JPH0342275B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
(産業上の利用分野)
本発明は新規な2−オキソピロリジン化合物及
びその塩並びにこれらの製法に係る。これら化合
物は脳代謝賦活作用、脳機能保護作用の如き薬理
作用を有している。従つて、本発明は上記化合物
又はその塩を有効成分とする、脳機能障害の予防
乃至治療剤にも係るものである。 (従来の技術) 従来から、脳機能障害の治療用薬物の提供を目
的としてγ−アミノ酢酸(GABA)及びその誘
導体に関する研究がなされて来た。この研究の過
程でピラセタム即ち2−オキソ−1−ピロリジン
アセトアミド又は2−(ピロリジン−2−オン−
1−イル)アセトアミドが発見され注目を集めた
が、実際には当初期待された程の効果が見出され
るに至つていないのが実情である。 (発明が解決しようとする問題点) 従つて、本発明が解決しようとする主たる課題
はピラセラムに代る有効性の高い脳機能障害の予
防乃至治療薬を提供することにある。 本発明の二次的課題は、当然のことながら、薬
理作用が強く且つ無毒性又は極めて毒性の低い脳
機能障害予防乃至治療薬を提供することにある。 (問題点を解決するための手段及び作用) 本発明によれば、上記問題点は、一般式 (式中R1及びR2は水素原子又はアルキル基を
意味し、Aはフエニル基で置換されていることの
できるアルキレン基を意味し、Bはアルキレン基
を意味する) にて示される新規な2−オキソピロリジン化合物
及びその塩により解決される。 即し上記一般式て示される化合物は優れた脳
代謝賦活作用及び脳機能保護作用を有しており、
しかもその毒性が極めて低いのである。 上記一般式にて示される化合物において、ア
ルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基
であることができ、直鎖状アルキル基の例として
は炭素数1〜10のアルキル基例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、
n−ヘキシル、n−デシル等を挙げることがで
き、枝鎖状アルキル基の例としてはイソプロピ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
イソペンチル等を挙げることができ、環状アルキ
ル基の例としては炭素数3以上のもの例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を挙げることができる。アルキレ
ン基としては直鎖状又は枝鎖状アルキレン基であ
ることができ、直鎖状アルキレン基の例としては
炭素数1〜3のもの、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレンを挙げることができ、枝鎖状ア
ルキレン基の例としては炭素数2〜10のもの、例
えばエチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペ
ンチリデン、ヘキシリデン、デシリデン、イソプ
ロピリデン、イソブチリデン、イソペンチリデ
ン、プロピレン、エチルエチレン、エチルトリメ
チレン等を挙げることができる。 一般式にて示される化合物の塩は酸付加塩で
あり、医薬として使用する関係上非毒性塩であつ
て、塩形成用酸の例としては塩酸及び臭化水素酸
の如きハロゲン化水素酸、硫酸及び燐酸の如き鉱
酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、マレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、安息
香酸、桂皮酸の如き有機カルボン酸、メタンスル
ホン酸の如きアルキルスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸の如きアリルスルホン酸、シクロヘキ
シルスルホン酸の如き環状アルキルスルホン酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、N−アセチルア
スパラギン酸、N−アセチルグルタミン酸の如き
アミノ酸等を挙げることができる。 本発明方法によれば、上記一般式にて示され
る化合物及びその塩は一般式 (式中R1及びAは前記の意味を有し、Rはア
ルキル基を意味する) にて示される化合物と、一般式 (式中R2及びBは前記の意味を有する) にて示される化合物とを反応させ、必要に応じ塩
に変ずることにより製造することができる。 上記反応は等モル量の両原料化合物を無溶媒に
て又は溶媒中で撹拌するだけで進行する。溶媒と
してはトルエン、キシレン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等を
用いることができる。反応温度は原料や溶媒の種
類等に依存し、必ずしも一定しないが80〜150℃
程度が適当である。 尚、上記一般式にて示される原料化合物は例
えば特開昭53−130656号公報に記載の方法に従つ
て合成することができる。又一般式にて示され
る原料化合物は例えば特開昭56−156283号公報に
記載の方法に従つて合成することができる。 (医薬とする場合の剤型及び投与量) 本発明による化合物及びその塩はそれを有効成
分として製剤化することができる。製剤化する場
合における剤型の制限はなく、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、軟カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤の如
き固型製剤となすことも、溶液、懸濁液、乳濁液
の如き液状製剤となすこともできる。固型製剤の
場合にはデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム等の慣用の賦形剤を用いることができ、必要
であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色
剤等を使用することができる。液状製剤の場合に
は安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝
剤、保存剤等を含有していることができる。 本発明による化合物又はその塩の投与量は、そ
の種類や剤型、疾患の種類や程度、患者の年令や
状態等の要因に依存するが、通常成人に対し1日
当り1〜1000mg程度、殊に5〜30mg程度が適当で
ある。 (発明の効果) 本発明による化合物及びその塩は自体周知の化
合物又はこれから容易に誘導し得る化合物を原料
として容易に且つ比較的高い収率で合成すること
ができる。 しかも本発明による化合物及びその塩は脳代謝
賦活作用や脳機能保護作用において優れており且
つ毒性が極めて低いので脳機能障害の予防及び治
療剤の有効成分として用いる上に極めて有用であ
ると謂う効果をもたらす。 従つて、本発明による化合物及びその塩は脳の
原発性退行変性に基因する老年性痴呆症や脳血管
障害、殊に脳梗塞に基因する脳血管性痴呆症や、
これら要因が混在する混合型痴呆症の患者に対し
て経口的又は非経口的に投与することができ、又
学習無能力者、鍵忘症患者及び頭部外傷に基因す
る意識障害を有する患者に対し中枢神経系の賦活
作用発現を目的として投与することができ、更に
はこれらの予防目的で用いることができる。 (製造例等) 次に、本発明による化合物の製造例、薬効薬理
試験例、製剤例等について具体的に本発明を説明
する。 製造例 1 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン メチル2−オキソ−1−ピロリジンアセテート
14.1g(89.6ミリモル)と7a−(アミノメチル)
ピロリチジン11.4g(81.4ミリモル)との混合物
をアルゴン気流下に80℃で6時間撹拌し、次いで
放冷後に反応混合物を1.0N塩酸水溶液に溶解さ
せ、ジクロルメタンで3回洗浄した。水層を
1.0N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性となし、
ジクロルメタンで3回抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、過し液中の溶媒を留去させ
れば黄色オイルとしての遊離塩基が得られる。こ
れを常法によりテレフタル酸塩に導いた処32.0g
(収率91.1%)が得られた。 テレフタル酸塩 融点:193.2℃ 元素分析 C14H23N3O2・C8H6O4 計算:H6.77 C61.24 N9.74 実測:H6.91 C61.19 N9.58 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1665、1535、1400 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 166、149、110(ベースピーク) 遊離塩基 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1.07−3.17 (16H,m,
びその塩並びにこれらの製法に係る。これら化合
物は脳代謝賦活作用、脳機能保護作用の如き薬理
作用を有している。従つて、本発明は上記化合物
又はその塩を有効成分とする、脳機能障害の予防
乃至治療剤にも係るものである。 (従来の技術) 従来から、脳機能障害の治療用薬物の提供を目
的としてγ−アミノ酢酸(GABA)及びその誘
導体に関する研究がなされて来た。この研究の過
程でピラセタム即ち2−オキソ−1−ピロリジン
アセトアミド又は2−(ピロリジン−2−オン−
1−イル)アセトアミドが発見され注目を集めた
が、実際には当初期待された程の効果が見出され
るに至つていないのが実情である。 (発明が解決しようとする問題点) 従つて、本発明が解決しようとする主たる課題
はピラセラムに代る有効性の高い脳機能障害の予
防乃至治療薬を提供することにある。 本発明の二次的課題は、当然のことながら、薬
理作用が強く且つ無毒性又は極めて毒性の低い脳
機能障害予防乃至治療薬を提供することにある。 (問題点を解決するための手段及び作用) 本発明によれば、上記問題点は、一般式 (式中R1及びR2は水素原子又はアルキル基を
意味し、Aはフエニル基で置換されていることの
できるアルキレン基を意味し、Bはアルキレン基
を意味する) にて示される新規な2−オキソピロリジン化合物
及びその塩により解決される。 即し上記一般式て示される化合物は優れた脳
代謝賦活作用及び脳機能保護作用を有しており、
しかもその毒性が極めて低いのである。 上記一般式にて示される化合物において、ア
ルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基
であることができ、直鎖状アルキル基の例として
は炭素数1〜10のアルキル基例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、
n−ヘキシル、n−デシル等を挙げることがで
き、枝鎖状アルキル基の例としてはイソプロピ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
イソペンチル等を挙げることができ、環状アルキ
ル基の例としては炭素数3以上のもの例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を挙げることができる。アルキレ
ン基としては直鎖状又は枝鎖状アルキレン基であ
ることができ、直鎖状アルキレン基の例としては
炭素数1〜3のもの、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレンを挙げることができ、枝鎖状ア
ルキレン基の例としては炭素数2〜10のもの、例
えばエチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペ
ンチリデン、ヘキシリデン、デシリデン、イソプ
ロピリデン、イソブチリデン、イソペンチリデ
ン、プロピレン、エチルエチレン、エチルトリメ
チレン等を挙げることができる。 一般式にて示される化合物の塩は酸付加塩で
あり、医薬として使用する関係上非毒性塩であつ
て、塩形成用酸の例としては塩酸及び臭化水素酸
の如きハロゲン化水素酸、硫酸及び燐酸の如き鉱
酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、マレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、安息
香酸、桂皮酸の如き有機カルボン酸、メタンスル
ホン酸の如きアルキルスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸の如きアリルスルホン酸、シクロヘキ
シルスルホン酸の如き環状アルキルスルホン酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、N−アセチルア
スパラギン酸、N−アセチルグルタミン酸の如き
アミノ酸等を挙げることができる。 本発明方法によれば、上記一般式にて示され
る化合物及びその塩は一般式 (式中R1及びAは前記の意味を有し、Rはア
ルキル基を意味する) にて示される化合物と、一般式 (式中R2及びBは前記の意味を有する) にて示される化合物とを反応させ、必要に応じ塩
に変ずることにより製造することができる。 上記反応は等モル量の両原料化合物を無溶媒に
て又は溶媒中で撹拌するだけで進行する。溶媒と
してはトルエン、キシレン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等を
用いることができる。反応温度は原料や溶媒の種
類等に依存し、必ずしも一定しないが80〜150℃
程度が適当である。 尚、上記一般式にて示される原料化合物は例
えば特開昭53−130656号公報に記載の方法に従つ
て合成することができる。又一般式にて示され
る原料化合物は例えば特開昭56−156283号公報に
記載の方法に従つて合成することができる。 (医薬とする場合の剤型及び投与量) 本発明による化合物及びその塩はそれを有効成
分として製剤化することができる。製剤化する場
合における剤型の制限はなく、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、軟カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤の如
き固型製剤となすことも、溶液、懸濁液、乳濁液
の如き液状製剤となすこともできる。固型製剤の
場合にはデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム等の慣用の賦形剤を用いることができ、必要
であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色
剤等を使用することができる。液状製剤の場合に
は安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝
剤、保存剤等を含有していることができる。 本発明による化合物又はその塩の投与量は、そ
の種類や剤型、疾患の種類や程度、患者の年令や
状態等の要因に依存するが、通常成人に対し1日
当り1〜1000mg程度、殊に5〜30mg程度が適当で
ある。 (発明の効果) 本発明による化合物及びその塩は自体周知の化
合物又はこれから容易に誘導し得る化合物を原料
として容易に且つ比較的高い収率で合成すること
ができる。 しかも本発明による化合物及びその塩は脳代謝
賦活作用や脳機能保護作用において優れており且
つ毒性が極めて低いので脳機能障害の予防及び治
療剤の有効成分として用いる上に極めて有用であ
ると謂う効果をもたらす。 従つて、本発明による化合物及びその塩は脳の
原発性退行変性に基因する老年性痴呆症や脳血管
障害、殊に脳梗塞に基因する脳血管性痴呆症や、
これら要因が混在する混合型痴呆症の患者に対し
て経口的又は非経口的に投与することができ、又
学習無能力者、鍵忘症患者及び頭部外傷に基因す
る意識障害を有する患者に対し中枢神経系の賦活
作用発現を目的として投与することができ、更に
はこれらの予防目的で用いることができる。 (製造例等) 次に、本発明による化合物の製造例、薬効薬理
試験例、製剤例等について具体的に本発明を説明
する。 製造例 1 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン メチル2−オキソ−1−ピロリジンアセテート
14.1g(89.6ミリモル)と7a−(アミノメチル)
ピロリチジン11.4g(81.4ミリモル)との混合物
をアルゴン気流下に80℃で6時間撹拌し、次いで
放冷後に反応混合物を1.0N塩酸水溶液に溶解さ
せ、ジクロルメタンで3回洗浄した。水層を
1.0N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性となし、
ジクロルメタンで3回抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、過し液中の溶媒を留去させ
れば黄色オイルとしての遊離塩基が得られる。こ
れを常法によりテレフタル酸塩に導いた処32.0g
(収率91.1%)が得られた。 テレフタル酸塩 融点:193.2℃ 元素分析 C14H23N3O2・C8H6O4 計算:H6.77 C61.24 N9.74 実測:H6.91 C61.19 N9.58 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1665、1535、1400 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 166、149、110(ベースピーク) 遊離塩基 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1.07−3.17 (16H,m,
【式】)
3.17
(2H,d,J=5.4Hz,
(2H,d,J=5.4Hz,
【式】)
3.52
(2H,t,J=7.0Hz,
(2H,t,J=7.0Hz,
【式】)
3.95 (2H,s,
【式】)
6.43−6.93 (1H,br,NH)
実施例 2〜4
製造例1と同様に操作して下記化合物を得た。
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドエチル)ピロリチジン ピクリン酸塩 収率:69.3% 融点:168−9℃ 元素分析 C15H25N3O2・C6H3N3O7 計算:H5.55 C79.60 N16.53 実測:H5.54 C49.51 N16.53 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1684、1655、1635、1560、1319 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 279(M+)、110(ベースピーク) 遊離塩基 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1.45−3.50(20H,m,
ドエチル)ピロリチジン ピクリン酸塩 収率:69.3% 融点:168−9℃ 元素分析 C15H25N3O2・C6H3N3O7 計算:H5.55 C79.60 N16.53 実測:H5.54 C49.51 N16.53 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1684、1655、1635、1560、1319 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 279(M+)、110(ベースピーク) 遊離塩基 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1.45−3.50(20H,m,
【式】)
3.53
(2H,t,J=7.0Hz,
(2H,t,J=7.0Hz,
【式】)
3.95 (2H,s,
【式】)
8.50−8.95 (1H,br,NH)
7a−〔2−(2−オキソ−1−ピロリジン)ブ
チルアミドメチル〕ピロリチジン テレフタル酸塩 収率:69.3% 融点:195−7℃(分解) 元素分析 C16H27N3O2・C8H6O4 計算:H7.24 C62.73 N9.14 実測:H7.41 C62.49 N9.18 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3262、2890、1671、745 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 166、149、110(ベースピーク) 遊離塩基 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 0.90 (3H,t,J=7.0Hz,−CH3) 1.40−3.20
(18H,m,
チルアミドメチル〕ピロリチジン テレフタル酸塩 収率:69.3% 融点:195−7℃(分解) 元素分析 C16H27N3O2・C8H6O4 計算:H7.24 C62.73 N9.14 実測:H7.41 C62.49 N9.18 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3262、2890、1671、745 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 166、149、110(ベースピーク) 遊離塩基 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 0.90 (3H,t,J=7.0Hz,−CH3) 1.40−3.20
(18H,m,
【式】
【式】CH2 CH3)
3.18
(2H,d,J=6.0Hz,
(2H,d,J=6.0Hz,
【式】)
3.49
(2H,t,J=7.0Hz,
(2H,t,J=7.0Hz,
【式】)
4.35−4.70 (1H,m,
【式】)
6.40−6.95 (1H,br,NH)
7a−〔2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−
2−フエニルアセトアミドメチル〕ピロリチジ
ン テレフタル酸塩 収率:83.0% 融点:227−9℃(分解) 元素分析 C20H27N3O2・2/3C8H6O4 計算:H6.91 C67.28 N9.29 実測:H7.11 C67.23 N9.33 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3228、1676、1572、1381、1288、812、746 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 110(ベースピーク) 遊離塩基 融点:110−112℃ NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1.30−4.05
(18H,m,
2−フエニルアセトアミドメチル〕ピロリチジ
ン テレフタル酸塩 収率:83.0% 融点:227−9℃(分解) 元素分析 C20H27N3O2・2/3C8H6O4 計算:H6.91 C67.28 N9.29 実測:H7.11 C67.23 N9.33 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3228、1676、1572、1381、1288、812、746 Massスペクトル(EI/DI)m/z: 110(ベースピーク) 遊離塩基 融点:110−112℃ NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1.30−4.05
(18H,m,
【式】
【式】)
3.25
(2H,d,J=6.0Hz,
(2H,d,J=6.0Hz,
【式】)
5.89 (1H,s,
【式】)
6.20−6.65 (1H,br,NH)
7.43 (5H,s,芳香族プロトン)
製造例 5
7a−(5−メチル−2−オキソ−1−ピロリジ
ンアセトアミドメチル)ピロリチジン 製造例1と同様にして、但しメチル2−オキソ
−1−ピロリチジンアセテートの代りにメチル5
−メチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセテー
トを用いれば所望の化合物が得られる。 NMRスペクトル(CDCl3)Sppn: 1.25 (3H,d,J=6Hz,CH3) 1.10−4.00
(17H,m,
ンアセトアミドメチル)ピロリチジン 製造例1と同様にして、但しメチル2−オキソ
−1−ピロリチジンアセテートの代りにメチル5
−メチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセテー
トを用いれば所望の化合物が得られる。 NMRスペクトル(CDCl3)Sppn: 1.25 (3H,d,J=6Hz,CH3) 1.10−4.00
(17H,m,
【式】
【式】)
3.20 (2H,d,J=6Hz,
【式】
3.95 (2H,s,
【式】)
4.40−6.95 (1H,br,NH)
製造例 6
N−メチル−7a−(2−オキソ−1−ピロリジ
ンアセトアミドメチル)ピロリチジン メチル2−オキソ−1−ピロリジンアセテート
1.60g(10.2ミリモル)と7a−メチルアミノメチ
ルピロリチジン1.54g(10.0ミリモル)との混合
物をアルゴン気流下に140−150℃で3時間撹拌
し、次いで製造例1と同様の処理を行なうことに
より所望化合物が2.17g(収率77.8%)得られ
た。 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1,30−4.90
(18H,m
ンアセトアミドメチル)ピロリチジン メチル2−オキソ−1−ピロリジンアセテート
1.60g(10.2ミリモル)と7a−メチルアミノメチ
ルピロリチジン1.54g(10.0ミリモル)との混合
物をアルゴン気流下に140−150℃で3時間撹拌
し、次いで製造例1と同様の処理を行なうことに
より所望化合物が2.17g(収率77.8%)得られ
た。 NMRスペクトル(CDCl3)δppn: 1,30−4.90
(18H,m
【式】
【式】)
3.08−3.20 (3H,各s,N−CH3)
3.55
(2H,t,J=7Hz,
(2H,t,J=7Hz,
【式】)
4.13及び4.40 (2H,各s,
【式】
IRスペクトル(ν〓eat nax)cm-1:
2950、2860、1690、1660、1465、1290
Massスペクトル:
(EI/DI)m/z;110(ベースピーク)
(CI/DI)m/z;270〔(M+1)+、ベース
ピーク〕 製造例 7 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン ベンゼンスルホン酸
塩 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン250mg(0.942mmol)を
メタノール10.0mlに溶解させ、この溶液に、ベン
ゼンスルホン酸166mg(0.942mmol)のメタノー
ル溶液5.0mlを氷浴上で4−6℃に冷却しながら
約10分間をかけて添加した。その後、更に4−6
℃の温度で30分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で
留去させることにより油状物として所望の化合物
を390mg得た(収率97.8%)。 元素分析:C14H23N3O2・C6H6O3S 計算;C56.72,H6.99,N9.94 実測:C56.49,H7.26,N9.68 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 1.8−2.4
(12H,m,
ピーク〕 製造例 7 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン ベンゼンスルホン酸
塩 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン250mg(0.942mmol)を
メタノール10.0mlに溶解させ、この溶液に、ベン
ゼンスルホン酸166mg(0.942mmol)のメタノー
ル溶液5.0mlを氷浴上で4−6℃に冷却しながら
約10分間をかけて添加した。その後、更に4−6
℃の温度で30分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で
留去させることにより油状物として所望の化合物
を390mg得た(収率97.8%)。 元素分析:C14H23N3O2・C6H6O3S 計算;C56.72,H6.99,N9.94 実測:C56.49,H7.26,N9.68 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 1.8−2.4
(12H,m,
【式】
【式】),
2.94,3.73 (各2H,dt,J=11.2,5.9Hz,
【式】),
3.47
(2H,t,J=6.8Hz,
(2H,t,J=6.8Hz,
【式】),
3.75
(2H,d,J=6.3Hz,
(2H,d,J=6.3Hz,
【式】),
3.95 (2H,s,
【式】),
7.4 (3H,m,PhのH),
7.9 (2H,m,PhのH),
8.22 (1H,brs,CONH),
10.5 (1H,brs,NH+).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3280(νNH),2690(νNH+),1670(νC=O).
製造例 8
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジンn−ヘキシルスルホン
酸塩 製造例7に記載の方法と同様にして、但しベン
ゼンスルホン酸の代わりにn−ヘキシルスルホン
酸を157mg(0.942mmol)用いることにより油状
物として所望の化合物を403mg得た(収率99.0
%)。 元素分析 C14H23N3O2・C6H14O3S 計算;C55.66,H8.64,N9.74 実測:C55.39,H8.90,N9.58 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ヘキサンのCH3), 1.3−2.9
(22H,m,
ドメチル)ピロリチジンn−ヘキシルスルホン
酸塩 製造例7に記載の方法と同様にして、但しベン
ゼンスルホン酸の代わりにn−ヘキシルスルホン
酸を157mg(0.942mmol)用いることにより油状
物として所望の化合物を403mg得た(収率99.0
%)。 元素分析 C14H23N3O2・C6H14O3S 計算;C55.66,H8.64,N9.74 実測:C55.39,H8.90,N9.58 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ヘキサンのCH3), 1.3−2.9
(22H,m,
【式】
【式】及びヘキサンのCH2),
2.98,3.73 (各2H,dt,J=11.2,5.9Hz,
【式】),
3.55
(2H,t,J=6.8Hz,
(2H,t,J=6.8Hz,
【式】),
3.73
(2H,d,J=6.3Hz,
(2H,d,J=6.3Hz,
【式】),
3.99 (2H,s,
【式】),
8.27 (1H,brs,CONH),
10.6 (1H,brs,NH+).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3280(νNH),2670(νNH+),1675(νC=O).
製造例 9
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン ラウリルスルホン酸
塩 製造例7に記載の方法と同様にして、但しベン
ゼンスルホン酸の代わりにラウリルスルホン酸を
236mg(0.942mmol)用いることにより所望の化
合物を475mg得た(収率97.7%)。 融点:67−69℃. 元素分析:C14H23N3O2・C12H26O3S 計算;C60.55,H9.58,N8.15 実測;C60.29,H9.80,N8.00 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ラウリルのCH3), 1.2−1.4 (18H,m,ラウリルのCH2), 1.7−2.5
(14H,m,
ドメチル)ピロリチジン ラウリルスルホン酸
塩 製造例7に記載の方法と同様にして、但しベン
ゼンスルホン酸の代わりにラウリルスルホン酸を
236mg(0.942mmol)用いることにより所望の化
合物を475mg得た(収率97.7%)。 融点:67−69℃. 元素分析:C14H23N3O2・C12H26O3S 計算;C60.55,H9.58,N8.15 実測;C60.29,H9.80,N8.00 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ラウリルのCH3), 1.2−1.4 (18H,m,ラウリルのCH2), 1.7−2.5
(14H,m,
【式】
【式】及びラウリルのCH2),
2.98,3.74 (各2H,dt,J=11.2,5.9Hz,
【式】),
2.8−3.0 (2H,m,ラウリルのCH2),
3.56
(2H,t,J=7.3Hz,
(2H,t,J=7.3Hz,
【式】),
3.74
(2H,d,J=6.3Hz,
(2H,d,J=6.3Hz,
【式】),
3.99 (2H,s,
【式】),
8.25 (1H,brs,CONH),
10.7 (1H,brs,NH+).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3330(νNH),2640(νNH+),1690(νC=O).
製造例 10
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン ステアリルスルホン
酸塩 製造例7に記載の方法と同様にして、但しベン
ゼンスルホン酸の代わりにステアリルスルホン酸
を315mg(0.942mmol)用いることにより所望の
化合物を555mg得た(収率98.1%)。 融点:85−87℃. 元素分析:C14H23N3O2・C18H38O3S 計算;C46.07,H10.25,N7.00 実測;C63.81,H10.51,N6.78 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ステアリルのCH3), 1.2−2.2 (32H,m,ステアリルのCH2), 1.8−2.5
(12H,m,
ドメチル)ピロリチジン ステアリルスルホン
酸塩 製造例7に記載の方法と同様にして、但しベン
ゼンスルホン酸の代わりにステアリルスルホン酸
を315mg(0.942mmol)用いることにより所望の
化合物を555mg得た(収率98.1%)。 融点:85−87℃. 元素分析:C14H23N3O2・C18H38O3S 計算;C46.07,H10.25,N7.00 実測;C63.81,H10.51,N6.78 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ステアリルのCH3), 1.2−2.2 (32H,m,ステアリルのCH2), 1.8−2.5
(12H,m,
【式】
【式】),
2.98,3.74
(各2H,dt,J=11.2,5,9Hz,
(各2H,dt,J=11.2,5,9Hz,
【式】),
2,8−3.0
(2H,m,ステアリルのCH2), 3.56
(2H,t,J=7.3Hz,
(2H,m,ステアリルのCH2), 3.56
(2H,t,J=7.3Hz,
【式】),
3.74
(2H,d,J=6.3Hz,
(2H,d,J=6.3Hz,
【式】),
3.98 (2H,s,
【式】),
8.28 (1H,brs,CONH),
10.8 (1H,brs,NH+).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3330(νNH),2640(νNH+),1690(νC=O).
製造例 11
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジンn−ヘキシル燐酸塩 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン500mg(1.88mmol)をメ
タノール10.0mlに溶解させ、この溶液に、n−ヘ
キシル燐酸157mg(0.942mmol)のメタノール溶
液20mlを氷浴上で4−6℃に冷却しながら約10分
間をかけて添加した。その後、更に4−6℃の温
度で30分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去さ
せることにより油状物として所望の化合物を640
mg得た(収率97.4%)。 元素分析:C14H23N3O2・1/2(C6H15O3P) 計算;C58.60,H8.82,N12.06 実測:C58.39,H9.07,N11.88 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.87
(1.5H,t,J=6.3Hz,ヘキサンのCH3), 1.2−1.6 (5H,m,ヘキサンのCH2), 1.7−2.5
(12H,m,
ドメチル)ピロリチジンn−ヘキシル燐酸塩 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン500mg(1.88mmol)をメ
タノール10.0mlに溶解させ、この溶液に、n−ヘ
キシル燐酸157mg(0.942mmol)のメタノール溶
液20mlを氷浴上で4−6℃に冷却しながら約10分
間をかけて添加した。その後、更に4−6℃の温
度で30分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去さ
せることにより油状物として所望の化合物を640
mg得た(収率97.4%)。 元素分析:C14H23N3O2・1/2(C6H15O3P) 計算;C58.60,H8.82,N12.06 実測:C58.39,H9.07,N11.88 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.87
(1.5H,t,J=6.3Hz,ヘキサンのCH3), 1.2−1.6 (5H,m,ヘキサンのCH2), 1.7−2.5
(12H,m,
【式】
【式】),
2.8,3.5
(各2H,m,
(各2H,m,
【式】),
3.4−3.6
(4H,m,
(4H,m,
【式】
【式】),
3.99 (2H,s,
【式】),
8.27 (1H,brs,CONH).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3240(νNH),2640(νNH+),1660(νC=O).
製造例 12
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン ステアリル燐酸塩 製造例11に記載の方法と同様にして、但しn−
ヘキシル燐酸の代わりにステアリル燐酸を315mg
(0.942mmol)用いることにより所望の化合物を
785mg得た(収率96.3%)。 融点:56−58℃. 元素分析:C14H23N3O2・1/2(C18H39O3P) 計算;C63.86,H9.90,N9.71 実測:C63.59,H10.14,N9.70 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(1.5H,t,J=6.3Hz,ステアリルのCH3), 1.2−1.6 (12H,m,ステアリルのCH2), 1.7−2.5
(12H,m,
ドメチル)ピロリチジン ステアリル燐酸塩 製造例11に記載の方法と同様にして、但しn−
ヘキシル燐酸の代わりにステアリル燐酸を315mg
(0.942mmol)用いることにより所望の化合物を
785mg得た(収率96.3%)。 融点:56−58℃. 元素分析:C14H23N3O2・1/2(C18H39O3P) 計算;C63.86,H9.90,N9.71 実測:C63.59,H10.14,N9.70 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(1.5H,t,J=6.3Hz,ステアリルのCH3), 1.2−1.6 (12H,m,ステアリルのCH2), 1.7−2.5
(12H,m,
【式】
【式】),
2.8,3.5
(各2H,m,
(各2H,m,
【式】),
3.4−3.6
(4H,m,
(4H,m,
【式】
【式】),
3.97 (2H,s,
【式】),
8.43 (1H,brs,CONH).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
2670(νNH+),1690(νC=O).
製造例 13
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン ラウリル酸塩 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドンメチル)ピロリチジン500mg(1.88mmol)を
メタノール10.0mlに溶解させ、この溶液に、ラウ
リル酸376mg(1.88mmol)のメタノール溶液20ml
を氷浴上で4−6℃に冷却しながら約10分間をか
けて添加した。その後、更に4−6℃の温度で30
分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去させるこ
とにより油状物として所望の化合物860mg得た
(収率98.2%)。 元素分析:C14H23N3O2・C12H24O2 計算;C67.06,H10.17,N9.02 実測:C66.80,H10.30,N8.85 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ラウリルのCH3), 1.2−1.6 (20H,m,ラウリルのCH2), 1,8−2.5
(12H,m,
ドメチル)ピロリチジン ラウリル酸塩 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドンメチル)ピロリチジン500mg(1.88mmol)を
メタノール10.0mlに溶解させ、この溶液に、ラウ
リル酸376mg(1.88mmol)のメタノール溶液20ml
を氷浴上で4−6℃に冷却しながら約10分間をか
けて添加した。その後、更に4−6℃の温度で30
分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去させるこ
とにより油状物として所望の化合物860mg得た
(収率98.2%)。 元素分析:C14H23N3O2・C12H24O2 計算;C67.06,H10.17,N9.02 実測:C66.80,H10.30,N8.85 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,ラウリルのCH3), 1.2−1.6 (20H,m,ラウリルのCH2), 1,8−2.5
(12H,m,
【式】
【式】),
2.84,3.74 (各2H,dt,J=11.2,5.9Hz,
【式】),
3.74
(2H,d,J=6.3Hz,
(2H,d,J=6.3Hz,
【式】),
3.98 (2H,s,
【式】),
7.3 (1H,brs,CONH),
9.0 (1H,s,NH+).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3254(νNH),2610(νNH+),1664(νC=O).
製造例 14
7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミ
ドメチル)ピロリチジン リノール酸塩 製造例13に記載の方法と同様にして、但しラウ
リル酸の代わりにリノール酸を526mg
(1.88mmol)用いることにより、油状物として所
望の化合物を1.00g得た(収率97.5%)。 元素分析:C14H23N3O2・C18H32O2 計算;C70.42,H10.16,N7.70 実測:C70.18,H10.30,N7.55 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,リノリルのCH3), 1.2−3.0 (24H,m,リノリルのCH2), 1.8−2.5
(12H,m
ドメチル)ピロリチジン リノール酸塩 製造例13に記載の方法と同様にして、但しラウ
リル酸の代わりにリノール酸を526mg
(1.88mmol)用いることにより、油状物として所
望の化合物を1.00g得た(収率97.5%)。 元素分析:C14H23N3O2・C18H32O2 計算;C70.42,H10.16,N7.70 実測:C70.18,H10.30,N7.55 1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppn: 0.88
(3H,t,J=6.3Hz,リノリルのCH3), 1.2−3.0 (24H,m,リノリルのCH2), 1.8−2.5
(12H,m
【式】
【式】),
2.8,3.7
(各2H,m,
(各2H,m,
【式】),
3.74
(2H,d,J=6.3Hz,
(2H,d,J=6.3Hz,
【式】),
3.98 (2H,s,
【式】),
5.3 (4H,m,リノリルのCH=),
7.3 (1H,brs,CONH),
9.0 (1H,brs,NH+).
IRスペクトル(νKBr nax)cm-1:
3254(νNH),2610(νNH+),1664(νC=O).
薬効薬理試験例 1
(脳代謝賦活作用)
藤島等(「臨床と研究」第51巻第3532頁、1974
年)の方法に従い結紮による脳虚血モデルの試験
を実施した。即ち、体重250−350gであり、血圧
150mmHg以上の雄性自然発症高血圧ラツト
(SHR)を実験動物とし、エーテル麻酔下に前頚
部を正中切開し、両側総頚動脈を剥離させた後に
縫合糸で二重結紮して中央部から切断した。その
1時間後に被検薬を経口投与し、5時間後にマイ
クロウエーブ照射(5.0kW、1.5秒)にて脳固定
し、次いで皮質部を摘出した。この皮質部につい
てアデノシン−3−リン酸(ATP)、グルコース
−6−リン酸(G−6−P)、グルコース、乳酸
及びピルビン酸の含量を測定した結果は下記表1
に示される通りであつた。この表から、本発明に
よる化合物は極めて強い脳代謝賦活作用を有して
いることが判る。
年)の方法に従い結紮による脳虚血モデルの試験
を実施した。即ち、体重250−350gであり、血圧
150mmHg以上の雄性自然発症高血圧ラツト
(SHR)を実験動物とし、エーテル麻酔下に前頚
部を正中切開し、両側総頚動脈を剥離させた後に
縫合糸で二重結紮して中央部から切断した。その
1時間後に被検薬を経口投与し、5時間後にマイ
クロウエーブ照射(5.0kW、1.5秒)にて脳固定
し、次いで皮質部を摘出した。この皮質部につい
てアデノシン−3−リン酸(ATP)、グルコース
−6−リン酸(G−6−P)、グルコース、乳酸
及びピルビン酸の含量を測定した結果は下記表1
に示される通りであつた。この表から、本発明に
よる化合物は極めて強い脳代謝賦活作用を有して
いることが判る。
【表】
薬効薬理試験例 2
(脳代謝賦活作用)
Holowach−Thurston.J等(“Pediatr.”第8
巻第238頁、1974年)の方法に従い断頭による完
全虚血脳モデルの試験を実施した。即ち、体重20
〜26gの雄性ddy系マウスを実験動物とし、被検
薬の経口投与30分後にギロチンにてマウスを断頭
し、開口数(gasping数)を観察した。結果は下
記表2に示される通りであり、本発明による化合
物は極めて強い脳代謝賦活作用を有していること
が判る。
巻第238頁、1974年)の方法に従い断頭による完
全虚血脳モデルの試験を実施した。即ち、体重20
〜26gの雄性ddy系マウスを実験動物とし、被検
薬の経口投与30分後にギロチンにてマウスを断頭
し、開口数(gasping数)を観察した。結果は下
記表2に示される通りであり、本発明による化合
物は極めて強い脳代謝賦活作用を有していること
が判る。
【表】
【表】
薬効薬理試験例 3
(脳機能保護作用)
間中等(「医学のあゆみ」第104巻第253頁、
1978年)の方法に従い頭部意識障害モデルの試験
を実施した。即ち、体重16−24gの雄性ddy系マ
ウスを実験動物とし、被検薬の経口投与から30分
後に無麻酔下でマウスの両耳を把握して頭部を固
定し、ベークライト製円柱体(直径1cm、重量36
g)を塩化ビニルチユーブに沿わせ40cmの高さか
らマウスの頭頂部に落下させ、この衝撃による昏
睡から立ち直り反射(rightingreflex)の発現迄
の時間(RRT)及び自発運動(spontaneous
mouement)の発現迄の時間(SMT)を測定し
た。 結果は下記表3に示される通りであり、これか
ら、本発明による化合物は極めて強い脳機能保護
作用を有していることが判る。
1978年)の方法に従い頭部意識障害モデルの試験
を実施した。即ち、体重16−24gの雄性ddy系マ
ウスを実験動物とし、被検薬の経口投与から30分
後に無麻酔下でマウスの両耳を把握して頭部を固
定し、ベークライト製円柱体(直径1cm、重量36
g)を塩化ビニルチユーブに沿わせ40cmの高さか
らマウスの頭頂部に落下させ、この衝撃による昏
睡から立ち直り反射(rightingreflex)の発現迄
の時間(RRT)及び自発運動(spontaneous
mouement)の発現迄の時間(SMT)を測定し
た。 結果は下記表3に示される通りであり、これか
ら、本発明による化合物は極めて強い脳機能保護
作用を有していることが判る。
【表】
薬効薬理試験例 4
(急性毒性)
体重19−23gの雄性ddy系マウスを実験動物と
して経口投与による急性毒性及び体重変化を観察
した結果は下記表4に示される通りであつた。 尚、死亡例は1例も認められず、体重増加の抑
制も認められなかつた。これらから、本発明によ
る化合物の毒性は極めて低いことが判明した。
して経口投与による急性毒性及び体重変化を観察
した結果は下記表4に示される通りであつた。 尚、死亡例は1例も認められず、体重増加の抑
制も認められなかつた。これらから、本発明によ
る化合物の毒性は極めて低いことが判明した。
【表】
製剤例1 (錠剤)
製造例1による化合物120gと、乳糖1000gと、
ヒドロキシプロピルセルロース48gとを混合し、
エタノール水溶液(エタノール:水=50:50)を
用いて上記混合物を顆粒化し、乾燥させ、篩処理
し、得られた顆粒をコーンスターチ34と混合し、
この混合物を常法により打錠して6000錠の錠剤を
得た(製造例1の化合物を20mg/錠の割合で含
有)。 この錠剤は、必要であれば常法により、フイル
ムコーテイング錠、糖衣錠となすことができる。 製剤例2 (カプセル剤) 製造例1の化合物 200(g) 乳 糖 1470 ステアリン酸マグネシウム 30 上記諸成分を混合し、この粉末混合物170mg宛
で各硬質ゼラチンカプセルに装填してカプセル剤
10000個を得た(製造例1の化合物を20mg/カプ
セルの割合で含有)。 製剤例3 (顆粒剤) 製造例1の化合物 400(g) ヒドロキシプロピルセルロース 200 コーンスターチ 3380 乳 糖 6000 ステアリン酸マグネシウム 20 上記諸成分を混合し、常法により顆粒剤0Kgを
得た。この顆粒剤は0.5g宛分包された(製造例
1の化合物を20mg/包の割合で含有)。 製剤例4 (注射剤) 下記処方で常法により注射剤が調製された。 製造例1の化合物 100mg ポリエチレングリコール 2ml 蒸留水 残部 計 5ml/バイアル 製剤例5 (注射剤) 下記処方で常法により注射剤が調製された。 製造例1の化合物 100mg 酢酸ナトリウム 2mg 酢酸(PH5.8に調整用) 適量 蒸留水 残量 計 5ml/バイアル
ヒドロキシプロピルセルロース48gとを混合し、
エタノール水溶液(エタノール:水=50:50)を
用いて上記混合物を顆粒化し、乾燥させ、篩処理
し、得られた顆粒をコーンスターチ34と混合し、
この混合物を常法により打錠して6000錠の錠剤を
得た(製造例1の化合物を20mg/錠の割合で含
有)。 この錠剤は、必要であれば常法により、フイル
ムコーテイング錠、糖衣錠となすことができる。 製剤例2 (カプセル剤) 製造例1の化合物 200(g) 乳 糖 1470 ステアリン酸マグネシウム 30 上記諸成分を混合し、この粉末混合物170mg宛
で各硬質ゼラチンカプセルに装填してカプセル剤
10000個を得た(製造例1の化合物を20mg/カプ
セルの割合で含有)。 製剤例3 (顆粒剤) 製造例1の化合物 400(g) ヒドロキシプロピルセルロース 200 コーンスターチ 3380 乳 糖 6000 ステアリン酸マグネシウム 20 上記諸成分を混合し、常法により顆粒剤0Kgを
得た。この顆粒剤は0.5g宛分包された(製造例
1の化合物を20mg/包の割合で含有)。 製剤例4 (注射剤) 下記処方で常法により注射剤が調製された。 製造例1の化合物 100mg ポリエチレングリコール 2ml 蒸留水 残部 計 5ml/バイアル 製剤例5 (注射剤) 下記処方で常法により注射剤が調製された。 製造例1の化合物 100mg 酢酸ナトリウム 2mg 酢酸(PH5.8に調整用) 適量 蒸留水 残量 計 5ml/バイアル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中R1及びR2は水素原子又はアルキル基を
意味し、Aはフエニル基で置換されていることの
できるアルキレン基を意味し、B1はアルキレン
基を意味する) にて示される新規な2−オキソピロリジン化合物
及びその塩。 2 7a−(2−オキソー1−ピロリジンアセトア
ミドメチル)ピロリチジンであることを特徴とす
る、特許請求の範囲第1項に記載の化合物及びそ
の塩。 3 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセトア
ミドエチル)ピロリチジンであることを特徴とす
る、特許請求の範囲第1項に記載の化合物及びそ
の塩。 4 7a−〔2−(2−オキソ−1−ピロリジン)
ブチルアミドメチル〕ピロリチジンであることを
特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の化合
物及びその塩。 5 7a−〔2−(2−オキソ−1−ピロリジン)−
2−フエニルアセトアミドメチル〕ピロリチジン
であることを特徴とする、特許請求の範囲第1項
に記載の化合物及びその塩。 6 7a−(5−メチル−2−オキソ−1−ピロリ
ジンアセトアミドメチル)ピロリチジンであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の
化合物及びその塩。 7 N−メチル−7a−(2−オキソ−1−ピロリ
ジンアセトアミドメチル)ピロリチジンであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の
化合物及びその塩。 8 一般式 (式中R1は水素原子又はアルキル基を意味し、
Aはフエニル基で置換されていることのできるア
ルキレン基を意味し、Rはアルキル基を意味す
る) にて示される化合物と、一般式 (式中R2は水素原子又はアルキル基を意味し、
Bはアルキレン基を意味する にて示される化合物とを反応させ、必要に応じ塩
に変ずることを特徴とする、一般式 (式中R1,R2,A及びBは前記の意味を有す
る) にて示される新規な2−オキソピロリジン化合物
及びその塩の製法。 9 一般式 (式中R1及びR2は水素原子又はアルキル基を
意味し、Aはフエニル基で置換されていることの
できるアルキレン基を意味し、Bはアルキレン基
を意味する) にて示される新規な2−オキソピロリジン化合物
又は薬学的に許容し得るその塩を有効成分として
いることを特徴とする、脳機能障害予防及び治療
剤。 10 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセト
アミドメチル)ピロリチジン又は薬学的に許容し
得るその塩を有効成分としていることを特徴とす
る、特許請求の範囲第9項に記載の予防及び治療
剤。 11 7a−(2−オキソ−1−ピロリジンアセト
アミドエチル)ピロリチジン又は薬学的に許容し
得るその塩を有効成分としていることを特徴とす
る、特許請求の範囲第9項に記載の予防及び治療
剤。 12 7a−〔2−(2−オキソ−1−ピロリジン)
ブチルアミドメチル〕ピロリチジン又は薬学的に
許容し得るその塩を有効成分としていることを特
徴とする、特許請求の範囲第9項に記載の予防及
び治療剤。 13 7a−〔2−(2−オキソ−1−ピロリジニ
ル)−2−フエニルアセトアミドメチル〕ピロリ
チジン又は薬学的に許容し得るその塩を有効成分
としていることを特徴とする、特許請求の範囲第
9項に記載の予防及び治療剤。 14 7a−(5−メチル−2−オキソ−1−ピロ
リジンアセトアミドメチル)ピロリチジン又は薬
学的に許容し得るその塩を有効成分としているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第9項に記載の
予防及び治療剤。 15 N−メチル−7a−(2−オキソ−1−ピロ
リジンアセトアミドメチル)ピロリチジン又は薬
学的に許容し得るその塩を有効成分としているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第9項に記載の
予防及び治療剤。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60161213A JPS6222785A (ja) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | 新規な2−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
US06/884,125 US4678801A (en) | 1985-07-23 | 1986-07-10 | Novel 2-oxopyrrolidine compounds, salts thereof process for the preparation thereof as well as pharmaceutical agent comprising the compound |
DE8686305665T DE3681856D1 (de) | 1985-07-23 | 1986-07-23 | Pharmazeutische 2-oxopyrrolidinverbindungen, ihre salze und ihre herstellung. |
EP86305665A EP0213713B1 (en) | 1985-07-23 | 1986-07-23 | 2-oxopyrrolidine pharmaceutical compounds, salts thereof, and the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60161213A JPS6222785A (ja) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | 新規な2−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6222785A JPS6222785A (ja) | 1987-01-30 |
JPH0342275B2 true JPH0342275B2 (ja) | 1991-06-26 |
Family
ID=15730758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60161213A Granted JPS6222785A (ja) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | 新規な2−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4678801A (ja) |
EP (1) | EP0213713B1 (ja) |
JP (1) | JPS6222785A (ja) |
DE (1) | DE3681856D1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
JPS6422883A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient |
JP2626282B2 (ja) * | 1990-03-19 | 1997-07-02 | 株式会社日立製作所 | 車両の換気方法およびその装置 |
US5434165A (en) * | 1991-11-18 | 1995-07-18 | Sanawa Kagaku Kenkyusho Company, Ltd. | Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof |
CA2740610C (en) * | 2008-10-16 | 2020-01-07 | The Johns Hopkins University | Synaptic vesicle protein 2a inhibitors for treating age-related cognitive impairment |
US20110212928A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
CN112843005B (zh) | 2015-05-22 | 2023-02-21 | 艾吉因生物股份有限公司 | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61254587A (ja) * | 1985-05-07 | 1986-11-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な2−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3544590A (en) * | 1967-04-28 | 1970-12-01 | Exxon Research Engineering Co | Cyclic amines and the process for their formation |
JPS56156283A (en) | 1980-05-07 | 1981-12-02 | Suntory Ltd | 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt |
JPH0227355B2 (ja) * | 1981-11-11 | 1990-06-15 | Suntory Ltd | 88benzoiruaminoarukirupirorichijinjudotai |
JPS58159493A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Suntory Ltd | 8−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
EP0089900B1 (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-27 | Prodes S.A. | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
-
1985
- 1985-07-23 JP JP60161213A patent/JPS6222785A/ja active Granted
-
1986
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- 1986-07-23 EP EP86305665A patent/EP0213713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 DE DE8686305665T patent/DE3681856D1/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61254587A (ja) * | 1985-05-07 | 1986-11-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な2−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0213713A2 (en) | 1987-03-11 |
EP0213713A3 (en) | 1988-03-09 |
US4678801A (en) | 1987-07-07 |
EP0213713B1 (en) | 1991-10-09 |
DE3681856D1 (de) | 1991-11-14 |
JPS6222785A (ja) | 1987-01-30 |
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