CZ416291A3

CZ416291A3 - Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid, process of their preparation, compounds in which said derivatives are contained and their use

Info

Publication number: CZ416291A3
Application number: CS914162A
Authority: CZ
Inventors: Volker Dr Teetz; Rolf Prof Dr Geiger; Hansjorg Dr Urbach; Reinhard Dr Becker; Bernward Dr Scholkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-11-05
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1993-09-15
Also published as: KR890000007B1; DE3226768A1; AU6850987A; EP0079022A2; US5061722A; CA1187087A; HK74889A; DK490482A; CS247159B2; EP0150263B1; DK166624B; US4879403A; DK114492A; DK172751B1; FI823757A0; AU585429B2; PH21175A; IL67172A; US5053519A; NL930039I2

Description

Deriváty kyseliny cis,endo-2-azabi|cykjlT3£(3 73 .Q^-oktan-š³-karboxylové, způsob jejich výroby^~pí oafcředky—tyto obsahující a jejich použití

Oblast technik?

Vynález se týká způsobu přípravy uvedené bicyklooktankarboxylové kyseliny, prostředků s obsahem této látky a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny uvedeného vzorce vykazuje dlouhodobý silný hypotenzivní účinek. Může být použita v kombinaci s ostatními sloučeninami s hypotenzivním, vasodilatačnim a diuretickým účinkem. Příklady těchto druhů aktivních sloučenin jsou popsány například v publikaci Erhardt-Ruschig, Arzneimittel (Medicaments), 2nd edition, Weinheim, 1972.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou deriváty cis,endo-azabicyklo-(3.3.0)-oktankarboxylové kyseliny vzorce I, kde vodíkové atomy na uhlíkových atomech 1 a 5 jsou vůči sobě v cis-konfiguraci a karboxylová skupina na atomu 3 je orientována v endo-poloze vzhledem k bicyklo-systému, a kde

R^ značí vodík, allyl, vinyl nebo postranní řetězec přirozené tfj -aminokyseliny R^-CHdíI^J-COOH, která může být chráněná,

R2 značí vodík, (C^-Cg)-alkyl, (C₂-Cg)-alkenyl nebo aryl-ÍC^-Cp-alkyl,

Y značí vodík nebo hydroxyl a

Z značí vodík, nebo

Y a Z značí obě kyslík, a

X značí (C^-Cg)-alkyl, (C₂-Cg)-alkenyl nebo (C^-C^J-cykloalkyl, nebo (C^-C^ )-aryl, který může být mono-, di- nebo tri- substituovaný (C^-C^)-alkylem, (G^-C^)-alkoxylem, hydroxylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, (C^-G^)

-alkyl-aminoskupinou, di-ÍC^-C^) -alky lamino skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo značí indol-3-yl, a jejích fyziologicky použitelných soli.

Preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde R^ značí methyl nebo postranní řetězec lysinu, který může být acylovaný, nebo O-alkylováný postranní řetězec tyrosinu,

R2 značí vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,

X značí fenyl, nebo fenyl, který je mono- nebo di-substituovaný fluorem a/nebo chlorem,

X značí vodík nebo hydroxyl a Z značí vodík, nebo T a Z značí obě kyslík.

Jestliže R^ značí postranní řetězec přirozené Xz-aminokyseliny, jako jsou například chráněný Ser, Thr, Asp, Asn,

Glu, Fin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His nebo Hyp, pak jako ochranné skupiny jsou preferovány běžné skupiŠ ny známé z chemie peptidů (například podle Huben-Weil, Volume <· XV/1 a XV/2). V případě, že R^ značí chráněný postranní řetězec lysinu, pak jsou preferovány známé amino-ochranné skupiny, zejména (C^-C^-alkanoyl, preferované O-ochranné skupiny pro tyrosin jsou methyl nebo ethyl.

Vhodné soli jsou zejména hydrochloridy, maleáty a vinany a soli alkalických kovů, Ca, Mg a Zn.

Centra chirality na atomech uhlíku v řetězci, označená hvězdičkou a na atomu uhlíku č. 3 bicyklického systému, mohou být jak v R-konfiguraci, tak v S-konfiguraci. Preferovány jsou však sloučeniny s S-konfigurací na těchto centrech. JestSF li že -NH- CHR^-CO- je lys, pak je vhodná R-konfigurace tohoto centra.

- 3 Vynález se dále zabývá způsobem přípravy sloučenin vzorce I, který spočívá v reakci sloučeniny vzorce II, kde Rg je jaké bylo uvedeno dříve, s výjimkou vodíku, se sloučeninou vzorce lila nebo Illb, kde W značí karboxylovou esterifikační skupinu, jako je (C^-Cg)-alkyl nebo (C^-Gg)-aralkyl, s výhodou terč. butyl nebo benzyl, známými metodami peptidové chemie k přípravě amidů, a pak v získání sloučenin vzorce I hydrogenací nebo působením kyseliny a/nebo zásady.

Sloučeniny vzorce II, kde X je fenyl, T je H, Z je H a Rg je CH^ nebo CgH^ jsou známé (například Evropský patent O 037 231), a je možno je získat různými postupy. Benzylester (Rg = benzyl) může být připraven obdobným způsobem.

Dále bylo zjištěno, Že Mannichova reakce acetofenonů vzorce IVa, kde X značí aryl, který je případně substituován jak bylo uvedeno dříve, s estery glyoxy kyselin a estery efJ-aminokyselin, vede ke sloučeninám vzorce II, ve které T a Z značí (spolu) kyslík (vzorec IV). Ve vzorci IV značí W* radikál, který může být odstraněn acidickou nebo bazickou hydrogenolýzou, s výhodou se jedná o benzyl nebo terč. butyl, X značí aryl, který je případně substituován jak bylo uvedeno dříve, a R^ a Rg jsou jaké byly uvedeny dříve. V případě benzylesteru (W^z= benzyl) nemůže však Rg být benzyl. Hydrogenolýzou těchto sloučenin na Pd vznikají sloučeniny vzorce II, kde Y a Z jsou vodíky. Postup je naznačen v reakci A.

Sloučeniny vzorce II, kde Y a Z dohromady znamenají kyslík, mohou být ve vysokých výtěžcích získány Michaelovou adicí příslušných keto-akrylových esterů s estery oO-aminokyselin- Rozklad esterů vede ke stejným produktům, jako Mannichova reakce. Postup je naznačen v reakci B.

Pokud se použijí estery L-alaninu, vznikají převážně diastereomery s preferovanou S,S-konfigurací, a ty mohou být

- 4 izolovány krystalizací nebo chromátografickou separaci na silikagelu.

Dále bylo zjištěno, že estery cis,endo-2-azabicyklo (3.3.0)oktan-3-karboxylové kyseliny vzorců lila a b je možno získat z enaminů cyklopentanonu vzorce VI, kde X^ značí dialkylamino se 2 až 10 atomy nebo radikál vzorce VII, kde m a o značí čísla od 1 do 3, (m+o) -3 a A značí CHg, NH, 0 nebo S, a esterů N-acylovaných ^-halogeno-oC-amino-karboxylových kyselin vzorce VIII, kde značí nukleofugní skupinu, s výhodou chlor nebo brom, Y^ je alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 9 atomy uhlíku nebo jiná ochranná skupina, známá z chemie peptidů, která může být odstraněna v kyselém prostředí, a značí alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 9 atomy uhlíku, nebo esterů kyseliny akrylové vzorce IX, kde Y^ a jsou jaké byly uvedeny dříve;

reakcí těchto výchozích látek za vzniku sloučenin vzorce X, kde Rg ^a jsou jaké byly uvedeny dříve, cyklizací těchto sloučenin působením eilných kyseliny, odstranění acylamidu a emteru, za vzniku sloučenin vzorce Xla nebo konverzí těhhto látek na sloučeniny vzorce lila nebo b, kde W značí vodík, katalytickou hydrogenací s použitím katalyzátorů na bázi tranzitních kovů, nebo redukcí s použitím boran-aminových komplexů nebo komplexních borohydridů v nižších alkoholech, a případně esterifikací produktů za vzniku sloučenin vzorce lila nebo b, kde W značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 8 atomy uhlíku.

Sicyklické aminokyseliny vzorců lila nebo b mají cis, endo-konfiguraci, tj. -C0₂W skupina stojí proti cyklopentanovému kruhu. Všechny další deriváty 2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylové kyseliny, které jsou uváděny v tomto vynálezu, mají také cis,endo-konfiguraci.

Příklady preferovaných enaminů jsou pyrolidinocyklopenten a morfolinocyklopenten. Cyklizace alkylačních produktů vzorce X se s výhodou provádí pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sloučeniny vzorce III (kde W je H) mohou být esterifikovány metodami běžnými u aminokyselin (např. podle Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume VIII (1952)), například použitím kombinaci thionylchlorid/benzylalkohol nebo isobutylen/kyselina sírová. Po příslušném zpracování tak vznikají sloučeniny vzorce III ve formě volné báze nebo ve formě soli.

Nové sloučeniny vzorce I mají dlouhodobý, silný, hypotenzivní účinek. Jsou účinnými inhibitory angínotenzin-konverzních enzymů (ACE inhibitory), a mohou být použity pro úpravu vysokého krevního tlaku různého původu. Mohou být kombinovány také s jinými látkami, jak je uvedeno výše v popisu dosavadního stavu techniky. Mohou být podávány intravenozně, podkožně nebo perorálně. Dávka pro orální použití je 1 až 100, s výhodou 1 až 50, zejména 1 až 30 mg na jednoduchou dávku pro dospělého člověka s normální tělesnou hmotností.

V některých případech může být dávka také zvýšena, protože nebyly dosud pozorovány Žádné toxické vlastnosti. Také je možno dávku snížit, je-li to potřebné, zejména když se současně podávají diuretické přípravky.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být dávkovány orálně nebo interně v příslušném farmaceutickém přípravku. Ve formě pro orální použití se aktivní sloučeniny smíchají s aditivy, běžnými pro toto použití, jako jsou excipienty, stabilizátory nebo inertní přísady, a směs se zpracuje běžným způsobem do formy vhodné pro počkání, jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodně alkoholické nebo olejovité suspenze nebo vodně alkoholické nebo olejovité roztoky. Příklady použitelných inertních nosičů jsou arabská guma, stearát horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza a škrob, zejména kukuřičný škrob.

Přípravky mohou být zhotoveny ve formě suchých i vlhkých granulí. Příklady vhodných olejovítých excipientů nebo rozpouštědel jsou rostlinné a živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro podkožní nebo intravenozní aplikaci jsou aktivní sloučeniny nebo jejich fyziologicky použitelné soli rozpuštš né, suspendované nebo emulgované, a to podle potřeby s látka mi, které se takto používají, jako jsou rozpouštědla, einulgátory nebo jiné přísady. Příklady vhodných rozpouštědel pro tyto nové aktivní sloučeniny a odpovídající použitelné soli jsou: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerin, také to mohou být roztoky cukrů, jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo směs různých uvedených rozpouštědel.

Následující farmakologická data ilustrují mimořádně vysokou aktivitu sloučenin vzorce I, a to i při pero-rálním dávkování.

1. Intravenozní aplikace na anestesované krysy, 50% inhjbjca reakce tlaku indukovaného 310 ng angiotensinu I, 30 minut po aplikaci dávky, ... ΕΌ^θ

X	τ	z	^ai	¾	EI>₅₀ýug/kg)
^G6^H5	H	H	CH₃	^C2^H5	8.3
^C6^H5	H	H	CH₃	H	2.7
2. Intraduodenální aplikace na	anestěžované
X	Ί	Z	^R1	*2	ED^C/Ug/kg)
^C6^H5	H	H	CH₃	^C2^H5	50
^C6^H5	H	H	CH₃	H	600
^C6^H5	*	0	ch₃	ch₃	350
^C6^H5		0	ch₃	c₂h₅	280

X	X	Z	*1	r₂	ED₅₀(/Ug/kg)
^G6^H5	-	0	CH₃	H	720
^C6^H5	-	0	CH₃	C7R7	250
^C6^H5	H	OH	gh₃	^G2^5	380
p-ci-c₆h₄	H	H	CH₃	c₂h₅	55
p-Cl-CgH^	—	0	gh₃	Η	78
3. Orální	aplikace	krysám	(při vědomí), dávka i mg/kg, na-
příklad sloučeniny	vzorce	I, kde X	je fenyl, X a Z jsou obě

Η, R^ je CH^ a R2 je ethyl, vykazuje 90% inhibici (v délce trvání pres 6 hodin) tlakové reakce způsobené intravenozní aplikací angiotensinu I.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady popisují postupy podle vynálezu, bez omezení vynálezu pouze na sloučeniny, které jsou zde uvedeny.

Příklad 1

N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-cis,endo-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina

1. Methyl 2-acetylamino-3-(2-oxo-cyklopentyl)-propionát

269 g methyl 3-chloro-2-acetylamino-propionátu a 257 g cyklopentenpyrolidinu bylo v 1,5 litru dimethylf ormamidu ponecháno při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, zbytek byl převeden do malého množství vody a pH tohoto vodného roztoku bylo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraven- na hodnotu 2. Roztok byl dvakrát extrahován 4 litry ethylacetátu. Po zakoncentrování organické fáze byl získán světlý olejovitý produkt v množství 290 g.

NMR: 2,02 (s,3H); 3,74 (s 3H); 4,4-4,8 (m,lH) (CDCip

Analýza:

teorie stanoveno

58,1

58,5

7,54

7,2

N

2. Hydrochlorid cÍ3,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylové kyseliny

270 g acetylaminoderivátu připraveného v bodě (1) bylo udržováno po dobu 45 minut za varu pod refluxem v 1,5 litru 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, zbytek byl převeden do ledové kyseliny octové. Bylo přidáno 5 g Pt/G (10% Pt) a při tlaku 5 bar byla provedena hydrogenace. Po filtraci byla směs zakoncentrována a zbytek byl krystalizován ze směsi chloroform/diisopropylether.

Bod tání: 205 až 209 °C

Výtěžek: 150 g

3. Hydrochlorid benzyl cis,endo-2-azabicyklo-(3*3.0)-oktan-3-karboxylátu.

g karboxylové kyseliny připravené v bodě (2) bylo dáno do ledově chladné směsi 390 g benzylalkoholu a 65 g thionylchloridu a směs byla ponechána v klidu při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Po zakoncentrování ve vakuu bylo krystalizováno 47 g benzylesteru ze směsi chloroform/isopropylalkohol.

Bod tání: 175 °C (hydrochlorid)

4. Benzyl N-(2-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-ci s,e ndo-2-a zab icyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karb oxylát g benzylesteru, připraveného v bodě (3), reagovalo se 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-alaninu a 10,2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 200 ml dimethyl formamidu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodiny, vysrážená dicyklohexylmočovina byla odfiltrována za vakua, filtrát byl zakoncentrován, zbytek byl převeden do 1 litru etbylacetátu a směs byla extrahována vytřepáním 3x 500 ml 5% roztoku NaHCO^. Organická fáze byla zakoncentrována a zbytek byl separován na chromatografické koloně (1 kg silikagelu) s použitím směsi ethylacetát/petrolether v poměru 2:1. Izomer s nižším retenčním časem byla S,S,S-sloučenina, zakoncentrováním druhé látky byla získána S,S,H-sloučenina.

V obou případech bylo získáno 8,0 g olej ovitého produktu.

NMR: S,S,S-sloučeniny: charakteristické signály: 1,20 (d,3H),

1,27 (t,2H), 4,17 (q,3H), 5,13 (s,2H), 7,18 (s,5H) a 7,32 (s,5H) (CLC1₃).

Analýza:

C ^C3O³38^N2°5 ^vyP°^žteno 71,1 stanoveno 70,8

Η N

7,56 5,53

7,8 5,7 . N- (l-3-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina

8,0 g L,L,L-benzylesteru připraveného v bodě (4) bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu a bylo hydrogenolyticky zbaveno benzylu za přídavku 0,5 g 10% Pd/C při normálním tlaku. Tato reakce může být provedena za tlaku, kdy reakční doba je kratší. Po dodání vypočteného množství vodíku byl katalyzátor odfiltrován a zbytek byl zahuštěn ve vakuu. Krystalizací z etheru byla prakticky kvantitativně získána očekávaná látka Bod tání: 110 až 112 °C (rozklad).

Hydrochlorid (rozklad při 120 °C) může být získán přídavkem ekvivalentního množství kyseliny chlorovodíkové, nebo může být získána komplexní zinková sůl, která je výrazně tepelně stabilnější (rozklad nad 160 °C), a to přídavkem vodného roztoku zinkových solí ke koncentrovanému methanolickému roztoku sloučeniny, uvedené v nadpisu.

- 10 Analýza:

^23^2^2θ5 vypočteno stanoveno

C

66,3

66,1 ření etheru bylo získáno 15 g bezbarvého Analýza:

Η Ν

7.7 6,73

7.8 6,6

Získaná NMR a hmotnostní spektra byla v souladu se strukturou sloučeniny.

(0U)_D = + 15,6° (c=l, methanol)

Příklad 2

1. terč. butyl cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylát g hydrochloridu azabicyklo-(3.3.0)-oktan-karboxylové kyseliny z příkladu 1 (bod 2) reagovalo se 250 ml isobutylenu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové ve 250 ml dioxanu. Po 14 hodinách při laboratorní teplotě byla směs alkalizována roztokem hydroxidu sodného a koncentrována ve vakuu, bylo přidáno 100 ml vody a ester byl extrahován etherem. Po odpaoleje.

Η N

10,2 6,63

10,1 6,3

2. N-(l-S-karbobenzyloxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanin terč. butyl ester

12,0 g acetofenonu, 17 g benzyl glyoxylátu a 31,7 g alanin terč. butylesxer toluensulfonátu bylo zahřáto na 45 až 50 °C ve 200 ml ledové kyseliny octové na dobu 24 až 48 hodin. Průběh reakce byl monitorován chromatografií na tenké vrstvě, reakce byla přerušena v optimálním bodě. Směs

C

68,2

67,9 vypočteno stanoveno byla opatrně zakoncentrována ve vakuu, zbytek byl alkalizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla co nejvíce zakoncentrována a S,S-isomer byl krystalizován ze směsi cyklohexan/petrolether. R,S-sloučenina zůstala převážně v roztoku. Za účelem získání krystalické látky byla provedena chromatografie surové směsi na silikagelu s použitím rozpouštědlového systému cyklohexan:ethylacetát (2:1) s přídavkem 0,1% triethylaminu. S,S-sloučenina eluovala jako druhá v pořadí ze dvou stereoizomerů a byla získána ve větším množství. Výtěžek: 9 g.

Analýza:

C Η N ^C24^?-2S^N05 vypočteno 70,1 7,1 3,4 stanoveno 70,0 6,9 3,5

3. N-(l-S-karbobenzyloxy-3-oxo-3-fenyl-propyl)-S-alanin trifluoracetát ^C22¾2^N07'^F3 g kondenzačního produktu Mannichovy reakce (podle bodu 2) bylo rozpuštěno ve 25 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny a roztok byl ponechán při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu, byl přidán diisopropylether a produkt byl vysrážen petroletherem. Bylo získáno 7,2 g amorfní látky.

Analýza

G Η N

56,3 4,7 3,0

56,0 4,8 3,1 vypočteno stanoveno

Molekulová hmotnost: 469

4r Terč. butyl N-(l-S-karbobenzyloxy-3-oxo-3-fenylpropyl-S-alanyl-2-cis,endo-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylát

35,5 g N-substituovaného alaninu (podle 3) reagovalo 3 21,1 g terč. butyl azabicyklooktan karboxylátu (z příkladu 2 (1)) obdobně jako v příkladu 1 (4). Chromatografií na silikagelu bylo získáno 20,3 Analýza:

32^40^2θ6 vypočteno.

stanoveno

g sloučeniny	uvedené	v nadpisu.
C	H	N
70,04 7	,35	5,10
69,6 7	,4	5,3

· N-(1-S-karbobenzyloxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl•2-cis,endo-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylová kyselina g terč. butyl esteru ze (4) bylo rozpuštěno ve 100 ml trifluoroctové kyseliny a roztok byl ponechán stát při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu, zbylá pryskyřice byla převedena do ethyl acetátu a směs byla neutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Z ethylacetátové fáze bylo získáno 14 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Analýza:

^C28^H32^N2°6 vypočteno stanoveno

G Η N

68,27 6,55 5,69

68,1 6,4 5,7

6. N-(l-karboxy-3-R,S-hydroxy-3-fenylpropy 1)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylová kyselina g N-(l-S-karbobenzyloxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl -cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu, bylo přidáno 150 mg Pd/BaSO^ a za normálního tlaku byla provedena hydrogenace.

Po dodání vypočteného množství vodíku byla směs zfiltrována, filtrát byl zakoncentrován a zbytek byl chromatograficky separován na silikagelu v rozpouštědle CHCl^/CHgOH/CHgCOOH 50:20:5.

Výtěžek: 0,6 g.

7. N-(l-S-karbobenzyloxy-3-R,S-hydroxy-3-fenylpropyl)-S-alany1-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylová kyselina g N-(l-S-karbobenzyloxy-3-oxo-3~fenylpropyl)-S-alanyl-2-cis,endo-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 50 ml směsi acetonitrilu a vody a bylo redukováno 150 mg NaBH^. Po 12 hodinách byla směs koncentrována do sucha, zbytek byl zneutralizovén zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a sloučenina z nadpisu byla extrahována ethylacetátem. Za účelem oddělení kyseliny borité a dalších nečistot byl produkt chromatograficky separován na silikagelu v rozpouštědle CHC1₃/CH₃OH/CH₃COOH 50:10:5.

Analýza:

^C28^H34^N2°6 vypočteno stanoveno

C. Η N

67,99 6,93 5,66

67,7 6,6 5,3

Příklad 3

Obecná metoda: Hydrolýza esterů za vzniku sloučenin vzorce I, kde R2 Ó^{e H}· g příslušného ethyl nebo benzyl esteru vzorce I bylo rozpuštěno ve 200 ml dimethoxyethanu. Syla přidána kapka zředěného roztoku indikátoru, například bromthymolové modři, během 5 minut bylo přidáno ekvivalentní množství 4N vodného KOH, směs byla intenzivně míchána a na konci reakce indikátor ukazoval hodnotu pH 9 až 10. Hodnota pH směsi pak byla kyselinou chlorovodíkovou upravena na 4 a pak byla směs koncentrována do sucha ve vakuu. Zbytek byl převeden do 250 ml ethylácetátu a směs byla zfiltrována. Po odpaření ethylacetátu se vysrážela dikarboxylová kyselina jako tuhá krystalická

- 14 nebo amorfní sloučenina.

Výtěžky se pohybovaly mezi 80 a 95 %.

Příklad 3a

N-(l-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina g N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu 1 (5) bylo hydrolyzováno (1 hod.) a směs byla zpracována způsobem popsaným u příkladu 3.

Výtěžek: 0,85 g m/e: 388

Příklad 4

N- (l-S-karbetb.oxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanin benzyl ester

65,7 g ethyl 4-fenyl-4-oxo-buten-2-karboxylátu (ethyl benzoylakrylátu) bylo rozpuštěno ve 225 ml ethanolu a byl přidán 1 ml triethylaminu. Při laboratorní teplotě byl po kapkách přidán roztok 70 g benzyl esteru S-alaninu v ethanolu. Směs byla při laboratorní teplotě míchána po dobu 2 hodin a poté byl roztok ochlazen. Vykrystalizoval S,S-izomer. Výtěžek: 94,3 g. Sod tání: 83 až 74 °C.

(ot/)2° _{= + 17},₈o _(c=1, _ch^_oh)

Příklad 5

N-(1-S-karbethoxy-3-oxo-3-fe nylpropyl)-S-alanin

0,5 g sloučeniny z příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 40 ml ethanolu, bylo přidáno 0,1 g 10% Pd/C a pří laboratorní teplo tě a normálním tlaku byla provedena hydrogenace.

Výtěžek: 300 mg ¹H-NMR (DMSO-dg)

Bod tání: 210 až 220 oG 1,0-1,4 (t,6H);

3.2- 5,0 (m,8H); ..

7.2- 8,2 (m,5H)

Příklad 6

Benzyl N-(l-S-karbethoxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylát

Sloučenina byla připravena z benzyl cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylát hydrochloridu a N-(l-S-karbethoxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanimj z příkladu 5, obdobným způsobem jako v příkladu 1 (4).

Příklad 7

N-(l-S-karbethoxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina g benzylesteru z příkladu 6 bylo rozpuštěno ve 30 ml ethanolu a hydrogenováno s použitím 100 mg Pd/C (10%) při laboratorní teplotě a normálním tlaku. Po přidání jednomolárního ekvivalentu vodíku byla hydrogenace ukončena. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl zákoneentrován.

Výtěžek: 600 mg oleje ¹H-NMR (DMSO-Dg): 1,0-3,0 (m,15H); 3,3-5,0 (m,10H);

7,2-8,1 (m,5H)

Příklad 8

Dihydrochlorid N^-d-S-karbethoxy-3-fenyl-propyl-S-ly syl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylové kyseliny

1. -(l-S-karbethoxy-3-οχο-3-feny1-propyl)-N-benzyloxykarbonyl-S-lysin benzyl ester g ethyl 4-fenyl-4-oxo-buten-2-karboxylátu bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu. Dále bylo přidáno 19,1 g N^-benzyl oxykarbonyl-S-lysin benzyl esteru a 0,2 g triethylaminu. Roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 3 hodiny a pak byl zakoncentrován ve vakuu. Olejovitý zbytek (31 g) byl rozpuštěn ve směsi isopropylalkohol/diisopropylether a roztok byl ochlazen. Vykrystalizovalo 13 g 1^/-(l-S-karbethoxy-3-oxo-3-fenylpropyD-Nj. -benzyloxykarbonyl-S-lysin benzyl esteru (OCZ)²⁰ = 3,5° (c=l, CH-,OH)

D ³ ^XH-NMR (CDC1₃): 1,0-1,4 (tr,3H); 1,0-2,0 (m,9H);

2,0-2,6 (široké,1H); 2,9-3,9 (m,6H);

3,9-4,4 (kvádr. 2H); 4,6-4,9 (široké,1H); 5,0-5,2 (double s.,4H); 7,1-8,1 (m,15H)

2. -(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl1-N^-benzyloxykarbonyl-S-lysin

4,0 g lysin benzyl esteru připraveného v příkladu 8 (1) bylo rozpuštěno v 50 ml ledové kyseliny octové, bylo přidáno 0,6 g Pd/G (10%) a 0,6 g koncentrované kyseliny sírové. Hydrogenace byla prováděna při laboratorní teplotě a za normálního tlaku po dobu 6 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován odsátím a ethanolický roztok byl míchán s 1,4 g tuhého bikarbonátu sodného. Roztok byl zakoncentrován na rotační odparce a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a methylenchloridem. Organická fáze nebyly použity a vodná fáze byla odpařena do sucha ve vakuu. Zbytek byl extrahován mícháním v methanolu. Potom byl methanol odpařen a vzniklý olejovitý zbytek solidifikoval z diisopropyletheru. Výtěžek N^j -(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-3-lysinu: 2,0 g.

¹H-NMR (D₂0): 1,0-1,4 (tr,3H); 1,0-2,5 (m,9H);

2.5- 4,4 (m,9H); 3,9-4,4 (q,2H);

4.5- 5,0 (m,lH); 7,1-7,6 (m,5H) m/e: 336

3,4 g -(1-3-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-lysinu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylenchloridu a roztok byl ochlazen na 0 °C. Po ochlazení ledem bylo přidáno 2,1 g triethylaminu a po kapkách bylo přidáno 1,9 g benzyl chloroformátu. Směs byla při 0 °C míchána po dobu 1 hodiny a pak zahřáta na laboratorní teplotu. Methylenchloridový roztok byl extrahován vytřepáním vodou, uhličitanem sodným a vodou. Fáze s produktem pak byla vysušena, koncentrována a olejovítý zbytek byl chromatograficky dělen na silikagelu s použitím methylenchlorid/methanolu. Byly získány 2,0 g (l-S-karbethoxy-3fenylpropyl)-N^.-benzyloxykarbonyl-S-lysinu.

¹H-NMS O₂0): 1,0-1,4 (tr,3H); 1,0-2,5 (m,9H);

2.5- 4,4 (a, 9H); 3,9-4,4 (q,2H);

4.5- 5,0 (a, 1H); 5,1 (s,2H);

7,1-7,5 (a, 10H)

3. Benzyl -(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyD-N^ -benzyl oxy karbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyklo- (3.3.0) -oktan-3 -S-karboxylát

a) 560 mg benzyl 2-azabicyklo-(3.3.0)-okatan-3-karboxylát hydrochloridu připraveného podle příkladu 1 (3) reagovalo s 940 mg -(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyD-N^ -benzyloxykarbonyl-S-lysinu připraveného podle příkladu 8 (2), obdobným způsobem jako v příkladu 1 (4). Po zpracování směsi bylo získťno 1,5 g oleje, který byl směsí dvou diastereomerních sloučenin.

Diastereomerní směs byla rozdělena na individuální slož ky pomocí kapalinové kolonové chromatografie na silikagelu a použitím směsi cyklohexan/ethylacetát 2:1 jako elučního činidla. Isomer, který eluoval první, byla uvedená sloučenina. Bylo získáno 0,6 g oleje.

^H-NMR (CDCl^) (po záměně H za D pomocí D₂0):

1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,5 (m,8H); 4,6-5,0 (m,2H);

5,1-5,3 (double s.,4H); 7,1-7,6 (m,15H)

b) Látka s vyšším elučním časem byl benzyl N^-d-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-N£ -benzyloxykarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-R-karboxylát v množství 0,4 g.

^H-NMS (CDCl^) (po záměně H za D pomocí D₂0):

1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,4 (m,8H); 4,5-5,0 (m,2H);

5,1-5,3 (double s., 4H); 7,1-7,5 (a,15H).

4. Dihydrochlorid -(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylové kyseliny

500 mg benzyl N^-d-S-karbethoxy-B-fenylproayD-N^-benzyloxykarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylátu z příkladu 8 (3a) bylo rozpuštěno ve 20 ml ethanolu a hydrogenolyticky zbaveno benzylu za normálního tlaku, s přídavkem 0,1 g 10% Pd/C. Po ukončení dodávky vodíku byl katalyzátor odfiltrován, byl přidán ethanolický roztok chlorovodíku, až bylo pH = 1, a ethanol byl odpařen ve vakuu. Ke zbytku byl přidán diisopropylether a produkt byl solidifikován. Bylo získáno 200 mg látky.

^H-NMR betainu (CDCl^, po záměně H za D pomocí I>₂0):

1,0-2,5 (m,20H); 2,6-4,4 (m,8H); 4,4-5,1 (m,2H); 7,2 (s,5H).

Přiklad 9

Dihydrochlorid N-(1-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-lysy1-cis,endo-2-azabicyklo-(3,3.0)-oktan-3-R-karboxylové kyseliny

- 19 0,3 mg příslušného benzylesteru z přikladu 8 (3b) reagovalo, a směs byla zpracována analogicky jako v příkladu 8 (4) Bylo -získáno 110 mg karboxylové kyseliny ve formě hydrochloridu.

^H-NMR betainu (CDCl^, po záměně H za D pomocí D₂0):

1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,4 (m,8H); 4,1-5,1 (m,2H); 7,2 (s,5H).

Příklad 10

Hydrochlorid N-(l-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylové kyseliny

0,5 g dihydrochloridu N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylové kyseliny z příkladu 8 (4) bylo suspendováno ve 20 ml dimethoxyethanu. Byl přidán 4N vodný roztok KOH, dokud nebylo dosaženo pH 9 až 10. Směs byla míchána po dobu půl hodiny. Potom bylo kyselinou chlorovodíkovou nastaveno pH na 4 a do sucha koncentrováno ve vakuu, zbytek byl převeden do ethylacetátu a směs byla zfiltrována. Ethylacetátový roztok byl zakoncentrován a zbytek byl převeden do diisopropyl etheru a potom ponechán solidifikovat.

Výtěžek: 0,35 g ^H-NMR (D₂0): 1,2-2,5 (m,17H); 2,5-4,5 (b,6H);

4,5-5,0 (m,2H); 7,2 (s,5H)Příklad 11

Hydrochlorid -(l-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-.oktan-3-R-karboxylové kyseliny

500 mg dihydrochloridu N^-d-S-karbethoxy-l-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-R-karboxylové kyseliny z příkladu 9 bylo hydrolyzováno, a směs byla zpracována obdobně jako v příkladu 10.

- 20 ¹H-NMR (D₂0): 1,2-2,5 (m,17H); 2,5-4,5 (m,6H);

4,5-5,0 (m,2H); 7,2 (s,5H)

Příklad 12

N-(1-S-karbe thoxy-3-f enylpropyl)-0-e thyl-S-tyrosy1-cis,endo-2-azabicyklo-(3,3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina

1. N-(1-R,S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-0-ethyl-S-tyrosin benzyl ester

Podobně jako v příkladu 4 bylo 24 g ethyl benzoylakrylátu rozpuštěno ve 100 ml ethanolu a reagovalo se 30 g O-ethyl-S-tyrosin benzylesteru za přídavku 0,5 ml triethylaminu. Roztok byl zakoncentrován, zbytek byl digerován diethyletherem/petroletherem (1:1) a vysušen ve vakuu. Bylo získáno 42 g RS,S-sloučeniny.

2. N-(1-R,S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-0-ethyl-S-tyrosin g produktu podle (1) bylo rozpuštěno v 800 ml ledové kyseliny octové a roztok byl hydrogenován při normální teplotě a tlaku 100 bar s použitím 4 g Pd/C (10%). Potom byl surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu s použitím solventu ethylacetát/cyklohexan 1:3, roztok byl koncentrován do sucha, a bylo získáno 25 g sloučeniny z nadpisu. Podle chromatograíie na tenké vrstvě se jednalo o homogenní látku s bodem tání 205 až 213 °C.

Analýza _nN0

39 5 vypočteno stanoveno

69,15

69,5

7,21 * 3,50

7,4 3,3

3. N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-Q-ethyl-S-tyrosyl-cis ,endo-r2-azabicyklo-(3.3.Q)-oktan-3-S-karboxylová kyselina

Obdobně jako v příkladu 1(4), 5 g volného benzylesteru získaného v přikladu 1 (3) alkalickou úpravou a extrakcí diethyletherem, reagovalo s 80 g sloučeniny z příkladu 12 (2) a 4,4 g dicyklohexyl karbodiimidu v přítomnosti 2,7 g 1-hydroxy benzotriazolu. Po následné chromatografií popsané v příkladu 1 (4) bylo získáno 2,9 g oleje, meziproduktu - benzylesteru.

a hmotnostní spektra odpovídala dané struktuře.

Benzyl ester byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu, byl přidán katalyzátor Pd/C a za normálního tlaku byla provedena hydrogenace. Směs byla zfiltrována, filtrát byl zkoncentrován, zbytek byl digerován a usušen ve vakuu.

Výtěžek: 2,2 g.

¹H-NMR (GDC1₃): 1,2-3,0 (m,15H); 1,27 (t,3H);

1,4 (t,3H), 3,0-4,3 (m,4H)3,8-4,2 <m,4H);

6,5-7,1 (2<3,4H); 7,3 (s,5H)

Příklad 13

N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-0-methyl-S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina

Sloučenina byla připravena z O-methyl-S-tyrosin benzyl esteru obdobně jako v postupu příkladu 12. ^H-NMR spektrum bylo v souladu s danou strukturou.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny a prostředky podle vynálezu mohou být použity například pro úpravu vysokého krevního tlaku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

- 1$\ Tí-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-0-ethyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina.

N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-0-methyl-S-tyrosyl-cis, endo-azabicyklo-(3 *3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina.

í?. >8*. Sloučenina vzorce I jak byla popsána výše podle uvedených příkladů.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I jak byl popsán výše podle uvedených příkladů.

1. Sloučenina vzorce I, kde vodíkové atomy na uhlíkových atomech 1 a 5 jsou vůči sobě v cis-konfiguraci a karboxylová skupina na atomu uhlíku 3 je orientována v endo-poloze vzhledem k bicyklo-systému, kde

R^ značí vodík, allyl, vinyl nebo postranní řetězec přirozené σϋ -aminokyseliny R^-CH(NHg)-COOH, která může být chráněná,

R2 značí vodík, (C^-Cg)-alkyl, (C₂-Cg)-alkenyl nebo aryl-(C₁-C₄)-alkyl,

Y značí vodík nebo hydroxyl a Z značí vodík nebo

Y a Z značí, obě kyslík, a

X značí (C^-Cg)-alkyl,. (C₂-Cg)-alkenyl nebo -cykloalkyl, nebo (Cg-C^₂)-aryl, který může být mono-, di-nebo tri-substituovaný (C^-C^)-alkylem, (C^-C^)-alkoxy lem, hydroxylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, (C^-C^J-alkylaminoskupinou, di-ÍC^^-C^Í-alkylamino skupinou nebo methylendioxy skupinou, nebo značí indol-3-yl, a její fyziologicky použitelné soli.
2. Sloučenina vzorce I jak je uvedena v bodě 1, kde

R-^ značí methyl nebo postranní řetězec lysinu, který může být acylovaný, nebo O-alkylovaný postranní řetězec tyrosinu,

R2 značí vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,

X značí fenyl, nebo fenyl, který je mono- nebo di-substituovaný fluorem a/nebo chlorem,

Y značí vodík nebo hydroxyl a Z značí vodík nebo

Y a Z značí obě kfcyslík.
/3. X. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II, kde X, a jsou jak byly uvedeny v bodě 1, Y značí vodík nebo hydroxyl a Z značí vodík, který spočívá

a) jestliže X je aryl, v reakci arylmethylketonu X-CO-GH^ s esterem glyoxylové kyseliny CH0-G0₂R2 ^a esterem Qi/ aminokyseliny HgN-CHR^-COWkde je radikál, který může být c2_traněn zásaditou nebo kyselou hydrogenolýzou, a R2 není benzyl nebo nitrobenzyl jestliže ϊ' je benzyl, za vzniku sloučeniny vzorce IV, kde X, W^z, R^ a R2 jsou jaké byly uvedeny dříve, nebo

- 25 b) v reakci esteru keto-akrylové kyseliny X-CO-CE^CH-COgí^ s esterem -aminokyseliny I^N-CIKR^)-COgW * za vzniku sloučeniny vzorce IV, je-li potřebné, je možno sloučeninu získanou podle a) nebo b), jestliže w je radikál, který muže být odstraněn v kyselém nebo zásaditém prostředí, podrobit acidickému nebo bazickému štěpení esteru, nebo jestliže W je benzyl nebo nitrobenzyl (l·^ ~ benzyl nebo nitrobenzyl), konvertovat tuto sloučeninu na karboxylovou kyselinu hydrogenolýzou, a dále v hydrogenaci produktu na sloučeninu vzorce II, kde X, a Bg jsou jaké byly uvedeny dříve, T značí vodík nebo hydroxyl a Z značí vodík nebo nižší alkylester, který, je-li to potřebné, může být také podroben acidicky katalyžovanému štěpení esteru.

yjk. Sloučenina vzorce IV, kde X, a R₂ jsou jaké byly uvedeny v bodě 1, značí radikál, který může být odstraněn bazickou nebo acidickou hydrogenolýzou a H2 není benzyl, nebo nitrobenzyl, jestliže w' je benzyl.

3 kyseliny^nebo zásady^

8. Prostředek, který je tvořen nebo obsahuje sloučeninu uvedenou v bodě 1.

Sloueer>ťt)&t podle i pro <*pÍt k<=>c.i nemececJt*

9. Použit-í—alauče-niny uvodoná· v bodě 1 jako- léčiva·.

—10·, -Pouě-i-ti—sloučeniny·· uvedené- v- bodě 1,· v kombinaci a- diura-fc-ie-k-ýg- ě-inidlea,—jako léčiva^

II?. Sloučenina vzorce lila nebo Illb, kde W značí vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 nebo 8 atomy uhlíku, nebo její sůl s kyselinou nebo v případě, kdy W je vodík, se zásadou.

z/7. ^2r. Sloučenina podle bodu 11, kdy ve vzorcích III a b značí W vodík, terč. butyl, benzyl nebo nitrobenzyl.

Způsob přípravy sloučenin vzorce lila nebo Illb uvedených

- 24 v bodě 11, který spočívá v reakci enaminu vzorce IV, kde X^ značí dialkylaminoskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo radikál vzorce VII, kde m a o jsou čísla od 1 do 3, (m + o) 2Γ 3 a A značí Cí^, NH, 0 nebo S, 3 esterem N-acylované fi -halogen-o^-amino karboxylové kyseliny vzorce VIII, kde značí nukleofilní skupinu, Y^ značí alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 9 atomy uhlíku nebo jinou ochrannou skupinu, která se běžně používá v chemii peptidů a která může být odstraněna v kyselém prostředí, a R₂ značí alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 9 atomy uhlíku, nebo s esterem kyseliny akrylové vzorce IX, kde Y^ a jsou jaké byly uvedeny dříve, za vzniku sloučeniny vzorce X, kde S2 ^a Yi jsou jaké byly uvedeny dříve, dále v cyklizaci této sloučeniny působením silné kyseliny, kdy se rozštěpí acylamid *h*ebo ester, za vzniku sloučeniny vzorce Xla nebo b), dále v konverzi této sloučeniny na sloučeninu vzorce lila nebo Illb, kde W značí vodík, katalytickou hydrogenací s použitím katalyzátoru na bázi tranzitního kovu, nebo redukcí boran-amino komplexem nebo komplexním borohydridem- v nižším alkoholu, případné esterifikaci produktu za vzniku sloučeniny vzorce lila nebo Illb, kde W značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku.

3. N-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina.

- 23
4. N-(l-S-karboxy-3-fenylpro py1)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3*0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina.

* «I
5. N-oO-(l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina.
6. N-ou-(l.-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-S-karboxylová kyselina.

7. Způsob přípravy sloučeniny uvedené v bodě 1, Který- apo f )ě-<vr M reakci sloučeniny vzorce II, kde X, Y, Z, fy ^a jsou jaké byly uvedeny v bodě 1, s výjimkou kdy je vodík, se sloučeninou vzorce lila nebo Illb, kde W značí karboxylfcw# esterif ike^s-í skupinu, a dále bravo-f |3-eaé( hydrogenaci/produktu nebo jeho frápreve*»-působeními

^*7. Λθ*· Sloučenina vzorce I, připravená postupem podle bodu 7 nebo bodu 19*

Zd. Sloučenina vzorce lila·nebo Illb jak byla popsána výše podle uvedených příkladů.

Jť. Λ?· Způsob přípravy sloučeniny vzorce lila nebo Illb jak byl popsán výše vzhledem k uvedeným příkladům.

Sloučenina vzorce lila nebo Illb, připravená postupem podle bodu 13 nebo 22.

Λ3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II jak byl popsán výše podle uvedených příkladů.

ík· Sloučenina vzorce II, připravená postupem podle bodu 14 nebo bodu 24.

Sloučenina vzorce IV jak byla popsána výše podle uváděných příkladů.

Ό Ό T r~ > 30 O 1 í Γ*· o C <= o 03 30« 1 ——* c. > m » < Γ“ *-* 1 r -< m 1 N í < -< i.