JPS61254587A - 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 - Google Patents
新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤Info
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- JPS61254587A JPS61254587A JP9553585A JP9553585A JPS61254587A JP S61254587 A JPS61254587 A JP S61254587A JP 9553585 A JP9553585 A JP 9553585A JP 9553585 A JP9553585 A JP 9553585A JP S61254587 A JPS61254587 A JP S61254587A
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- compound
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- pyrrolitidine
- oxo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩
並びにこれらの製法に係る。これら化合物は脳代謝賦活
作用、脳機能保護作用の如き薬理作用を有している。従
って、本発明は上記化合物又はその塩を有効成分とする
、脳機能障害の予防乃至治療剤にも係るものである。
並びにこれらの製法に係る。これら化合物は脳代謝賦活
作用、脳機能保護作用の如き薬理作用を有している。従
って、本発明は上記化合物又はその塩を有効成分とする
、脳機能障害の予防乃至治療剤にも係るものである。
（従来の技術）
従来から、脳機能障害の治療用薬物の提供を目的として
ｒ−７ミノ酢酸（ＧＡＢＡ ）及びその誘導体に関する
研究がなされて来た。この研究の過程でビラセタム即ち
２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド又は２−（ピ
ロリジン−１−イル）アセトアミドが発見され注目を集
めたが、実際には当初期待された程の効果が見出される
に至っていないのが実情である。
ｒ−７ミノ酢酸（ＧＡＢＡ ）及びその誘導体に関する
研究がなされて来た。この研究の過程でビラセタム即ち
２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド又は２−（ピ
ロリジン−１−イル）アセトアミドが発見され注目を集
めたが、実際には当初期待された程の効果が見出される
に至っていないのが実情である。
（発明が解決しようとする問題点）
従って、本発明が解決しようとする主たる課題はビラセ
ラムに代る有効性の高い脳機能障害の予防乃至治療薬を
提供することにある。
ラムに代る有効性の高い脳機能障害の予防乃至治療薬を
提供することにある。
本発明の二次的課題は、当然のことながら、薬理作用が
強く且つ無毒性又は極めて毒性の低い脳機能障害予防乃
至治療薬を提供することにある。
強く且つ無毒性又は極めて毒性の低い脳機能障害予防乃
至治療薬を提供することにある。
（問題点を解決するための手段及び作用）本発明によれ
ば、上記問題点は、一般式（式中Ｒ及びＲ２は水素原子
又はアルキル基を意味し、Ａはフェニル基で置換されて
いることのできるアルキレン基を意味し、Ｂはアルキレ
ン基を意味する） にて示される新規な２−オ中ソピロリジン化合物及びそ
の塩によシ解決される。
ば、上記問題点は、一般式（式中Ｒ及びＲ２は水素原子
又はアルキル基を意味し、Ａはフェニル基で置換されて
いることのできるアルキレン基を意味し、Ｂはアルキレ
ン基を意味する） にて示される新規な２−オ中ソピロリジン化合物及びそ
の塩によシ解決される。
即ち上記一般式Ｉにて示される化合物は優れた脳代鉗賦
活作用及び脳機能保護作用を有しておシ、しかもその毒
性が極めて低いのである。
活作用及び脳機能保護作用を有しておシ、しかもその毒
性が極めて低いのである。
上記一般式■にて示される化合物において、アルキル基
とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基であることがで
き、直鎖状アルキル基の例としては炭素数１〜１０のア
ルキル基例えばメチル、エチル５ｎ−ｆロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル等を挙
げることができ、枝鎖状アルキル基の例とし【はイソプ
ロピル、イソブチル、ｌｌ＠ｅ−ブチル、ｔ・ｒｔ−ブ
チル、イソペンチル等を挙げることができ、環状アルキ
ル基の例としては炭素数３以上のもの例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ牛シル
等を挙げることができる。アルキレン基としては直鎖状
又は枝鎖状アルキレン基であることができ、直鎖状アル
キレン基の例としては炭素数１〜３のもの、例えばメチ
レン、エチレン、トリメチレンを挙げることができ、枝
鎖状アルキレン基の例としては炭素数２〜１０のもの、
例えばエチリデン、ゾロピリデン、ブチリデン、碩ンチ
リデン、へ中シリデン、デシリデン、イソプロビリデン
、イソブチリデン、イソペンチリデン、ゾロピレン、エ
チルエチレン、エチルトリメチレン等を挙げることがで
きる・ 一般式■にて示される化合物の塩は酸付加塩であシ、医
薬として使用する関係上非毒性塩でありて、塩形成用酸
の例としては塩酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素
酸、硫酸及び燐酸の如き鉱酸、酢酸、プロピオン酸、ゲ
ルコール酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸
、乳酸、安息香酸、桂皮酸の如き有機カルボン酸、メタ
ンスルホン酸の如キアル中ルスルホン酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸ノ如キアリルスルホン酸、シクロヘキシルス
ルホン酸の如き環状アル午ルスルホン酸、アスノ４ラギ
ン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアスフ４ラギン酸、
Ｎ−アセチルグルタミン酸の如きアミノ酸等を挙げるこ
とができる。
とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基であることがで
き、直鎖状アルキル基の例としては炭素数１〜１０のア
ルキル基例えばメチル、エチル５ｎ−ｆロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル等を挙
げることができ、枝鎖状アルキル基の例とし【はイソプ
ロピル、イソブチル、ｌｌ＠ｅ−ブチル、ｔ・ｒｔ−ブ
チル、イソペンチル等を挙げることができ、環状アルキ
ル基の例としては炭素数３以上のもの例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ牛シル
等を挙げることができる。アルキレン基としては直鎖状
又は枝鎖状アルキレン基であることができ、直鎖状アル
キレン基の例としては炭素数１〜３のもの、例えばメチ
レン、エチレン、トリメチレンを挙げることができ、枝
鎖状アルキレン基の例としては炭素数２〜１０のもの、
例えばエチリデン、ゾロピリデン、ブチリデン、碩ンチ
リデン、へ中シリデン、デシリデン、イソプロビリデン
、イソブチリデン、イソペンチリデン、ゾロピレン、エ
チルエチレン、エチルトリメチレン等を挙げることがで
きる・ 一般式■にて示される化合物の塩は酸付加塩であシ、医
薬として使用する関係上非毒性塩でありて、塩形成用酸
の例としては塩酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素
酸、硫酸及び燐酸の如き鉱酸、酢酸、プロピオン酸、ゲ
ルコール酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸
、乳酸、安息香酸、桂皮酸の如き有機カルボン酸、メタ
ンスルホン酸の如キアル中ルスルホン酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸ノ如キアリルスルホン酸、シクロヘキシルス
ルホン酸の如き環状アル午ルスルホン酸、アスノ４ラギ
ン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアスフ４ラギン酸、
Ｎ−アセチルグルタミン酸の如きアミノ酸等を挙げるこ
とができる。
本発明方法によれば、上記一般式Ｉにて示される化合物
及びその塩は一般式 （式中Ｒ１及びＡは前記の意味を有し、Ｒはアルキル基
を意味する） にて示される化合物と、一般式 にて示される化合物とを反応させ、必要に応じ塩又は溶
媒中で攪拌するだけで進行する。溶媒としてはトルエン
、中シレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド等を用いることができる。反応温
度は原料や溶媒の種類等に依存し、必ずしも一定しない
が８ｏ〜１ｓｏｃ程度が適当である。
及びその塩は一般式 （式中Ｒ１及びＡは前記の意味を有し、Ｒはアルキル基
を意味する） にて示される化合物と、一般式 にて示される化合物とを反応させ、必要に応じ塩又は溶
媒中で攪拌するだけで進行する。溶媒としてはトルエン
、中シレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド等を用いることができる。反応温
度は原料や溶媒の種類等に依存し、必ずしも一定しない
が８ｏ〜１ｓｏｃ程度が適当である。
尚、上記一般式１１にて示される原料化合物は例えば特
開昭ｓｓ−／ｘｓｏｅｓｒ；号公報に記載の方法に従っ
て合成することができ、又一般式ＩＫて示される原料化
合物は例えば特開昭５６−１５６２８３号公報に記載の
方法に従って合成することかできる。
開昭ｓｓ−／ｘｓｏｅｓｒ；号公報に記載の方法に従っ
て合成することができ、又一般式ＩＫて示される原料化
合物は例えば特開昭５６−１５６２８３号公報に記載の
方法に従って合成することかできる。
（医薬とする場合の剤型及び投与量）
本発明による化合物及びその塩はこれを有効成分として
製剤化することができる・製剤化する場合における剤型
の制限はなく、錠剤、火剤、カプセル剤、軟カプセル剤
、散剤、顆粒剤、坐剤の如き固型展剤となすことも、溶
液、懸濁液、乳濁液の如き液状製剤となすこともできる
。固型製剤の場合にはｒ７ｆン、乳糖、グルコース、リ
ン酸カルクウム、ステアリン酸ｉグネシウム、アラビア
プム等の慣用の賦形剤を用いることができ、必要であれ
ば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を使用す
ることができる。液状製剤の場合には安定剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含有してい
ることができる。
製剤化することができる・製剤化する場合における剤型
の制限はなく、錠剤、火剤、カプセル剤、軟カプセル剤
、散剤、顆粒剤、坐剤の如き固型展剤となすことも、溶
液、懸濁液、乳濁液の如き液状製剤となすこともできる
。固型製剤の場合にはｒ７ｆン、乳糖、グルコース、リ
ン酸カルクウム、ステアリン酸ｉグネシウム、アラビア
プム等の慣用の賦形剤を用いることができ、必要であれ
ば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を使用す
ることができる。液状製剤の場合には安定剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含有してい
ることができる。
本発明による化合物又はその塩の投与量は、その種類や
剤型、疾患の種類や程度、患者の年令や状態部Ｏ要因に
依存するが、通常成人に対し１日轟シ１〜１０００■程
度、殊に５〜３０９程度が適当である。
剤型、疾患の種類や程度、患者の年令や状態部Ｏ要因に
依存するが、通常成人に対し１日轟シ１〜１０００■程
度、殊に５〜３０９程度が適当である。
（発明の効果）
本発明による化合物及びその塩は自体周知の化合物又は
これから容易に誘導し得る化合物を原料として容易に且
つ比較的高い収率で合成することができる・ しかも本発明による化合物及びその塩は脳代謝賦活作用
や脳機能保護作用において優れておシ且つ毒性が極めて
低いので脳機能障害の予防及び治療剤の有効成分として
用いる上に極めて有用であると謂う効果をもたらす。
これから容易に誘導し得る化合物を原料として容易に且
つ比較的高い収率で合成することができる・ しかも本発明による化合物及びその塩は脳代謝賦活作用
や脳機能保護作用において優れておシ且つ毒性が極めて
低いので脳機能障害の予防及び治療剤の有効成分として
用いる上に極めて有用であると謂う効果をもたらす。
従って、本発明による化合物及びその塩は脳の原発性退
行変性に基因する老年性痴呆症や脳血管障害、殊に脳梗
塞に基因する脳血管性痴呆症や、これら要因が混在する
混合温痴呆症の患者に対して経口的又は非経口的に投与
することができ、又字習無能力者、健忘症患者及び頭部
外傷に基因する意識障害を有する患者に対し中枢神経系
の賦活作用発現を目的として投与することができ、更に
はこれらの予防目的で用いることができる。
行変性に基因する老年性痴呆症や脳血管障害、殊に脳梗
塞に基因する脳血管性痴呆症や、これら要因が混在する
混合温痴呆症の患者に対して経口的又は非経口的に投与
することができ、又字習無能力者、健忘症患者及び頭部
外傷に基因する意識障害を有する患者に対し中枢神経系
の賦活作用発現を目的として投与することができ、更に
はこれらの予防目的で用いることができる。
（製造例等）
次に、本発明による化合物の製造例、薬効薬理試験例、
裂剤例等について具体的に本発明を説明する。
裂剤例等について具体的に本発明を説明する。
製造例１
ｙａ−（２−オ中ソー１−ピロリジンアセトアミドメチ
ル）ピロリチジン メチル２−オ千ソー１−ピロリジンアセテート１４．１
１（１１９，６ミリモル）と７ａ−（アミノメチル）ピ
ロリチジン１１．４１Ｃ８１，４ミリモル）との混合物
をアルゴン気流下に８０℃で６時間攪拌し、次・いて放
冷後に反応混合物をハＯＮ塩酸水溶液に溶解させ、ジク
ロルメタンで３回洗浄しえ。
ル）ピロリチジン メチル２−オ千ソー１−ピロリジンアセテート１４．１
１（１１９，６ミリモル）と７ａ−（アミノメチル）ピ
ロリチジン１１．４１Ｃ８１，４ミリモル）との混合物
をアルゴン気流下に８０℃で６時間攪拌し、次・いて放
冷後に反応混合物をハＯＮ塩酸水溶液に溶解させ、ジク
ロルメタンで３回洗浄しえ。
水層ｆ１．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性となし
、ジクロルメタンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、Ｆ液中の溶媒を留去させれば黄色オイルと
しての遊離塩基が得られる。これを常法によシテレフタ
ル酸塩に導いｆｔ処ｓｘ、 。
、ジクロルメタンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、Ｆ液中の溶媒を留去させれば黄色オイルと
しての遊離塩基が得られる。これを常法によシテレフタ
ル酸塩に導いｆｔ処ｓｘ、 。
Ｉ（収率９１．１チ）が得られた。
融点： １９３．２℃
元素分析 Ｃ４４Ｈ２５Ｎ３０□・Ｃ，Ｈ６０４計算：
）ｉｉ！ｉ、７７ Ｃ６１，２４Ｈ９，１４実測：ｎ
ｔ、ｓｚ ｃｒ；ｚ、１ｓ Ｎｙ、ｓｓＫｍｆ
−１。
）ｉｉ！ｉ、７７ Ｃ６１，２４Ｈ９，１４実測：ｎ
ｔ、ｓｚ ｃｒ；ｚ、１ｓ Ｎｙ、ｓｓＫｍｆ
−１。
ＩＲスペクトル（ν ）ｃＩｎ。
ａＸ
１６６５．１５３５．１４００
Ｍａｓｓスイクトル（ＩＴ／ＤＩ ）ル４ ：１６６、
１４９．１１０ （ペースビーク）遊離塩基 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ”１、Ｏｒ
−３，１７（１６Ｈ，ｍ。
１４９．１１０ （ペースビーク）遊離塩基 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ”１、Ｏｒ
−３，１７（１６Ｈ，ｍ。
３．１７ （２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝５．４ Ｈｚ 。
ｓ、ｓ ｚ （ＺＨ、ｔ 、Ｊ＝ｙ、ｏ ＩＩ
ＩＩ 。
ＩＩ 。
６．４３−６．９ Ｊ （ＩＨｅ ｂｒ ｅＮＨ）製造
例２〜４ 製造例１と同様に操作して下記化合物を得た０７ｍ−（
ｚ−オ牛ソー１−ピクリジン７−ｋ）アミドエチル）ピ
ロリチジン ピクリン酸塩 収率： ｇ ｓ、ｓチ 融点：１６８−９℃ 元素分析 ｃ、 ５Ｈ２５Ｎ３ｏ２ ” ｃｂＨ８ＮＳ
ｏ７計算：Ｈ５，５５Ｃ４９，６０Ｎ１６．５３実測：
ｍｓ、Ｃ４ｃ４ｙ、ｓｘ Ｎｘｉ、５ｓＩＢスペクト
ル（ν ）５１−’： ａｘ １６８４．１ε５５．１６３５．１８６０，１３１９Ｍ
ａＨＸ−ｅクトル（ＥＴ／Ｄｒ ） ｒｙ’ｚ ：；ｔ
ｙ ｓ （Ｍ＋）、 １１０（ペースビーク）遊離塩
基 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ、 ）δｐｐ。：１−４５
−３−５０ （ｊ ＯＨｅ ｍ Ｃ３，５３（、ｆＨ，
ｔ 、Ｊ＝７．１）ｕｓ ＃８．５０−８．９ ｊ （
ＪＲ，ｂｒ、ＮＨ）７ｍ−（ｊ−（２−オ中ソー１−ピ
ロリジン）ブチルアミドメチル〕ピロリチジン テレフタル酸塩 収率： ６９．３９６ 融点”、１９５−７℃（分解） 元素分析、Ｃ１６Ｈ２７ＮＳ０２ ” ＣａＨ６０４計
算：Ｈ７，ｊ４ Ｃ６２，ｒ３ ＮＬ１４実測＝Ｈ
１・４１ ０６２・４９ ＮＨ１，１８ｒｇｘペクト
／ｌ／ （ｖ ”’ ） ｃｒｔｔ−’ ：ａｘ ３２６２．２８９０．１ｇ’ｉｌ、７４５Ｍａｓｇス（
クトル（Ｅｌ／Ｄｒ ） ｒｒｖ’Ｘ ：１６６．１
４９．１１０ （ペースビーク）遊離塩基 穐侃スペクトル（ＣＤＣＡ、 ）δｐｐ□：０．９０
（ｊＨ，ｔ 、Ｊ＝７．０Ｈ！ Ｉ −ＣＩ、
’）１−４０−３−２０ （１８Ｈｔ ｍ ｅＣＨ２Ｃ
Ｈｓ） ｊ−１８（ＪＨ−ｄ ＊ Ｊ＝＝６．ＯＨｚ 。
例２〜４ 製造例１と同様に操作して下記化合物を得た０７ｍ−（
ｚ−オ牛ソー１−ピクリジン７−ｋ）アミドエチル）ピ
ロリチジン ピクリン酸塩 収率： ｇ ｓ、ｓチ 融点：１６８−９℃ 元素分析 ｃ、 ５Ｈ２５Ｎ３ｏ２ ” ｃｂＨ８ＮＳ
ｏ７計算：Ｈ５，５５Ｃ４９，６０Ｎ１６．５３実測：
ｍｓ、Ｃ４ｃ４ｙ、ｓｘ Ｎｘｉ、５ｓＩＢスペクト
ル（ν ）５１−’： ａｘ １６８４．１ε５５．１６３５．１８６０，１３１９Ｍ
ａＨＸ−ｅクトル（ＥＴ／Ｄｒ ） ｒｙ’ｚ ：；ｔ
ｙ ｓ （Ｍ＋）、 １１０（ペースビーク）遊離塩
基 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ、 ）δｐｐ。：１−４５
−３−５０ （ｊ ＯＨｅ ｍ Ｃ３，５３（、ｆＨ，
ｔ 、Ｊ＝７．１）ｕｓ ＃８．５０−８．９ ｊ （
ＪＲ，ｂｒ、ＮＨ）７ｍ−（ｊ−（２−オ中ソー１−ピ
ロリジン）ブチルアミドメチル〕ピロリチジン テレフタル酸塩 収率： ６９．３９６ 融点”、１９５−７℃（分解） 元素分析、Ｃ１６Ｈ２７ＮＳ０２ ” ＣａＨ６０４計
算：Ｈ７，ｊ４ Ｃ６２，ｒ３ ＮＬ１４実測＝Ｈ
１・４１ ０６２・４９ ＮＨ１，１８ｒｇｘペクト
／ｌ／ （ｖ ”’ ） ｃｒｔｔ−’ ：ａｘ ３２６２．２８９０．１ｇ’ｉｌ、７４５Ｍａｓｇス（
クトル（Ｅｌ／Ｄｒ ） ｒｒｖ’Ｘ ：１６６．１
４９．１１０ （ペースビーク）遊離塩基 穐侃スペクトル（ＣＤＣＡ、 ）δｐｐ□：０．９０
（ｊＨ，ｔ 、Ｊ＝７．０Ｈ！ Ｉ −ＣＩ、
’）１−４０−３−２０ （１８Ｈｔ ｍ ｅＣＨ２Ｃ
Ｈｓ） ｊ−１８（ＪＨ−ｄ ＊ Ｊ＝＝６．ＯＨｚ 。
ｓ、４ｓ （２ｎ、 ｔ 、Ｊ＝ｖ、ｏ Ｈｚ
Ｃ６−４０−６−９５（ＪＨｓ ｂｒ −Ｎ）り７ｍ
−〔２−（ｊ−オ午ソー１−ピロリジニル） −ｚ −
フェニルアセトアミドメチル〕ピロリチジン テレフタル酸塩 収率： ８３．０チ 融点：；ｔｘｙ−ｓ℃（分解） 元素分析 ０２０Ｈ２７Ｎ！１０２ ・２／３ Ｃ３Ｈ
６０４計算：ｊｉ６．９１ Ｃεｒ、２８ Ｎ９．
２９実測’、Ｈ’ｉ、１１ Ｃ６１，２３Ｎ９．３３
■Ｈス、ｅり） ル（１／ ”ｒ）ＩＭ−’ ：ａｘ ３２２ｇ、 １６’／６、１！；１２、１３８１、１２
８８゜８１２、１４６ Ｍａｓｓスペクト＃ （Ｅｌ／ＤＴ ） ｒｒｙ’ｚ
：１１０（ペースピーク） 遊離塩基 融点”、１１０−１１２℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ３）δｐｐｍ ”ｘ、５ｏ
−４，ｏｓ （ｘｔｔＨ，ｒｎ。
Ｃ６−４０−６−９５（ＪＨｓ ｂｒ −Ｎ）り７ｍ
−〔２−（ｊ−オ午ソー１−ピロリジニル） −ｚ −
フェニルアセトアミドメチル〕ピロリチジン テレフタル酸塩 収率： ８３．０チ 融点：；ｔｘｙ−ｓ℃（分解） 元素分析 ０２０Ｈ２７Ｎ！１０２ ・２／３ Ｃ３Ｈ
６０４計算：ｊｉ６．９１ Ｃεｒ、２８ Ｎ９．
２９実測’、Ｈ’ｉ、１１ Ｃ６１，２３Ｎ９．３３
■Ｈス、ｅり） ル（１／ ”ｒ）ＩＭ−’ ：ａｘ ３２２ｇ、 １６’／６、１！；１２、１３８１、１２
８８゜８１２、１４６ Ｍａｓｓスペクト＃ （Ｅｌ／ＤＴ ） ｒｒｙ’ｚ
：１１０（ペースピーク） 遊離塩基 融点”、１１０−１１２℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ３）δｐｐｍ ”ｘ、５ｏ
−４，ｏｓ （ｘｔｔＨ，ｒｎ。
３−Ｉ Ｊ （ｊＨｓ ｄ ＊Ｊ”６６−０ＨＣ
５・８９ （Ｉ Ｈ＃ ｍ −ＣＨ−Ｐｈ ）６
．２０−６．６５ （ｆＨ，ｂｒ、Ｎｕ）７．４３
（５Ｈ，ｓ 、芳香族プロトン）製造例５ ｒｎ−（５−メチル−２−オ争ソー１−ピロリジンアセ
トアミドメチル）ピロリチジン製造例１と同様にして、
但しメチル２−オ牟ソー１−ピロリチジンアセテートの
代シにメチル５−メチル−２−オ中ソー１−ピロリジン
アセテートを用いれば所望の化合物が得られる。
５・８９ （Ｉ Ｈ＃ ｍ −ＣＨ−Ｐｈ ）６
．２０−６．６５ （ｆＨ，ｂｒ、Ｎｕ）７．４３
（５Ｈ，ｓ 、芳香族プロトン）製造例５ ｒｎ−（５−メチル−２−オ争ソー１−ピロリジンアセ
トアミドメチル）ピロリチジン製造例１と同様にして、
但しメチル２−オ牟ソー１−ピロリチジンアセテートの
代シにメチル５−メチル−２−オ中ソー１−ピロリジン
アセテートを用いれば所望の化合物が得られる。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２，）δｐｐｍ ”１．２５
（ｊＨ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｔ、 、 ＣＭ、）
１．１０−４．００ （Ｊ７Ｈ，ｍ 。
（ｊＨ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｔ、 、 ＣＭ、）
１．１０−４．００ （Ｊ７Ｈ，ｍ 。
製造例６
Ｎ−メチル−７ｍ−（Ｊ−オ千ソー１−ピロリジンアセ
トアミドメチル）ピロ１７ ？ジンメチル２−オキソー
１−ピロリジンアセテートｘ、ｒ； ｏ Ｉ （７ｏ、
ｔミリモル）と７ａ−メチル７ミノメチルピロリチジン
Ｊ、５４ ｊｉ （Ｊ ｏ、ｏミリモル）との混合物を
アルゴン気流下に１４０−１５０℃で３時間攪拌し、次
いで製造例１と同様の処理を行なうことによシ所望化合
物が２・１１１（収率７７．８−）得られた。
トアミドメチル）ピロ１７ ？ジンメチル２−オキソー
１−ピロリジンアセテートｘ、ｒ； ｏ Ｉ （７ｏ、
ｔミリモル）と７ａ−メチル７ミノメチルピロリチジン
Ｊ、５４ ｊｉ （Ｊ ｏ、ｏミリモル）との混合物を
アルゴン気流下に１４０−１５０℃で３時間攪拌し、次
いで製造例１と同様の処理を行なうことによシ所望化合
物が２・１１１（収率７７．８−）得られた。
曳スペクトル（ＣＤＣｊ、 ）δ２．工：３．０ ＆
−３，２０（ＪＨ、４！ｒｍ 、 Ｎ−ＣＨｊ ）３．
５５ （ｊＨ，ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ 。
−３，２０（ＪＨ、４！ｒｍ 、 Ｎ−ＣＨｊ ）３．
５５ （ｊＨ，ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ 。
ｎ＠ａｔ −１ｍ
ＩＲスペクトル（ν ）３ 。
ａｘ
２９５０．２８６０．１６９０．１６６０．１４６５．
１２９０ Ｍ轟１ｓスペクトル： （Ｅｌ／Ｄｒ ） ｒｙ’ｚ ： １１０ （ベース
ビーク）（Ｃ１／Ｄｒ ）ｖｙ’ｚ ； ２７０
〔（Ｐ／に＋１）”、 ベースビーク〕薬効薬理試験例
１ （脳代謝賦活作用） 腰高等（「臨床と研究」第５１巻第３５３２頁、１９７
４年）の方法に従い結紮による脳虚血モデルの試験を実
施した。即ち、体重２５０−３５０１で１７、血圧Ｊ
５０ ｖｍＨｇ以上の雄性自然発症高血圧ラッ） （Ｓ
ＵＲ） ＝ｉ実験動物とし、エーテル麻酔下に前頚部を
正中切開し、両側線頚動脈を剥離させた後に縫合糸で二
重結紮して中央部から切断した。その１時間後に被検薬
を経口投与し、５時間後にマイクロウェーブ照射（５，
ＯｋＷ、 １・５秒）にて脳固定し、次いで皮質部を摘
出した。この皮質部についてアデノシン−３−リン酸（
ＡＴＰ ）、グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ ）
、グルコース、乳酸及びピルビン酸の含量を測定した
結果は下記表１に示される通シであった・この表から、
本発明による化合物は極めて強い脳代謝賦活作用を有し
ていることが判るも 薬効薬理試験例２ （脳代謝賦活作用） Ｈｏｌ’ｏｗａｃｈ −Ｔｈａｒｓｔｏｎ 、Ｊ
等（＠Ｐ＠ｄＩａｔｒ、”第８巻第２３８頁、１９゜１
４年）の方法に従い断頭による完全虚血脳モデルの試験
を実施した。即ち、体重２ｏ−２６９の雄性ｄｄｊ系マ
ウスを実験動物とし、被検薬の経口投与３０分後にギロ
チンにてマウスを断頭し、開口数（ｇａｓｐｌｎｇ数＞
１観察した。結果は下記表２に示される通シであシ、本
発明による化合物は極めて強い脳代謝賦活作用を有して
いることが判る・ 表 ２ 注）１：値は平均値上標準偏差 ２：対照群との有意差 ＊＊ Ｐ （０，０１ ３：ビラ七タム ２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド 薬効薬理試験例３ （脳機能保護作用） 間中等（「医学のあゆみ」第１０４巻第２５３頁、１９
１８年）の方法に従い頭部意識障害峰デルの試験を実施
した・即ち、体重１ｇ−２４１１の雄性ｄｄｊ系マウス
を実験動物とし、被検薬の経口投与から３０分後に無麻
酔下でマウスの両耳を把握して頭部を固定し、ベークラ
イト製円柱体（直径１５１１重量ｓｇｊｌ）ｔ−塩化ビ
ニルチ、−プに沿わせ４０国の高さからマウスの頭頂部
に落下させ、この衝撃による昏睡から立ち直シ反射（ｒ
贈ｈｔ １ｎｇｒｅｆｌ＠ｘ）の４発現迄の時間（ＲＲ
Ｔ ）及び自発運動（５ｐｏｎｔａｎ＠ｏｕａ ｍｏｌ
Ｐ＠ｍ＠ｎｔ ）の発現迄の時間（８ＭＴ）を測定した
。
１２９０ Ｍ轟１ｓスペクトル： （Ｅｌ／Ｄｒ ） ｒｙ’ｚ ： １１０ （ベース
ビーク）（Ｃ１／Ｄｒ ）ｖｙ’ｚ ； ２７０
〔（Ｐ／に＋１）”、 ベースビーク〕薬効薬理試験例
１ （脳代謝賦活作用） 腰高等（「臨床と研究」第５１巻第３５３２頁、１９７
４年）の方法に従い結紮による脳虚血モデルの試験を実
施した。即ち、体重２５０−３５０１で１７、血圧Ｊ
５０ ｖｍＨｇ以上の雄性自然発症高血圧ラッ） （Ｓ
ＵＲ） ＝ｉ実験動物とし、エーテル麻酔下に前頚部を
正中切開し、両側線頚動脈を剥離させた後に縫合糸で二
重結紮して中央部から切断した。その１時間後に被検薬
を経口投与し、５時間後にマイクロウェーブ照射（５，
ＯｋＷ、 １・５秒）にて脳固定し、次いで皮質部を摘
出した。この皮質部についてアデノシン−３−リン酸（
ＡＴＰ ）、グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ ）
、グルコース、乳酸及びピルビン酸の含量を測定した
結果は下記表１に示される通シであった・この表から、
本発明による化合物は極めて強い脳代謝賦活作用を有し
ていることが判るも 薬効薬理試験例２ （脳代謝賦活作用） Ｈｏｌ’ｏｗａｃｈ −Ｔｈａｒｓｔｏｎ 、Ｊ
等（＠Ｐ＠ｄＩａｔｒ、”第８巻第２３８頁、１９゜１
４年）の方法に従い断頭による完全虚血脳モデルの試験
を実施した。即ち、体重２ｏ−２６９の雄性ｄｄｊ系マ
ウスを実験動物とし、被検薬の経口投与３０分後にギロ
チンにてマウスを断頭し、開口数（ｇａｓｐｌｎｇ数＞
１観察した。結果は下記表２に示される通シであシ、本
発明による化合物は極めて強い脳代謝賦活作用を有して
いることが判る・ 表 ２ 注）１：値は平均値上標準偏差 ２：対照群との有意差 ＊＊ Ｐ （０，０１ ３：ビラ七タム ２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド 薬効薬理試験例３ （脳機能保護作用） 間中等（「医学のあゆみ」第１０４巻第２５３頁、１９
１８年）の方法に従い頭部意識障害峰デルの試験を実施
した・即ち、体重１ｇ−２４１１の雄性ｄｄｊ系マウス
を実験動物とし、被検薬の経口投与から３０分後に無麻
酔下でマウスの両耳を把握して頭部を固定し、ベークラ
イト製円柱体（直径１５１１重量ｓｇｊｌ）ｔ−塩化ビ
ニルチ、−プに沿わせ４０国の高さからマウスの頭頂部
に落下させ、この衝撃による昏睡から立ち直シ反射（ｒ
贈ｈｔ １ｎｇｒｅｆｌ＠ｘ）の４発現迄の時間（ＲＲ
Ｔ ）及び自発運動（５ｐｏｎｔａｎ＠ｏｕａ ｍｏｌ
Ｐ＠ｍ＠ｎｔ ）の発現迄の時間（８ＭＴ）を測定した
。
結果は下記表３に示される通シでＴｏシ、これから、本
発明による化合物は′□極めて強い脳機能保護作用を有
していることが判る。
発明による化合物は′□極めて強い脳機能保護作用を有
していることが判る。
表 ３
注）１：値は平均値上標準偏差
２：対照群との有意差
＊＊Ｐ＜０．０１
３：ビラ七タム
２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）ア奄トアミド
薬効薬理試験例４
（急性毒性）
体重１９−２３９の雄性ｄｄｙ系マウスを実験動物とし
て経口投与による急性毒性及び体重変化を観察した結果
は下記表４に示される通シであ・りた・向、死亡例は１
例も認められず、体重増加の抑制も認められなかりた。
て経口投与による急性毒性及び体重変化を観察した結果
は下記表４に示される通シであ・りた・向、死亡例は１
例も認められず、体重増加の抑制も認められなかりた。
これらから、本発明による化合物の毒性は極めて低いこ
とが判明した。
とが判明した。
表４
製剤例１ （錠剤）
製造例１による化合物１２０１Ｉと、乳糖１０００１１
ト為 ヒドロキクゾロビルセルロース４ｓｌｉとを混合
し、エタノール水溶液（エタノール：水±５０：５０）
を用いて上記混合物を顆粒化し、乾燥させ、篩処理し、
得られた顆粒をコーンスターチ３４．と混合し、この混
合物を常法によシ打錠して６０００錠の錠剤を得た（製
造例１の化合物ｆ２０η／錠の割合で含有）。
ト為 ヒドロキクゾロビルセルロース４ｓｌｉとを混合
し、エタノール水溶液（エタノール：水±５０：５０）
を用いて上記混合物を顆粒化し、乾燥させ、篩処理し、
得られた顆粒をコーンスターチ３４．と混合し、この混
合物を常法によシ打錠して６０００錠の錠剤を得た（製
造例１の化合物ｆ２０η／錠の割合で含有）。
この錠剤は、必要であれば常法にょシ、フィルムコーテ
ィング錠、糖衣錠となすことができる。
ィング錠、糖衣錠となすことができる。
製剤例２ （カプセル剤）
製剤例１の化合物 ２０６（ｆ）乳糖 １
４７゜ ステアリン酸マグネシウム ３゜上記鎖
成分を混合し、この粉末混合物１１０１１Ｑ宛で各硬質
ゼ２チンカグセルに装填してカブセル剤１ｏｏｏｏ個を
得た（ＩＡ造例１の化合物１！−２０ｑ／カブ＋ルの割
合で含有）。
４７゜ ステアリン酸マグネシウム ３゜上記鎖
成分を混合し、この粉末混合物１１０１１Ｑ宛で各硬質
ゼ２チンカグセルに装填してカブセル剤１ｏｏｏｏ個を
得た（ＩＡ造例１の化合物１！−２０ｑ／カブ＋ルの割
合で含有）。
製剤例３ （顆粒剤）
製造例１の化合物 ４ｏｏｃ１１３ヒｈ朝５グ
５ゆ−一ぷトス ２００コーンスター
チ ３３８０ 乳糖 ６０００ ステアリン酸マグネシウム ２０上
記諸成分を混合し、常法によシ顆粒剤１０ｋｌｉを得た
。との顆粒剤は０・５ｇ宛分包された（製造例１の化合
物を２０１１９７包の割合で含有）。
５ゆ−一ぷトス ２００コーンスター
チ ３３８０ 乳糖 ６０００ ステアリン酸マグネシウム ２０上
記諸成分を混合し、常法によシ顆粒剤１０ｋｌｉを得た
。との顆粒剤は０・５ｇ宛分包された（製造例１の化合
物を２０１１９７包の割合で含有）。
製剤例４ （注射剤）
下記処方で常法によシ注射剤が調製された。
製゛造例１の化合物 １００１１１９ポリエチ
レングリコール ２ｄ蒸留水
残部 針 ５−／バイアル （、。
レングリコール ２ｄ蒸留水
残部 針 ５−／バイアル （、。
製剤例５ （注射剤）
Claims (15)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又はアルキル基を意
味し、Ａはフェニル基で置換されていることのできるア
ルキレン基を意味し、Ｂはアルキレン基を意味する） にて示される新規な２−オキソピロリジン化合物及びそ
の塩。 - （２）７ａ−（２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミ
ドメチル）ピロリチジンであることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （３）７ａ−（２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミ
ドエチル）ピロリチジンであることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （４）７ａ−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジン）ブ
チルアミドメチル〕ピロリチジンであることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （５）７ａ−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジン）−
２−フェニルアセトアミドメチル〕ピロリチジンである
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物及びその塩。 - （６）７ａ−（５−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミドメチル）ピロリチジンであることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその
塩。 - （７）Ｎ−メチル−７ａ−（２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミドメチル）ピロリチジンであることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその
塩。 - （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を意味し、Ａは
フェニル基で置換されていることのできるアルキレン基
を意味し、Ｒはアルキル基を意味する） にて示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾２は水素原子又はアルキル基を意味し、Ｂは
アルキレン基を意味する）にて示される化合物とを反応
させ、必要に応じ塩に変することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａ及びＢは前記の意味を有する
） にて示される新規な２−オキソピロリジン化合物及びそ
の塩の製法。 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又はアルキル基を意
味し、Ａはフェニル基で置換されていることのできるア
ルキレン基を意味し、Ｂはアルキレン基を意味する） にて示される新規な２−オキソピロリジン化合物又は薬
学的に許容し得るその塩を有効成分としていることを特
徴とする、脳機能障害予防及び治療剤。 - （１０）７ａ−（２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミドメチル）ピロリチジン又は薬学的に許容し得るその
塩を有効成分としていることを特徴とする、特許請求の
範囲第９項に記載の予防及び治療剤。 - （１１）７ａ−（２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミドエチル）ピロリチジン又は薬学的に許容し得るその
塩を有効成分としていることを特徴とする、特許請求の
範囲第９項に記載の予防及び治療剤。 - （１２）７ａ−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジン）
ブチルアミドメチル〕ピロリチジン又は薬学的に許容し
得るその塩を有効成分としていることを特徴とする、特
許請求の範囲第９項に記載の予防及び治療剤。 - （１３）７ａ−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）−２−フェニルアセトアミドメチル〕ピロリチジン又
は薬学的に許容し得るその塩を有効成分としていること
を特徴とする、特許請求の範囲第９項に記載の予防及び
治療剤。 - （１４）７ａ−（５−メチル−２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセトアミドメチル）ピロリチジン又は薬学的に許
容し得るその塩を有効成分としていることを特徴とする
、特許請求の範囲第９項に記載の予防及び治療剤。 - （１５）Ｎ−メチル−７ａ−（２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセトアミドメチル）ピロリチジン又は薬学的に許
容し得るその塩を有効成分としていることを特徴とする
、特許請求の範囲第９項に記載の予防及び治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9553585A JPS61254587A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9553585A JPS61254587A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61254587A true JPS61254587A (ja) | 1986-11-12 |
Family
ID=14140249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9553585A Pending JPS61254587A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61254587A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6222785A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
| US4897495A (en) * | 1988-06-07 | 1990-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives |
| US4985569A (en) * | 1988-06-07 | 1991-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pyrrolizine derivative and its manufacture |
| US5110945A (en) * | 1990-10-16 | 1992-05-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-azoniabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-ene salt derivatives and process for the preparation of the same |
-
1985
- 1985-05-07 JP JP9553585A patent/JPS61254587A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6222785A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
| JPH0342275B2 (ja) * | 1985-07-23 | 1991-06-26 | ||
| US4897495A (en) * | 1988-06-07 | 1990-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives |
| US4985569A (en) * | 1988-06-07 | 1991-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pyrrolizine derivative and its manufacture |
| US5110945A (en) * | 1990-10-16 | 1992-05-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-azoniabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-ene salt derivatives and process for the preparation of the same |
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