得到福多司坦。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
文献参考例
Biochemistry 1991，30，4078～4081：P.4079
将2.37克3-溴-1-丙醇加入到2.68克半胱氨酸盐酸盐与10毫升氢氧化钠水溶液(3.4M)的混合液中，滴加乙醇至得到均相体系，搅拌过夜。将生成的少量沉淀过滤掉，滤液用盐酸水溶液(5M)调节体系pH值为5，减压蒸馏，所得固体用水-乙醇混合溶剂重结晶，得0.6克产品。
JP8119932 实施例1：
将2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室温搅拌。加入200mg过二硫酸钾，继续搅拌15分钟。反应结束后，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙醇(25％)，滤除不溶物，滤液减压浓缩，残留物用水—乙醇体系重结晶，得2.5g无色晶体，收率85％。
JP8119932 实施例2：
将2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室温搅拌。加入200mg氯化亚铁和200mg过二硫酸氨，继续搅拌15分钟。反应结束后，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙醇(25％)，滤除不溶物，滤液减压浓缩，残留物用水—乙醇体系重结晶，得2.3g无色晶体，收率80％。
JP8119932 实施例3：
将2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室温搅拌。加入200mg氯化亚铁和200mg过二硫酸氨，低压汞灯(250～310nm，10W)照射30分钟。反应结束后，残留物用乙酸乙酯洗涤，水相减压浓缩，残留物用水—乙醇体系重结晶，得2.78g无色晶体，收率80％。
本专利实施例
实施例1：
将8.5L蒸馏水和1.9kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2.2L丙烯醇，呈白色浑浊液。加毕，加热到50～60℃搅拌反应7小时以上。停止搅拌，向反应液中滴加入45L丙酮，析出白色固体。滴毕，继续搅拌45分钟，静置0.5～1.0小时，抽滤，得白色固体，用3～5L丙酮淋洗上层固体。所得固体于45℃干燥24小时得2.0kg产品，收率80％。
实施例2：
将4.3L蒸馏水和1.0kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入0.6L丙烯醇，呈白色浑浊液。加毕，加热到50～60℃搅拌反应7小时以上。停止搅拌，向反应液中滴加入23L丙酮，析出白色固体。滴毕，继续搅拌45分钟，静置0.5～1.0小时，抽滤，得白色固体，用1～2L丙酮淋洗上层固体。所得固体于45℃干燥24小时得0.9kg产品，收率70％。
实施例3：
将5.0L蒸馏水和1.1kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入1.3L丙烯醇，呈白色浑浊液。加毕，加热到70～80℃搅拌反应7小时以上。停止搅拌，向反应液中滴加入26L丙酮，析出白色固体。滴毕，继续搅拌45分钟，静置0.5～1.0小时，抽滤，得白色固体，用2～3L丙酮淋洗上层固体。所得固体于45℃干燥24小时得1.1kg产品，收率75％。
Claims (2)
1.一种如下式(I)所示的福多司坦的制备方法，其特征为将式(II)化合物与式(III)所示化合物，在水中混合加热40～80℃下进行加成反应，向反应混合物中加入水溶性有机溶剂析出沉淀，
式(I) 式(II) 式(III)。
2.如权利要求1所述的方法，其中加成反应的反应温度为50～60℃。
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