KR20060004954A - 올란자핀 히드로클로라이드의 다형체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 히드로클로라이드 염의 신규한 제 I, 제 II 및 제 III 결정형, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 상기 신규한 다형체는 정신질환을 치료하기 위한 활성 성분으로서 유용하다.
Description
본 발명은 올란자핀의 다형 히드로클로라이드 염, 이의 제조 방법, 상기 신규한 다형 히드로클로라이드 염을 함유하는 약제 조성물 및 정신질환을 치료하기 위한 상기 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 (올란자핀)의 히드로클로라이드 염의 신규한 결정형, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 정신질환을 치료하기 위한 상기 다형체 히드로클로라이드 염의 용도에 관한 것이다:
올란자핀 (INN)으로 공지된 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀은 정신질환을 치료하는데 광범위하게 사용되는 약물로 알려져 있다.
염기로서 올란자핀은 EP 제454,436호에 최초로 기재되었다. 명세서에서 많은 무기산 및 유기산이 염 형성에 사용될 수 있는, 염화수소를 포함하는 산으로서 언급된다. 그러나, 올란자핀 염기의 제조만이 예시되어 있으며, 올란자핀의 염은 물리적-화학적 파라미터 (예를 들어, 용융점)에 의해 특징되어 있지 않으며, 임의의 염의 제조에 대한 공정이 기술되어 있지 않다. 상기 특허 명세서는 올란자핀 염기의 임의의 결정형에 대해 전혀 언급하고 있지 않다. 심지어 명세서내에 올란자핀 염기의 결정형에서 어떠한 암시도 존재하지 않는다.
유럽특허 제733,635호는 제 II 다형체인 올란자핀 염기를 기술 및 청구하고 있다. 상기 명세서에 따르면, EP 제454,436호에서 특정된 바와 같이 제조된 올란자핀 염기는 불안정하며, 약제 제형을 제조하는데 부적합하며, 따라서 출시되지 못했다. 상기 문헌에 따르면, 신규한 제 II 결정형인 올란자핀 염기는 충분하게 안정적이다. EP 제454,436호에서 특정된 바와 같이 제조된 올란자핀 염기는 제 I 다형체로서 명명된다.
1 몰의 메탄올, 1 몰의 에탄올 및 1 몰의 1-프로판올과 함께 형성된 올란자핀 염기의 결정성 개질은 유럽특허 제733,634호에서 기술 및 청구되었다. 상기 문헌은 올란자핀의 결정성 모노메탄올, 모노에탄올 및 모노-1-프로판올 용매화물과 관련된 것이다. EP 제454,436호에 따라 제조된 올란자핀 염기에 대한 이들 결정성 용매화물의 장점은, 메탄올, 에탄올 또는 1-프로판올을 사용함으로써 생성물이 매우 높은 순도로 제조될 수 있으며, 정제 동안 단일 재결정화만이 필요로 하다는 것 이다.
제 III, 제 IV 및 제 V 다형체인 올란자핀은 WO 제01/47933호에 기술 및 청구되었다. 이들 형태는 아세트산, 포름산 또는 염산 및 물의 혼합물 중에 올란자핀 염기를 용해시키고, 산성 용액을 암모늄 히드록시드 또는 나트륨 히드록시드로 중성화시키고, 개개의 다형체를 분리시킴으로써 제조된다. 상기 명세서에 따르면, 제 III, 제 IV 및 제 V 다형체인 올란자핀의 장점은, 반응을 용매 부재 매질 중에서 수행하는 동안 극소량의 잔류 용매만을 함유하는 용매-부재 생성물이 수득될 수 있다는 것이다.
유럽특허 제831,098호는 올란자핀 이수화물의 결정성 개질체 B, D 및 E를 기술 및 청구하고 있다. 명세서에 따르면, 수성 매질 중에 제조된 올란자핀 이수화물은 EP 제733,635호에서 제공된 제 II 다형체인 올란자핀의 중간체이며, 이는 40℃ 내지 70℃의 온도에서 수행되는 진공 건조에 의해 제 II 다형체인 올란자핀으로 전환될 수 있다. 이러한 공정의 장점은 가장 안정한 결정형인 것으로 여겨지는 제 II 무수 다형 결정형이 환경적으로 유리한 방식으로 올란자핀 이수화물 중간체를 통해 제조될 수 있다는 것이다.
디클로로메탄과 함께 형성된 올란자핀의 결정성 개질은 미국특허 제5,637,584호에 기술 및 청구되었다. 상기 문헌에 따르면, 올란자핀은 두개의 무수 다형체로 존재할 수 있다. 이들 중 하나인, 제 II 다형체로서 명명된 다형체는 준안정적이며, 따라서 약제 제조물의 제조에 부적합한 반면, 제 I 다형체로서 명명된 다형체는 안정적이며, 모든 점에서 약제학적 용도에 적합하다. 상기 명세서에 따 르면, 디클로로메탄과 함께 형성된 올란자핀의 용매화물은 제 I 무수 다형체인 올란자핀의 제조에 사용될 수 있다.
상기 참고문헌으로부터, 무수 및 안정한 올란자핀의 생산이 심각한 어려움에 직면한 것은 명백하다. 올란자핀 염기는 물 또는 용매와 함께 용이하게 용매화물을 형성시키고, 따라서, 잔류 용매 함량과 관련하여 약제학적 용도에 적합한 결정성 올란자핀의 제조가 문제점이 된다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 약제 산업의 요구를 충족시키는 약제 조성물의 제조를 위해 바람직한 성질을 지닌 올란자핀의 신규한 형태를 개발하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 의해 해결된다.
본 발명은 올란자핀 히드로클로라이드가 세가지의 서로 다른, 형태학적으로 동종의 결정형으로 제조될 수 있다는 인식을 기초로 한다. 제 I 및 제 II 다형체는 2 몰 당량의 염산을 함유하며, 제 III 다형체는 1 몰 당량의 염산을 함유한다.
분석적 연구는 수중 올란자핀 염기의 용해도가 본 발명에 따라 제조된 신규한 다형체 염의 용해도 보다 현저하게 낮음을 나타내었다.
이는 안정적이고 형태학적으로 균일한 높은 순도의 활성 성분을 위한 약제 산업에서의 강력한 요구사항으로서, 즉 이러한 요구사항은 의학적 요구사항을 따르기 위한 기본적인 조건이다. 형태학적으로 동종의 생성물 역시 기술적 측면에서 다른 장점을 갖는다. 이는 일정한 여과 및 건조 특징을 지닌 생성물을 제조할 수 있다는 것이다. 형태학적으로 균일한 생성물의 규모 확대는 재현적으로 수행될 수 있다. 형태학적으로 동종의 생성물의 또다른 장점은 이들이 특정 조건을 적용하지 않고 장기간 동안 저장될 수 있다는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀의 히드로클로라이드 염은 이들 요구사항을 따른다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 한 양태에 따라, 본 발명은 CuKα선을 이용하여 측정되어, 하기 표 1 및 도 1에 표시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 신규한 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 제공한다.
표 1
회절선의 위치 및 상대적 세기 (> 5%)
신규한 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 분말 회절 패턴은 하기 조건하에서 측정되었다:
장비: 필립스-엑스퍼트(PHILIPS-XPERT) PW 3710 분말 회절장치
방사선 : CuKα (λ : 1.54190 Å)
단색화 장치 : 흑연
여기 전압 : 40 kV
애노드 전류 : 30 mA
방법 :
표준 기준 물질 : SRM 675 미카(Mica) 분말 (합성 플루오로금운모), 일련 번호: 981307
연속적인 측정: Θ/2Θ
스캔 : 4.5 - 35.00° 2Θ
스텝(step) 크기 : 0.02 - 0.04°
샘플 : 실온에서 측정 및 저장된 석영 샘플 홀더 중의 폭 0.5 mm의 평평한 표면.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은
a. 이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매 중, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 염기를 용해시키고, 용액을 기체상 염화수소로 포화된 이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 극성 용매 중, 또는 이러한 용매의 혼합물과 반응시키고, 개개의 결정성 다형체를 분리시키거나,
b. 양성자성 용매로부터 제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드, 또는 제 I 다형체와 제 II 다형체의 혼합물을 재결정하거나,
c. 양성자성 용매 중 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드, 또는 제 I 다형체와 제 II 다형체의 혼합물을 약 실온에서 교반하고 결정성 다형체를 분리시킴을 포함하는, 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
이극성 비양상자성 용매로서, 케톤, 바람직하게는 아세톤 또는 아세토니트릴, 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 또는 디알킬 아미드, 바람직하게는 디메틸 포름아미드, 또는 상기 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.
구체적으로 유리한 용매는 아세토니트릴, 아세톤 또는 에틸 아세테이트이다.
보다 덜 극성인 비양성자성 용매로서, 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 구체적으로 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다.
양성자성 용매로서, 보다 저급의 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 2-프로판올, 구체적으로 2-프로판올이 사용될 수 있다.
공정 a)는 바람직하게는 하기 방식으로 수행될 수 있다: 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 염기를 이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매 중, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 가열하에, 바람직하게는 환류 콘덴서를 사용하여 반응 혼합물을 비등시킴으로써 용해시킨다. 이후, 기체상 염화수소로 포화된 이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 극성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각시키고 침전된 다형체를 분리시킨다. 분리는 바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해 수행된다. 다형체의 침전을 용이하게 하기 위하여, 용액을 제 I 다형체로 시딩(seeding)시킬 수 있다. 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 형성이 가열 하에서, 바람직하게는 환류 콘덴서를 사용하여 반응 혼합물을 비등시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다. 요망되는 제 I 다형체는 냉각하에서 수득된다.
공정 b)에 따라, 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드, 또는 제 I 다형체와 제 II 다형체의 혼합물은 양성자성 용매로부터 재결정된다. 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드는 형태학적으로 순수한 형태로 사용되거나, 다형체 I의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드와 함께 형성된 혼합물로서 사용될 수 있다. 이는 용액을 가열, 또는 바람직하게는 비등시키고, 필요에 따라, 불용성 오염물을 여과시키고 실온으로 용액 또는 여과물을 냉각시킴으로써 처리될 수 있다. 이렇게 수득된 다형체 I의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드는 0.1 내지 12 시간 동안 교반된 후 바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해 분리된다. 결정화는 용액을 제 I 다형체와 인큐베이팅(inoculating)시킴으로써 개선될 수 있다. 혼합물을 -20℃ 내지 +15℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +15℃로 냉각시키고, 이를 0.1 내지 12 시간 동안 교반시키고 결정을 분리하는 것이 바람직하다.
공정 c)에 따라, 제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드, 또는 제 I 다형체와 제 II 다형체의 혼합물을 약 실온, 바람직하게는 20℃ 내지 24℃에서 양성자성 용매 중에서 교반하고, 침전된 결정성 다형체를 여과 또는 원심분리시켜 분리한다. 교반은 바람직하게는 0.1 내지 12 시간 동안 수행된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 CuKα선을 사용하여 측정되어, 하기 표 2 및 도 2에 표시된 X-선 회절 패턴으로 특징화되는 제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 제공한다.
표 2
회절선의 위치 및 상대적 세기 (> 5%)
분말 회절 패턴은 제 I 다형체와 관련하여 기술된 조건 하에서 측정되었다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 이극성 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매 및 물과 함께 형성된 이의 혼합물로부터 재결정함을 포함하는, 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
이극성 비양성자성 용매로서, 케톤, 바람직하게는 아세톤 또는 아세토니트릴이 사용될 수 있다.
양성자성 용매로서, 보다 저급의 지방족 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올이 적용될 수 있다.
이극성 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매와 물로 구성된 혼합물은 5 내지 100 v/v%의 양, 바람직하게는 10 내지 50 v/v%의 양의 물을 함유한다. 구체적으로 10 내지 20 v/v%의 물을 함유하는, 아세톤 및 물, 아세토니트릴 및 물, 에탄올 및 물, 또는 2-프로판올 및 물의 혼합물을 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 하기 방식으로 수행된다: 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드 염을 이극성 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매 중에 가열 하에서, 바람직하게는 비등하에서 용해시키고, 일부 물을 용액에 첨가한다. 필요한 경우, 불용성 오염물을 여과하고, 선택적으로, 용액을 가열시킨 후, 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고 0.01 내지 1 시간 동안 교반한다. 결정화는 제 II 결정형인 다형체와 함께 시딩함으로써 촉진될 수 있다. 개개의 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 분리하고, 바람직하게는 여과 또는 원심분리시킴으로써 분리한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 CuKα선을 이용하여 측정되어, 하기 표 3 및 도 3에 표시된 X-선 분말 회절 패턴으로 특징화된 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를 제공한다.
표 3
회절선의 위치 및 상대적 세기 (> 5%)
신규한 제 II 결정형인 분말 회절 패턴은 제 I 결정형과 관련하여 기술된 조건 하에서 측정되었다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀을 이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 중, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 모노히드로클로라이드를 형성하기에 필요한 양의 염화수소와 반응시키고, 침전된 결정성 다형체를 분리시킴을 포함하는, 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 양성자성 용매로서, 제 I 다형체의 제조와 관련하여 언급된 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에 따라, 아세토니트릴이 사용될 수 있다.
이러한 방법은 바람직하게는 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 염기를 이극성 비양성자성 용매 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 중에 용해시키고, 모노히드로클로라이드를 형성하기 위해 필수적인 화학양론적인 양의 염화수소를 첨가함으로써 수행된다. 이를 위하여, 바람직하게는, 진한 염화수소 수용액이 사용된다. 염 형성은 가열하에서, 바람직하게는 환류 콘덴서를 사용하여 비등 하에서 수행된다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고 침전된 제 III 결정형인 다형체를 분리한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 혼합물 중에 활성 성분으로서 결정형 I, II 또는 III의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 히드로클로라이드를 불활성, 고형 또는 액상 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하고, 혼합물을 겔 형태가 되도록 하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 산업에서 통상적으로 적용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 경구적으로 (예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 필룰 (pilule), 용액, 현탁액, 또는 에멀젼제), 직장으로 (예를 들어, 좌약), 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 복강내 등), 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 유용한 약제학적 담체 및/또는 보조제를 함유할 수 있다. 담체로서, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 수크로즈, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 사용될 수 있다. 캡슐의 경우, 담체는 일반적으로 캡슐의 벽으로서, 부가적인 담체가 필요치 않다. 경구 투여 형태로서 로젠지 및 향낭(sachet)이 또한 언급될 수 있다. 정제, 분말제, 캡슐, 필룰, 향낭 및 로젠지는 구체적으로 경구 투여에 적합한 고체 형태이다.
좌약은 담체로서 저융점 왁스 (예를 들어, 지방산 트리글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물)를 함유할 수 있다. 좌약은 왁스를 용융시키고, 용융물 중에 활성 성분으로 균일하게 분포시키고, 적절한 크기 및 형태의 몰드 형태에 용융된 균일한 혼합물을 붓고, 혼합물을 냉각 하에서 고형화시킴으로써 제조될 수 있다.
정제는 활성 성분과 적절한 담체를 적합한 비로서 혼합하고, 혼합물을 적절한 크기 및 형태의 정제로 가압함으로써 제조될 수 있다.
분말제는 미세하게 분말화된 활성 성분을 미세하게 분말화된 담체와 혼합하여 제조된다.
액상 약제 조성물로서, 임의적으로 서방출 용액, 현탁액 및 에멀젼제가 언급될 수 있다. 수용액 및 프로필렌 글리콜 수용액이 유리하다. 비경구 투여에 적합한 액상 약제 조성물은 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적절한 착색제, 방향족화제, 안정화제 및 증주제를 첨가함으로써 생산될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수성 현탁액은 활성 성분을 점성 물질 (예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복실메틸 셀룰로즈 또는 다른 공지된 현탁제)의 존재하에 수중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 타입의 고형 약제 조성물은 사용 직전에 액상 조성물로 전환되고, 액체 형태로 유기체에 경구적으로 투여될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 에멀젼제는 활성 성분 이외에, 착색제, 방향족화제, 보존제, 완충제, 인공 또는 천연 착향제, 분산제, 증주제 등을 함유하는 이러한 액상 형태의 투여로서 언급될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 바람직하게는 단위 형태의 투약량으로 제조된다. 이러한 투약 단위는 요망되는 양의 활성 성분을 함유한다. 투약 단위는 개별적인 양의 조성물을 함유하는 패키지 (예를 들어, 패킹된 정제, 캡슐 또는 바이알 또는 앰플 중의 분말)로 시판될 수 있다. 용어 "투약 단위"는 본질적으로는 캡슐, 정제, 로젠지, 향낭과 관련되며 또한 적절한 수의 투약 단위를 함유하는 패키징과 관련된다.
활성 성분은 본 발명에 따른 약제 조성물로부터 즉시 또는 지연 방식으로 방출될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 대개 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 약제학적 활성 성분으로서 결정형 I, II 또는 III의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 항정신성 활성을 지닌 약제 조성물을 제조하기 위한 제 I, 제 II 또는 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 정신 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적으로 활성 양의 제 I 또는 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드 또는 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를 투여함을 포함하는 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 상세한 설명은 하기 실시예로 보호 범위를 제한하지 않는 실시예에 제공된다.
실시예 1
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (3.2 mmole)의 올란자핀 염기를 20 ㎤의 아세토니트릴 중에 환류 콘덴서가 구비된 장치 중에서 비등시켜 용해시켰다. 이후, 1,4-디옥산 중 염화수소 용액(34.5 m/m%) 3.4 g을 적가하였다. 혼합물을 얼음물에서 10 분 동안 냉각시키고 침전된 황색 생성물을 여과하였다. 이와 같이, 1.20 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (3.2 mmole)의 올란자핀 염기를 20 ㎤의 아세토니트릴 중에 환류 콘덴서가 구비된 장치 중에서 비등시켜 용해시켰다. 이후, 1,4-디옥산 중 염화수소 용액(34.5 m/m%) 3.4 g을 적가하였다. 혼합물을 얼음물에서 10 분 동안 냉각시키고 침전된 황색 생성물을 여과하였다. 이와 같이, 1.20 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (3.2 mmole)의 올란자핀 염기를 20 ㎤의 테트라히드로푸란 중에 환류 콘덴서가 구비된 장치 중에서 비등시켜 용해시켰다. 이후, 1,4-디옥산 중 염화수소 용액(34.5 m/m%) 3.4 g을 적가하였다. 혼합물을 얼음물에서 10 분 동안 냉각시키고 침전된 황색 생성물을 여과하였다. 이와 같이, 1.20 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (3.2 mmole)의 올란자핀 염기를 80 ㎤의 2-프로판올 중에 환류 콘덴서가 구비된 장치 중에서 비등시켜 용해시켰다. 이후, 2-프로판올 중 염화수소 용액(31.5 m/m%) 3.7 g을 적가하였다. 혼합물을 얼음물에서 10 분 동안 냉각시키고 침전된 황색 생성물을 여과하였다. 이와 같이, 1.20 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (3.2 mmole)의 올란자핀 염기를 25 ㎤의 에틸 아세테이트 중에 환류 콘덴서가 구비된 장치 중에서 비등시켜 용해시켰다. 이후, 에틸 아세테이트 중 염화수소 용액 8.5 ㎤ (100 ㎤의 에틸 아세테이트 중 13.7 g의 염화 수소)를 적가하였다. 혼합물을 얼음물에서 10 분 동안 냉각시키고 침전된 황색 생성물을 여과하였다. 이와 같이, 1.20 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (2.6 mmole)의 제 I 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 30 ㎤의 끓는 아세톤 중에 용해시킨 후, 6 ㎤의 물을 용액에 적가하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 여과물을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 침전된 황색 결정을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.8 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (2.6 mmole)의 제 I 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 30 ㎤의 끓는 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 5.6 ㎤의 물을 용액에 적가하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 여과물을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 침전된 황색 결정을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.8 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (2.6 mmole)의 제 I 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 30 ㎤의 끓는 2-프로판올 중에 용해시킨 후, 4.6 ㎤의 물을 용액에 적가하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 여과물을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 침전된 황색 결정을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.8 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (2.6 mmole)의 제 I 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 15 ㎤의 끓는 에탄올 중에 용해시킨 후, 1.6 ㎤의 물을 용액에 적가하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 여과물을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 침전된 황색 결정을 60 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.8 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (2.6 mmole)의 제 II 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 10 ㎤의 에탄올 중에서 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 이후 황색 결정을 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.93 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
1 g (2.6 mmole)의 제 II 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 5 ㎤의 메탄올 중에서 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 이후 황색 결정을 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.9 g (90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (2.6 mmole)의 제 II 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 17.5 ㎤의 끓는 메탄올 중에 용해시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고 여과물을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 황색 결정을 3 시간 동안 교반하고, 건조시켰다. 이와 같이, 0.6 g (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
다형체 III의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (3.2 mmole)의 올란자핀 염기를 20 ㎤의 아세토니트릴 중에 비등될 때까지 가열하여 용해시켰다. 이후, 3.2 g의 진한 염산 수용액(100 ㎤ 수중 37.0 g의 염화 수소)을 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음물 욕에서 10 분 동안 냉각시키고 황색 침전물을 여과하였다. 이와 같이, 1.1 g (98.5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 제조
환류 콘덴서가 구비된 장치에서 1 g (2.6 mmole)의 제 I 다형체인 올란자핀 디히드로클로라이드를 2.7 ㎤의 끓는 물 중에 용해시켰다. 혼합물을 얼음물 욕에서 15 분 동안 냉각시키고 황색 침전물을 여과하였다. 이와 같이, 0.8 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Claims (34)
- CuKα 선을 이용하여 측정되어, 하기 표 1 및 도 1에 표시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드:표 1회절선의 위치 및 상대적 세기 (>5%)
- a. 이극성 비양성자성 용매, 보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물 중에 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 염기를 용해시키고, 용액을 기체상 염화수소로 포화된 이극성 비양성자성 용매, 덜 극성인 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물과 반응시키고, 개개의 결정성 다형체를 분리시키거나,b. 양성자성 용매로부터 제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드, 또는 제 I 다형체와 제 II 다형체의 혼합물을 재결정하거나,c. 양성자성 용매 중 제 II 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드, 또는 제 I 다형체와 제 II 다형체의 혼합물을 약 실온에서 교반하고, 결정성 다형체를 분리시키는 것을 포함 하여, 제 1항에 따른 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 제조하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 이극성 비양성자성 용매로서 케톤, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 바람직하게는 디알킬 아미드, 디메틸 포름아미드 또는 이의 혼합물을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 보다 덜 극성인 비양성자성 용매로서 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르 또는 이의 혼합물을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 양성자성 용매로서 보다 저급의 지방족 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 2-프로판올을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a)가, 필요에 따라, 가열 하에서, 바람직하게는 환류 콘덴서를 사용하여 반응 혼합물을 비등시키면서 제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 형성시킴을 포함하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에 노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 결정으로 시딩(seeding)시킴으로써 목적하는 다형체의 분리를 용이하게 함을 포함하는 방법.
- 활성 성분으로서 제 I 다형체인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를, 불활성, 고상 또는 액상의 약제학적 담체 및/또는 보조제와 혼합하여 포함하는 약제 조성물.
- 제 8항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 약제학적으로 허용되는 고상 또는 액상 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 혼합물을 겔상 형태가 되게 함을 포함하는 방법.
- 약제학적으로 활성 성분으로서 사용되는 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드.
- 항정신성 활성을 갖는 약제 조성물을 제조하기 위한 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 용도.
- 항정신성 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적으로 유효량의 제 I 결정형 인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 투여함을 포함하는 항정신성 치료 방법.
- CuKα 선을 사용하여 측정되어, 하기 표 2 및 도 2에 표시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드:표 2회절선의 위치 및 상대적 세기 (> 5%)
- 제 13항의 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 제조하는 방법으로서, 물과 함께 형성된 이극성 비양성자성 또는 양성자성 용매의 혼합물로부터 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 재결정시킴을 포함하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 이극성 비양성자성 용매로서, 케톤, 바람직하게는 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 양성자성 용매로서 보다 저급의 지방족 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 100 (v/v)%, 바람직하게는 10 내지 50 (v/v)%의 물을 함유하는, 이극성 비양성자성 또는 양성자성 용매의 혼합물을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 14항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 제 I 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 이극성 비양성자성 또는 양성자성 용매 중에 가열 하에서, 바람직하게는 비등하에 서 용해시킨 후, 일부 물을 용액에 첨가하고, 용액을 냉각시키고, 개개의 결정성 다형체를 분리시킴을 포함하는 방법.
- 활성 성분으로서 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를, 불활성, 고상 또는 액상의 약제학적 담체 및/또는 보조제와 혼합하여 포함하는 약제 조성물.
- 제 19항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 약제학적으로 허용되는 고상 또는 액상의 담체 및/또는 보조제와 혼합시키고 혼합물을 겔상 형태가 되게 함을 포함하는 방법.
- 약제학적 활성 성분으로서 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 용도.
- 항정신성 할성을 갖는 약제 조성물을 제조하기 위한 제 II 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드의 용도.
- 항정신성 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적으로 유효량의 제 II 결정형 인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 디히드로클로라이드를 투여함을 포함하는 항정신성 치료 방법.
- CuKα 선을 사용하여 측정되어, 하기 표 3 및 도 3에 표시된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드:표 3회절선의 위치 및 상대적 세기 (> 5%)
- 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 염기를 이극성 비양성자성 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 이러한 혼합물에 용해시키고, 상기 용액을 모노히드로클로라이드의 형성에 필요한 양의 염화수소와 반응시키고, 개개의 결정성 다형체를 분리시킴을 포함하는 제 III 결정형인 2-메틸 -4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를 제조하는 방법.
- 제 25항에 있어서, 진한 염산 수용액을 사용함을 포함하는 방법.
- 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 이극성 비양성자성 용매로서, 아세토니트릴, 케톤, 바람직하게는 아세톤, 에스테르, 바람직하게는, 에틸 아세테이트 또는 디알킬 아미드, 바람직하게는 디메틸 포름아미드를 사용함을 포함하는 방법.
- 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 보다 덜 극성인 비양성자성 용매로서, 에테르, 바람직하게는, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디이소프로필 에테르를 사용함을 포함하는 방법.
- 제 25항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 염기를 이극성 비양성자성 또는 보다 덜 극성인 비양성자성 용매 중에 가열 하에서, 바람직하게는 환류 콘덴서를 사용하여 용해시키고, 계산된 양의 염화수소를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 냉각시키고, 개개의 결정성 다형체를 분리시킴을 포함하는 방법.
- 활성 성분으로서 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에 노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를, 불활성의 고상 또는 액상의 약제학적 담체 및/또는 보조제와 혼합하여 포함하는 약제 조성물.
- 제 30항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를 약제학적으로 허용되는 고상 또는 액상의 담체 및/또는 보조제와 혼합시키고, 혼합물을 겔상 형태가 되게 함을 포함하는 방법.
- 약제학적으로 활성 성분으로서 사용되는 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-테이노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드.
- 항정신성 활성을 갖는 약제학적 제조물을 제조하기 위한 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-테이노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드의 용도.
- 항정신성 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적으로 유효한 양의 제 III 결정형인 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-10H-티에노[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀 모노히드로클로라이드를 투여함을 포함하는, 항정신성 치료를 위한 방법.
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