EA008376B1 - Новые полиморфные формы оланзапина гидрохлорида - Google Patents
Новые полиморфные формы оланзапина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- EA008376B1 EA008376B1 EA200501633A EA200501633A EA008376B1 EA 008376 B1 EA008376 B1 EA 008376B1 EA 200501633 A EA200501633 A EA 200501633A EA 200501633 A EA200501633 A EA 200501633A EA 008376 B1 EA008376 B1 EA 008376B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- methylpiperazin
- thieno
- benzodiazepine
- crystalline form
- Prior art date
Links
- MFURKUWVJOJUHP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 MFURKUWVJOJUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- YJQNMRVHUPYVHV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 YJQNMRVHUPYVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- XKPIOMFLWKHYGM-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 XKPIOMFLWKHYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- VMLRGLWEZFXINP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepin-5-ium;chloride Chemical compound Cl.N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 VMLRGLWEZFXINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- -1 olanzapine hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FKIQSOGFDBALHA-UHFFFAOYSA-L aluminum trimagnesium potassium dioxido(oxo)silane oxygen(2-) difluoride Chemical compound [O--].[F-].[F-].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Al+3].[K+].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O FKIQSOGFDBALHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым кристаллическим формам I, II и III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепина гидрохлорида, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Эти новые полиморфные формы полезны в качестве активных ингредиентов при лечении психотических состояний.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым полиморфным солям гидрохлоридам оланзапина, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти новые полиморфные гидрохлориды, и к применению указанных солей для лечения психотических состояний.
Более конкретно данное изобретение касается новых кристаллических форм солей гидрохлоридов 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь] [ 1,5]бензодиазепина (оланзапина)
способа их получения, фармацевтических композиций, содержащих эти соли, и применения указанных полиморфных солей гидрохлоридов для лечения психотических состояний.
Предшествующий уровень техники
Известно, что 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин, также известный как оланзапин (международное непатентованное наименование), является лекарством, широко применяемым для лечения психотических состояний.
Оланзапин в форме основания впервые был описан в ЕР 454436. В этом документе упомянуто большое число неорганических и органических кислот, которые можно использовать для формирования солей, в том числе указана соляная кислота. Однако приведен пример получения только основания оланзапина, физико-химических параметров (например, температуры плавления), ни для одной соли не приведен и не описан способ получения какой-либо соли.
В указанном патенте полностью умалчивается о какой-либо кристаллической форме основания оланзапина. В описании нет даже упоминания кристаллической формы основания оланзапина.
В Европейском патенте 733635 описана и заявлена полиморфная форма II основания оланзапина. Согласно данному документу оланзапин в форме основания, полученный, как описано в ЕР 454436, является нестабильным, непригодным для получения фармацевтических препаратов и, следовательно, не может быть использован для выпуска лекарства для продажи. Согласно упомянутому патенту, новая кристаллическая форма II основания оланзапина является достаточно стабильной. Оланзапин в форме основания, полученный как описано в ЕР 454436, обозначают как полиморф I.
Кристаллические модификации основания оланзапина, образованные с 1 моль метанола, 1 моль этанола и 1 моль 1-пропанола, описаны и заявлены в Европейском патенте 733634. Этот документ относится к кристаллическим монометанольным, моноэтанольным и моно-1-пропанольным сольватам оланзапина. Преимущество этих кристаллических сольватов по сравнению с основанием оланзапина, полученным согласно ЕР 454436, заключается в том, что в результате использования метанола, этанола или 1пропанола можно получить продукт намного более высокой степени очистки, и в процессе очистки требуется только одна перекристаллизация.
Полиморфные формы оланзапина III, IV и V описаны и заявлены в \У'О 01/47933. Эти формы получают, растворяя основание оланзапина в смеси уксусной кислоты, муравьиной кислоты или соляной кислоты и воды, проводя нейтрализацию этого кислотного раствора гидроксидом аммония или гидроксидом натрия и выделение отделившегося полиморфа. Согласно патенту, преимущество полиморфных форм оланзапина III, IV и V заключается в том, что при проведении реакции в свободной от растворителя среде можно получить продукт, свободный от сольвата, содержащий лишь ничтожно малое количество остаточного растворителя.
В Европейском патенте 831098 описаны и заявлены кристаллические модификации дигидрата оланзапина В, Ό и Е. Согласно этому документу, дигидраты оланзапина, полученные в водной среде, являются промежуточными соединениями для полиморфной формы II оланзапина, предложенной в ЕР 733635, которые можно превратить в полиморфную форму II оланзапина путем вакуумной сушки при температуре от 40 до 70°С. Преимущество данного способа состоит в том, что безводная полиморфная кристаллическая форма II, которую считают наиболее стабильной кристаллической формой, может быть получена через промежуточный дигидрат оланзапина способом, благоприятным для окружающей среды.
Кристаллические модификации оланзапина, образованные с дихлорметаном, описаны и заявлены в патенте США 5637584. Согласно данному документу оланзапин может присутствовать в двух безводных полиморфных формах. Одна из них, полиморфная форма, обозначенная как форма II, является метастабильной, и, следовательно, непригодной для производства фармацевтических препаратов, тогда как полиморфная форма, обозначенная как форма I, является стабильной и пригодной во всех отношениях для фармацевтического применения. Согласно описанию сольват оланзапина, образованный с дихлорметаном, можно использовать для получения безводной полиморфной формы I оланзапина.
- 1 008376
Из приведенных выше ссылок видно, что получение безводного и стабильного оланзапина сталкивается с серьезными трудностями. Основание оланзапина легко образует сольваты с водой или растворителями, поэтому получение кристаллического оланзапина, имеющего приемлемое содержание остаточного растворителя, который был бы пригоден для фармацевтического применения, проблематично.
Краткое изложение сущности изобретения
В задачу настоящего изобретения входит разработка новой формы оланзапина, которая бы имела свойства, благоприятные для приготовления фармацевтических композиций, соответствующих требованиям фармацевтической промышленности.
Вышеуказанная задача решена настоящим изобретением.
Настоящее изобретение основано на открытии того, что гидрохлорид оланзапина может быть получен в трех разных морфологически однородных кристаллических формах. Полиморфная форма III содержит один молярный эквивалент соляной кислоты, тогда как полиморфные формы I и II содержат два молярных эквивалента соляной кислоты.
Аналитические исследования выявили, что растворимость основания оланзапина в воде значительно ниже растворимости новых полиморфных солей, полученных согласно настоящему изобретению.
В фармацевтической промышленности существует строгое требование к однородности по стабильности и морфологии активных ингредиентов высокой степени очистки, и именно эти требования являются фундаментальными с точки зрения соответствия требованиям к лекарствам.
Морфологически однородные продукты также обладают другими преимуществами с точки зрения технологии. Они обеспечивают производство продуктов с постоянными характеристиками фильтрования и сушки. Расширение производства для морфологически однородных продуктов можно осуществлять воспроизводимо. Еще одно преимущество морфологически однородных продуктов заключается в том, что их можно хранить в течение длительного периода, не обеспечивая специальных условий.
Новые соли гидрохлориды 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина, предложенные согласно настоящему изобретению, соответствуют этим требованиям.
Подробное описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена новая кристаллическая форма I 2метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в табл. 1 и на фиг. 1, полученной с использованием излучения СиКа.
- 2 008376
Таблица 1. Положение линий дифракции и значения относительной интенсивности (>5%)
| № пика | 2-Тета [градусы] | Межплоскостное расстояние □ (Ьк1) [А] | I (абс.) [счет в секунду] | I (отн.) [%] |
| 1 | 10,38 | 8,5918 | 1017 | 66,47 |
| 2 | 12,28 | 7,2072 | 89 | 5,82 |
| 3 | 12,59 | 7,0305 | 303 | 19,80 |
| 4 | 16,31 | 5,4338 | 108 | 7,06 |
| 5 | 17,13 | 5,1770 | 693 | 45,29 |
| 6 | 18,21 | 4,8707 | 158 | 10,33 |
| 7 | 18,40 | 4,8219 | 240 | 15,69 |
| 8 | 19,38 | 4,5802 | 264 | 17,25 |
| 9 | 20,62 | 4,3079 | 1530 | 100 |
| 10 | 21,07 | 4,2157 | 199 | 13,01 |
| 11 | 22,05 | 4,0320 | 424 | 27,71 |
| 12 | 23,50 | 3,7862 | 170 | 11,11 |
| 13 | 23,85 | 3,7314 | 432 | 28,24 |
| 14 | 24,39 | 3,6494 | 142 | 9,28 |
| 15 | 25,10 | 3,5474 | 518 | 33,86 |
| 16 | 25,88 | 3,4434 | 547 | 35,75 |
| 17 | 28,06 | 3,1805 | 309 | 20,20 |
| 18 | 30,26 | 2,9536 | 199 | 13,01 |
| 19 | 30,80 | 2,9028 | 115 | 7,52 |
| 20 | 31,05 | 2,8803 | 152 | 9,93 |
| 21 | 31,17 | 2,8695 | 163 | 10,65 |
| 22 | 32,77 | 2,7328 | 148 | 9,67 |
| 23 | 33,17 | 2,7009 | 136 | 8,89 |
| 24 | 33,31 | 2,6895 | 154 | 10,07 |
Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке новой кристаллической формы I 2-метил-4(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида снимали в следующих условиях:
Оборудование: порошковый дифрактометр РНЮР8-ХРЕКТ Р\\' 3710
Излучение: СиКа (λ: 1,54190)
Монохроматор: графит
Возбуждающее напряжение: 40 кВ
Анодный ток: 30 мА
Метод.
Стандартное эталонное вещество: 8КМ 675
Слюдяной порошок (синтетический фторфлогопит), серийный номер: 981307
Измерение было непрерывным: 0/20
Развертка: 4,5-35,00° 2θ
Размер шага: 0,02-0,04°
Образец: поверхность плоская, ширина 0,5 мм, в кварцевом держателе образца, измерение проводили и хранили при комнатной температуре.
Согласно еще одному аспекту изобретения, предложен способ получения кристаллической формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, при котором:
а) растворяют основание 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина в биполярном апротонном растворителе, или апротонном растворителе меньшей полярности, или в про
- 3 008376 тонном растворителе, или в смеси таких растворителей, подвергают этот раствор биполярного апротонного, или апротонного меньшей полярности, или протонного растворителя, или смеси таких растворителей реакции с насыщенным газообразным хлороводородом и отделяют выпавший в осадок кристаллический полиморф, либо
б) осуществляют перекристаллизацию полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)10Н-тиено-[2,3-Ь] [1,5]бензодиазепина дигидрохлорида или смеси полиморфных форм I и II из протонного растворителя, либо
в) перемешивают кристаллическую форму II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3Ь][1,5]-бензодиазепина дигидрохлорида или смесь полиморфных форм I и II в протонном растворителе при примерно комнатной температуре и отделяют кристаллическую полиморфную форму.
В качестве биполярного апротонного растворителя можно использовать кетон, предпочтительно ацетон или ацетонитрил, сложный эфир, предпочтительно этилацетат, или диалкиламид, предпочтительно диметилформамид, или смесь указанных растворителей.
Особенно предпочтительными растворителями являются ацетонитрил, ацетон или этилацетат.
В качестве апротонного растворителя меньшей полярности можно использовать простые эфиры, предпочтительно диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир или их смесь. Особенно предпочтительно использовать тетрагидрофуран.
В качестве протонного растворителя можно использовать низшие спирты, предпочтительно метанол, этанол, пропанол или 2-пропанол, в частности 2-пропанол.
Вариант способа (а) можно предпочтительно осуществлять, как описано ниже: основание 2-метил4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина растворяют в биполярном апротонном растворителе или апротонном растворителе меньшей полярности, или в протонном растворителе, либо в смеси таких растворителей при нагревании, предпочтительно при кипячении этой реакционной смеси с обратным холодильником. Затем к этому раствору добавляют раствор биполярного апротонного, или апротонного растворителя меньшей полярности, или протонного растворителя, или смеси таких растворителей насыщенный газообразным хлороводородом, реакционную смесь охлаждают и полиморф, выпавший в осадок, отделяют. Отделение предпочтительно проводят путем фильтрования или центрифугирования. Чтобы способствовать осаждению полиморфа, можно внести в раствор затравку полиморфной формы I. Получение 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида предпочтительно проводить при нагревании предпочтительно путем кипячения реакционной смеси с обратным холодильником. При охлаждении получают желаемую полиморфную форму.
Согласно варианту (б) способа кристаллическую форму II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида или смесь полиморфных форм I и II перекристаллизуют из протонного растворителя. Кристаллическую форму II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида можно использовать в морфологически чистой форме или в виде смеси, образованной с полиморфной формой I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида. Процесс можно осуществлять нагреванием или предпочтительно кипячением раствора, если необходимо - с фильтрованием для отделения нерастворимых загрязнений, и затем - охлаждением раствора или фильтрата до комнатной температуры. Полученную таким образом полиморфную форму I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида перемешивают в течение 0,1-12 ч, а затем отделяют, предпочтительно фильтрованием или центрифугированием. Кристаллизацию можно усилить, поместив в раствор полиморфную форму I. Предпочтительно охладить смесь до температуры от -20 до +15°С, предпочтительно от 0 до +15°С, перемешивать ее в течение 0,1-12 ч и отделить кристаллы.
Согласно варианту (в) предлагаемого способа полиморфную форму II 2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида или смесь полиморфных форм I и II перемешивают в протонном растворителе примерно при комнатной температуре, предпочтительно от 20 до 24°С, и выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму отделяют фильтрованием или центрифугированием. Перемешивание проводят предпочтительно в течение 0,1-12 ч.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, предложена полиморфная форма II 2метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в табл. 2 и на фиг. 2, снятой с использованием излучения СиКа.
- 4 008376
Таблица 2. Положение линий дифракции и величины относительной интенсивности (>5%)
| № пика | 2-Тета [град.] | ϋ (Ьк1) [А] | I (абс.) [счет в секунду] | I (отн.) [%] |
| 1 | 7,78 | 11,3638 | 219 | 8,74 |
| 2 | 8,17 | 10,8222 | 124 | 4,95 |
| 3 | 8,79 | 10,0557 | 2505 | 100 |
| 4 | 11,26 | 7,8611 | 143 | 5,71 |
| 5 | 15,54 | 5,7012 | 265 | 10,58 |
| 6 | 16,28 | 5,4444 | 478 | 19,08 |
| 7 | 17,55 | 5,0524 | 817 | 32,61 |
| 8 | 19,78 | 4,4885 | 933 | 37,25 |
| 9 | 22,26 | 3,9945 | 153 | 6,11 |
| 10 | 24,51 | 3,6315 | 348 | 13,89 |
| 11 | 25,75 | 3,4605 | 202 | 8,06 |
| 12 | 25,93 | 3,4362 | 131 | 5,23 |
| 13 | 31,30 | 2,8580 | 558 | 22,28 |
| 14 | 31,53 | 2,8375 | 202 | 8,06 |
| 15 | 32,38 | 2,7651 | 145 | 5,79 |
| 16 | 32,74 | 2,7355 | 404 | 16,13 |
Картину дифракции на порошке снимали в таких же условиях, что и для полиморфной формы I.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, при котором кристаллическую форму I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида подвергают перекристаллизации после смешивания ее с биполярным апротонным или протонным растворителем и водой.
В качестве биполярного апротонного растворителя можно использовать кетон, предпочтительно ацетон, или ацетонитрил.
В качестве протонного растворителя можно использовать низшие алифатические спирты, предпоч тительно этанол или изопропанол.
Смесь, состоящая из биполярного апротонного или протонного растворителя и воды, содержит 5100 об.%, предпочтительно 10-50 об.% воды. Особенно предпочтительно проводить эту реакцию, используя смесь ацетона и воды, ацетонитрила и воды, этанола и воды или 2-пропанола и воды, содержащей 10-20 об.% воды.
Эту реакцию предпочтительно проводят следующим образом: кристаллическую форму I 2-метил-4(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида растворяют в биполярном апротонном или протонном растворителе при нагревании, предпочтительно при кипячении, добавляя в это время некоторое количество воды к раствору. Если необходимо, нерастворимые загрязнения отфильтровывают, возможно, пока раствор горячий, затем смесь охлаждают примерно до комнатной температуры и перемешивают в течение 0,1-1 ч. Кристаллизацию можно инициировать путем внесения затравки полиморфной кристаллической формы II. Выпавшую в осадок кристаллическую форму II 2метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина дигидрохлорида отделяют, предпочтительно фильтрованием или центрифугированием.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма III 2метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина моногидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в табл. 3 и на фиг. 3, снятой с использованием излучения СиКа.
- 5 008376
Таблица 3. Положение линий дифракции и значения относительной интенсивности (>10%)
| № пика | 2-Тета [град.] | ϋ (Ьк1) [А] | 1 (абс) [счет в секунду] | I (отн) [%] |
| 1 | 7,53 | 11,7415 | 806 | 77,58 |
| 2 | 10,41 | 8,4980 | 228 | 21,95 |
| 3 | 13,93 | 6,3575 | 798 | 76,79 |
| 4 | 14,29 | 6,1982 | 147 | 14,15 |
| 5 | 15,12 | 5,8598 | 178 | 17,14 |
| 6 | 15,93 | 5,5629 | 165 | 15,91 |
| 7 | 16,62 | 5,3336 | 1039 | 100 |
| 8 | 19,10 | 4,6474 | 1027 | 98,85 |
| 9 | 19,57 | 4,5362 | 235 | 22,66 |
| 10 | 19,89 | 4,4639 | 299 | 28,75 |
| 11 | 20,53 | 4,3262 | 125 | 11,99 |
| 12 | 21,30 | 4,1721 | 309 | 29,70 |
| 13 | 21,49 | 4,1351 | 439 | 42,29 |
| 14 | 22,09 | 4,0241 | 215 | 20,64 |
| 15 | 23,61 | 3,7679 | 855 | 82,30 |
| 16 | 24,45 | 3,6408 | 154 | 14,87 |
| 17 | 25,21 | 3,5327 | 581 | 55,90 |
| 18 | 26,33 | 3,3849 | 104 | 10,00 |
| 19 | 27,46 | 3,2486 | 259 | 24,90 |
| 20 | 28,56 | 3,1260 | 138 | 13,23 |
| 21 | 29,40 | 3,0376 | 117 | 11,24 |
| 22 | 30,25 | 2,9546 | 128 | 12,36 |
| 23 | 31,29 | 2,8587 | 116 | 11,13 |
| 24 | 31,65 | 2,8270 | 230 | 22,18 |
| 25 | 32,33 | 2,7691 | 98 | 9,44 |
Картину дифракции на порошке новой кристаллической формы III снимали в условиях, описанных для с кристаллической формы I.
Согласно еще одному следующему аспекту изобретения, предложен способ получения кристаллической формы III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ъ][1,5]бензодиазепина моногидрохлорида, при котором 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин растворяют в биполярном апротонном растворителе или апротонном растворителе меньшей полярности либо в смеси таких растворителей, подвергают этот раствор взаимодействию с хлороводородом в количестве, необходимом для образования моногидрохлорида, и отделяют выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму.
В качестве биполярного апротонного растворителя или апротонного растворителя меньшей полярности можно использовать растворители, упомянутые для получения полиморфной формы I. Согласно предпочтительному воплощению, можно использовать ацетонитрил.
Этот способ предпочтительно осуществляют путем растворения основания 2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина в биполярном апротонном растворителе или апротонном растворителе меньшей полярности и добавления стехиометрического количества хлороводорода, необходимого для образования моногидрохлорида. С этой целью предпочтительно используют концентрированный водный раствор хлороводорода. Солеобразование осуществляют при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают и отделяют выпавшую в осадок полиморфную кристаллическую форму III.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I, II или III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида в качестве активного ингредиента в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами, представленная в виде
- 6 008376 лекарственной формы.
Фармацевтические композиции по изобретению можно готовить традиционно используемыми в фармацевтической промышленности способами. Фармацевтические композиции согласно изобретению можно вводить перорально (например, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), ректально (например, суппозитории), парентерально (например, внутривенно, внутрибрюшинно и т. д.) или чрескожным путем.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать обычные фармацевтические носители и/или вспомогательные агенты. В качестве носителя можно использовать карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.д. В случае капсул носитель, как правило, составляет стенку капсулы, так что нет необходимости в дополнительном носителе. В качестве формы для перорального введения можно также упомянуть лепешку и крахмальную облатку. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки являются особенно пригодными для перорального введения твердыми формами.
Суппозитории могут содержать легкоплавкие воски (например, смеси триглицеридов жирных кислот или масло какао) в качестве носителя.
Суппозитории можно готовить путем плавления воска, однородно распределяя активный ингредиент в расплаве, заливая эту расплавленную однородную смесь в формочки подходящей формы и размера и давая возможность этой смеси затвердеть при охлаждении.
Таблетки можно готовить путем смешения активного ингредиента с подходящими носителями в подходящем соотношении и прессуя эту смесь в таблетки желаемого размера и формы. Порошки готовят путем смешения тонко измельченного активного ингредиента с тонко измельченными носителями.
В качестве жидких фармацевтических композиций можно упомянуть растворы, возможно пролонгированного высвобождения, суспензии и эмульсии. Предпочтительны водные растворы и водные пропиленгликолевые растворы. Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, можно предпочтительно готовить в форме водных полиэтиленгликолевых растворов.
Водные растворы, пригодные для перорального введения, можно готовить, растворяя активный ингредиент в воде и добавляя подходящие красители, ароматизаторы, стабилизирующие агенты и загустители.
Водные растворы, пригодные для перорального введения, можно готовить путем суспендирования активного ингредиента в воде в присутствии вязкого вещества (например, природных и искусственных камедей, смол, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы или других известных суспендирующих агентов).
Твердые фармацевтические композиции еще одного типа можно превратить в жидкие непосредственно перед применением и вводить в организм перорально в жидкой форме. В качестве таких жидких форм введения можно упомянуть растворы, суспензии или эмульсии, которые содержат в дополнение к активному ингредиенту красящие агенты, ароматизирующие агенты, консерванты, буферы, искусственные или натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители и т.д.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно готовят в стандартной лекарственной форме. Такие стандартные лекарственные формы содержат желаемое количество активного ингредиента. Эти стандартные лекарственные формы можно выпускать в продажу в упаковках, содержащих некоторое количество таких композиций (например, упакованные таблетки, капсулы или порошки во флаконах или ампулах). Термин «стандартная лекарственная форма» относится к капсулам, таблеткам, лепешкам, крахмальным облаткам как таковым, а также к упаковке, которая содержит подходящее число стандартных лекарственных форм.
Активный ингредиент может высвобождаться из фармацевтических композиций по изобретению сразу или с задержкой.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат примерно 0,1-100 мг, предпочтительно примерно 0,5-50 мг активного ингредиента.
Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение кристаллической формы I, II или III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение кристаллической формы I, II или III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида для приготовления фармацевтических композиций, обладающих противопсихотической активностью.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения психотических состояний, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически активное количество кристаллической формы I или II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5] бензодиазепина дигидрохлорида или кристаллической формы III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина моногидрохлорида.
Дополнительные подробности настоящего изобретения приведены в представленных ниже приме- 7 008376 рах без ограничения объема защиты указанными примерами.
Пример 1. Получение полиморфной формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида г (3,2 ммоль) основания оланзапина растворяют в 20 см3 1,4-диоксана и кипятят в аппарате с обратным холодильником. Затем в раствор добавляют по каплям 3,4 г раствора хлороводорода в 1,4диоксане (34,5 мас.%). Эту смесь охлаждают в ледяной воде в течение 10 мин, и выпавший в осадок желтый продукт отфильтровывают. Таким образом, получают 1,20 г (97%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 2. Получение полиморфной формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида г (3,2 ммоль) основания оланзапина растворяют в 20 см3 ацетонитрила и кипятят в аппарате, снабженным обратным холодильником. Затем в раствор добавляют по каплям 3,4 г раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (34,5% мас./мас.). Эту смесь охлаждают в ледяной воде в течение 10 мин, и выпавший в осадок желтый продукт отфильтровывают. Таким образом, получают 1,20 г (97%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 3. Получение полиморфной формы 12-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида г (3,2 ммоль) основания оланзапина растворяют в 20 см3 тетрагидрофурана и кипятят в аппарате, снабженным обратным холодильником. Затем в раствор добавляют по каплям 3,4 г раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (34,5% мас./мас.). Эту смесь охлаждают в ледяной воде в течение 10 мин и выпавший в осадок желтый продукт отфильтровывают. Таким образом, получают 1,20 г (97%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 4. Получение полиморфной формы 12-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида г (3,2 ммоль) основания оланзапина растворяют в 80 см3 2-пропанола и кипятят в аппарате с обратным холодильником. Затем в раствор добавляют по каплям 3,7 г раствора хлорида водорода в 2пропаноле (31,5% мас./мас.). Эту смесь охлаждают в ледяной воде в течение 10 мин и выпавший в осадок желтый продукт отфильтровывают. Таким образом, получают 1,20 г (97%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 5. Получение полиморфной формы 12-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида г (3,2 ммоль) основания оланзапина растворяют в 25 см3 этилацетата при кипячении в аппарате с обратным холодильником. Затем в раствор добавляют по каплям 8,5 г раствора хлорида водорода в этилацетате (13,7 г хлорида водорода в 100 см3 этилацетата). Эту смесь охлаждают в ледяной воде в течение 10 мин и выпавший в осадок желтый продукт отфильтровывают. Таким образом, получают 1,20 г (97%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 6. Получение полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида
В аппарате, снабженном обратным холодильником, 1 г (2,6 ммоль) полиморфной формы I оланзапина дигидрохлорида растворяют в 30 см3 кипящего ацетона, добавляя в него одновременно по каплям 6 см3 воды. Горячий раствор фильтруют и фильтрат охлаждают в ледяной бане. Выпавшие в осадок желтые кристаллы перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,8 г (80%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 7. Получение полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]6ензодиазепина дигидрохлорида
В аппарате, оборудованном конденсатором горячего орошения, 1 г (2,6 ммоль) полиморфной формы I оланзапина дигидрохлорида растворяют в 30 см3 кипящего ацетонитрила, одновременно добавляя к раствору по каплям 5,6 см3 воды. Горячий раствор фильтруют и фильтрат охлаждают в ледяной бане. Выпавшие в осадок желтые кристаллы перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,8 г (80%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 8. Получение полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]6ензодиазепина дигидрохлорида
В аппарате, снабженном обратным холодильником, 1 г (2,6 ммоль) полиморфной формы I оланзапина дигидрохлорида растворяют в 30 см3 кипящего 2-пропанола, добавляя к этому раствору в это время по каплям 4,6 см3 воды. Горячий раствор фильтруют и фильтрат охлаждают в ледяной бане. Выпавшие в осадок желтые кристаллы перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,8 г (80%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 9. Получение полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида
В аппарате, снабженном обратным холодильником, 1 г (2,6 ммоль) полиморфной формы I оланзапина дигидрохлорида растворяют в 15 см3 кипящего этанола, одновременно добавляя к этому раствору по каплям 1,6 см3 воды. Горячий раствор фильтруют и фильтрат охлаждают в ледяной бане. Выпавшие в
- 8 008376 осадок желтые кристаллы перемешивают в течение 60 мин, отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,8 г (80%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 10. Получение полиморфной формы 12-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]6ензодиазепина дигидрохлорида г (2,6 ммоль) полиморфной формы II оланзапина дигидрохлорида энергично перемешивают в 10 см3 этанола в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем желтые кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,93 г (93%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 11. Получение полиморфной формы 12-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида г (2,6 ммоль) полиморфной формы II оланзапина дигидрохлорида энергично перемешивают в 5 см3 метанола в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем желтые кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,9 г (90%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 12. Получение полиморфной формы 12-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]6ензодиазепина дигидрохлорида
В аппарате, снабженном обратным холодильником, 1 г (2,6 ммоль) полиморфной формы II оланзапина дигидрохлорида растворяют в 17,5 см3 кипящего метанола. Горячий раствор фильтруют и фильтрат охлаждают в ледяной бане. Желтые кристаллы перемешивают в течение 3 ч, отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 0,6 г (60%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 13. Получение полиморфной формы III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5] бензодиазепина моногидрохлорида
В аппарате, снабженном обратным холодильником, 1 г (3,2 ммоль) основания оланзапина растворяют в 20 см3 ацетонитрила путем нагревания при кипячении. Затем к нему добавляют по каплям 3,2 г концентрированного водного раствора соляной кислоты (37,0 г хлорида водорода в 100 см3 воды). Эту реакционную смесь охлаждают в течение 10 мин в ледяной бане, и желтый осадок отфильтровывают. Таким образом, получают 1,1 г (98,5%) соединения, указанного в заголовке.
Пример 14. Получение полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]6ензодиазепина дигидрохлорида
В аппарате, снабженном обратным холодильником, 1 г (2,6 ммоль) полиморфной формы I оланзапина дигидрохлорида растворяют в 2,7 см3 кипящей воды. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин, охлаждают в ледяной бане и желтый осадок отфильтровывают. Таким образом, получают 0,8 г (80%) соединения, указанного в заголовке.
Claims (33)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в табл. 1 и на фиг. 1, снятой с использованием излучения СиКа.- 9 008376Таблица 1. Положение линий дифракции и величины относительной интенсивности (>5%)
№ пика 2-Тета [градусы] Межплоскостное расстояние □ (Ьк1) [А] I (абс.) [счет в секунду] I (отн.) [%] 1 10,38 8,5918 1017 66,47 2 12,28 7,2072 89 5,82 3 12,59 7,0305 303 19,80 4 16,31 5,4338 108 7,06 5 17,13 5,1770 693 45,29 6 18,21 4,8707 158 10,33 7 18,40 4,8219 240 15,69 8 19,38 4,5802 264 17,25 9 20,62 4,3079 1530 100 10 21,07 4,2157 199 13,01 11 22,05 4,0320 424 27,71 12 23,50 3,7862 170 11,11 13 23,85 3,7314 432 28,24 14 24,39 3,6494 142 9,28 15 25,10 3,5474 518 33,86 16 25,88 3,4434 547 35,75 17 28,06 3,1805 309 20,20 18 30,26 2,9536 199 13,01 19 30,80 2,9028 115 7,52 20 31,05 2,8803 152 9,93 21 31,17 2,8695 163 10,65 22 32,77 2,7328 148 9,67 23 33,17 2,7009 136 8,89 24 33,31 2,6895 154 10,07 - 2. Способ получения кристаллической формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3Ь][1,5] бензодиазепина дигидрохлорида по п.1, при которома) растворяют основание 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5] бензодиазепин в биполярном апротонном растворителе, или простом эфире, или в протонном растворителе, или в смеси таких растворителей, подвергают этот раствор в биполярном апротонном растворителе, или простом эфире, или протонном растворителе, или в смеси таких растворителей реакции с насыщенным раствором газообразного хлороводорода и выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму отделяют, либоб) осуществляют перекристаллизацию полиморфной формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей, снятой с использованием излучения СиКа и представленной в табл. 2- 10 008376Таблица 2. Положение линий дифракции и величины относительной интенсивности (>5%)
№ пика 2-Тета [градусы] ϋ (Ик1) [А] I (абс.) [счет в секунду] I (отн.) [%] 1 7,78 11,3638 219 8,74 2 8,17 10,8222 124 4,95 3 8,79 10,0557 2505 100 4 11,26 7,8611 143 5,71 5 15,54 5,7012 265 10,58 6 16,28 5,4444 478 19,08 7 17,55 5,0524 817 32,61 8 19,78 4,4885 933 37,25 9 22,26 3,9945 153 6,11 10 24,51 3,6315 348 13,89 11 25,75 3,4605 202 8,06 12 25,93 3,4362 131 5,23 13 31,30 2,8580 558 22,28 14 31,53 2,8375 202 8,06 15 32,38 2,7651 145 5,79 16 32,74 2,7355 404 16,13 и на фиг. 2, получаемой перекристаллизацией кристаллической формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида из смеси биполярных апротонных или протонных растворителей с водой или перекристаллизацией смеси полиморфных кристаллических форм I и II из протонного растворителя, либов) перемешивают кристаллическую форму II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено-[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.2, подпункту (б), или смесь полиморфной формы I по п.1 и полиморфной формы II по п.2, подпункту (б), в протонном растворителе при примерно комнатной температуре и выделяют кристаллическую полиморфную форму. - 3. Способ по п.2, в котором в качестве биполярного апротонного растворителя используют кетон, предпочтительно ацетон, ацетонитрил, сложный эфир, предпочтительно этилацетат или предпочтительно диалкиламид, диметилформамид или смесь названных растворителей.
- 4. Способ по п.2, в котором в качестве простого эфира используют диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир или их смесь.
- 5. Способ по п.2, в котором в качестве протонного растворителя используют алифатический спирт с длиной алифатической цепи от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно метанол, этанол, пропанол или изопропанол.
- 6. Способ по п.2, представляющий собой указанный вариант (а), в котором получение полиморфной формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида осуществляют, если необходимо, при нагревании, предпочтительно при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником, и при охлаждении получают полиморфную форму I.
- 7. Способ по п.6, при котором способствуют выпадению осадка желаемой полиморфной формы путем внесения затравочных кристаллов полиморфной формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму I 2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.1 в качестве активного ингредиента в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 9. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.8, при котором смешивают кристаллическую форму I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и изготавливают из этой смеси лекарственную форму.
- 10. Кристаллическая форма I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.1 для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.
- 11. Применение кристаллической формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3- 11 008376Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, обладающей антипсихотической активностью.
- 12. Применение кристаллической формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.1 для приготовления медикамента, обладающего антипсихотической активностью.
- 13. Кристаллическая форма II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, снятой с использованием излучения СиКа и представленной в табл. 2 и на фиг. 2,Таблица 2. Положение линий дифракции и величины относительной интенсивности (>5%)
№ пика 2-Тета [градусы] ϋ (Ик1) [А] I (абс.) [счет в секунду] I (отн.) [%] 1 7,78 11,3638 219 8,74 2 8,17 10,8222 124 4,95 3 8,79 10,0557 2505 100 4 11,26 7,8611 143 5,71 5 15,54 5,7012 265 10,58 6 16,28 5,4444 478 19,08 7 17,55 5,0524 817 32,61 8 19,78 4,4885 933 37,25 9 22,26 3,9945 153 6,11 10 24,51 3,6315 348 13,89 11 25,75 3,4605 202 8,06 12 25,93 3,4362 131 5,23 13 31,30 2,8580 558 22,28 14 31,53 2,8375 202 8,06 15 32,38 2,7651 145 5,79 16 32,74 2,7355 404 16,13 получаемая перекристаллизацией кристаллической формы I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида из смеси биполярного апротонного или протонного растворителя с водой. - 14. Кристаллическая форма II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.13, где в качестве биполярного апротонного растворителя используют кетон, предпочтительно ацетон, или ацетонитрил.
- 15. Кристаллическая форма II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по п.13, где в качестве протонного растворителя используют алифатический спирт с длиной алифатической цепи от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно этанол или изопропанол.
- 16. Кристаллическая форма II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-15, где используют смесь биполярного апротонного или протонного растворителя и воды, содержащую 5-100 об.%, предпочтительно 10-50 об.% воды.
- 17. Способ приготовления кристаллической формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-16, характеризующийся тем, что при нем кристаллическую форму I 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида растворяют в биполярном апротонном или протонном растворителе при нагревании, предпочтительно при кипячении, добавляя при этом некоторое количество воды к этому раствору, охлаждают полученный раствор и отделяют выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму.
- 18. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-16 в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.- 12 008376
- 19. Способ приготовления фармацевтических композиций по п.18, при котором кристаллическую форму II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-16 смешивают с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и изготавливают из этой смеси лекарственную форму.
- 20. Применение кристаллической формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-16 в качестве фармацевтически активного ингредиента.
- 21. Применение кристаллической формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-16 для приготовления фармацевтических композиций, обладающих антипсихотической активностью.
- 22. Применение кристаллической формы II 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5]бензодиазепина дигидрохлорида по любому из пп.13-16, для приготовления медикаментов, обладающих антипсихотической активностью.
- 23. Кристаллическая форма III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина моногидрохлорида, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в табл. 3 и на фиг. 3, снятой с использованием излучения СиКа.Таблица 3. Положение линий дифракции и величины относительной интенсивности (>5%)
№ пика 2-Тета [градусы] □ (Нк1) |А] I (абс.) [счет в секунду] I (отн.) [%] 1 7,53 11,7415 806 77,58 2 10,41 8,4980 228 21,95 3 13,93 6,3575 798 76,79 4 14,29 6,1982 147 14,15 5 15,12 5,8598 178 17,14 6 15,93 5,5629 165 15,91 7 16,62 5,3336 1039 100 8 19,10 4,6474 1027 98,85 9 19,57 4,5362 235 22,66 10 19,89 4,4639 299 28,75 11 20,53 4,3262 125 11,99 12 21,30 4,1721 309 29,70 13 21,49 4,1351 439 42,29 14 22,09 4,0241 215 20,64 15 23,61 3,7679 855 82,30 16 24,45 3,6408 154 14,87 17 25,21 3,5327 581 55,90 18 26,33 3,3849 104 10,00 19 27,46 3,2486 259 24,90 20 28,56 3,1260 138 13,23 21 29,40 3,0376 117 11,24 22 30,25 2,9546 128 12,36 23 31,29 2,8587 116 11,13 24 31,65 2,8270 230 22,18 25 32,33 2,7691 98 9,44 - 24. Способ получения кристаллической формы III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина моногидрохлорида по п.23, при котором основание 2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина растворяют в биполярном апротонном растворителе, или простом эфире, или в смеси таких растворителей, подвергают указанный раствор взаимо- 13 008376 действию с хлористым водородом, взятым в количестве, необходимом для образования моногидрохлорида, и отделяют выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму.
- 25. Способ по п.24, в котором используют концентрированный водный раствор хлористого водорода.
- 26. Способ по п.24 или 25, в котором в качестве биполярного апротонного растворителя используют ацетонитрил, кетон, предпочтительно ацетон, сложный эфир, предпочтительно этилацетат, или диалкиламид, предпочтительно диметилформамид.
- 27. Способ по п.24 или 25, в котором в качестве простого эфира используют диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир.
- 28. Способы по любому из пп.24-27, в котором основание 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин растворяют в биполярном апротонном растворителе или простом эфире при нагревании, предпочтительно с обратным холодильником, добавляют в реакционную смесь указанное рассчитанное количество хлористого водорода, охлаждают ее и отделяют выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму.
- 29. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина моногидрохлорида по п.23 в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
- 30. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.29, при котором смешивают кристаллическую форму III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина моногидрохлорида с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и изготавливают из этой смеси лекарственную форму.
- 31. Кристаллическая форма III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина моногидрохлорида по п.23 для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.
- 32. Применение кристаллической формы III 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3Ь][1,5] бензодиазепина моногидрохлорида по п.23 для приготовления фармацевтических препаратов, обладающих антипсихотической активностью.
- 33. Способ лечения психотического состояния, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически эффективное количество кристаллической формы III 2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина моногидрохлорида по п.23.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301082A HU226410B1 (en) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2004/000042 WO2004094433A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-04-22 | New polymorphs of olanzapine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501633A1 EA200501633A1 (ru) | 2006-04-28 |
| EA008376B1 true EA008376B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=89981318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501633A EA008376B1 (ru) | 2003-04-22 | 2004-04-22 | Новые полиморфные формы оланзапина гидрохлорида |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7951798B2 (ru) |
| EP (1) | EP1620439B1 (ru) |
| JP (1) | JP4763594B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060004954A (ru) |
| CN (2) | CN101468999B (ru) |
| AT (1) | ATE401332T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004232544B2 (ru) |
| BG (1) | BG109361A (ru) |
| CA (1) | CA2522734C (ru) |
| CZ (1) | CZ2005684A3 (ru) |
| DE (1) | DE602004015096D1 (ru) |
| DK (1) | DK1620439T3 (ru) |
| EA (1) | EA008376B1 (ru) |
| ES (1) | ES2310728T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20080479T3 (ru) |
| HU (1) | HU226410B1 (ru) |
| IL (1) | IL171522A (ru) |
| PL (2) | PL1620439T3 (ru) |
| PT (1) | PT1620439E (ru) |
| SI (1) | SI1620439T1 (ru) |
| SK (1) | SK50942005A3 (ru) |
| UA (1) | UA80881C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004094433A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200508936B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| HUP0501046A2 (en) | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| KR20170091770A (ko) * | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| WO2008151430A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| WO2009124321A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for improving the production of fuels in microorganisms |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| WO2013009517A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Eli Lilly And Company | (THIENO[2,3-b][1,5]BENZOXAZEPIN-4-YL)PIPERAZIN-1-YL COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS |
| CN104955827B (zh) * | 2013-01-14 | 2017-06-30 | 伊莱利利公司 | 作为双重活性H1反向激动剂/5‑HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3‑b][1,5]苯并氧杂氮杂*‑4‑基)哌嗪‑1‑基化合物 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| KR101489062B1 (ko) * | 2013-03-28 | 2015-02-02 | 동아에스티 주식회사 | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 |
| JP6940866B2 (ja) * | 2017-06-21 | 2021-09-29 | 国立研究開発法人情報通信研究機構 | 半導体光デバイス、半導体光源、光集積回路、及び半導体光デバイスの製造方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0454436A1 (en) * | 1990-04-25 | 1991-10-30 | Lilly Industries Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2000018408A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| WO2003007912A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Eli Lilly And Company | Lyophilized formulation comprising olanzapine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| UA73715C2 (en) * | 1997-09-30 | 2005-09-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment |
| ATE504588T1 (de) * | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
-
2003
- 2003-04-22 HU HU0301082A patent/HU226410B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-22 UA UAA200510999A patent/UA80881C2/xx unknown
- 2004-04-22 KR KR1020057020041A patent/KR20060004954A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-22 SI SI200430885T patent/SI1620439T1/sl unknown
- 2004-04-22 CN CN2008101254419A patent/CN101468999B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 US US10/553,908 patent/US7951798B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 EA EA200501633A patent/EA008376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 CZ CZ20050684A patent/CZ2005684A3/cs unknown
- 2004-04-22 DK DK04728854T patent/DK1620439T3/da active
- 2004-04-22 PL PL04728854T patent/PL1620439T3/pl unknown
- 2004-04-22 EP EP04728854A patent/EP1620439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 PL PL378061A patent/PL378061A1/pl unknown
- 2004-04-22 AT AT04728854T patent/ATE401332T1/de active
- 2004-04-22 JP JP2006506249A patent/JP4763594B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 PT PT04728854T patent/PT1620439E/pt unknown
- 2004-04-22 CN CNB2004800106655A patent/CN100471859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 AU AU2004232544A patent/AU2004232544B2/en not_active Ceased
- 2004-04-22 ES ES04728854T patent/ES2310728T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 SK SK5094-2005A patent/SK50942005A3/sk unknown
- 2004-04-22 DE DE602004015096T patent/DE602004015096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 CA CA2522734A patent/CA2522734C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 WO PCT/HU2004/000042 patent/WO2004094433A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-22 ZA ZA200508936A patent/ZA200508936B/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 IL IL171522A patent/IL171522A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-22 BG BG109361A patent/BG109361A/bg unknown
-
2008
- 2008-09-26 HR HR20080479T patent/HRP20080479T3/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0454436A1 (en) * | 1990-04-25 | 1991-10-30 | Lilly Industries Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2000018408A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| WO2003007912A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Eli Lilly And Company | Lyophilized formulation comprising olanzapine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG109361A (bg) | Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид | |
| US20050113406A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds | |
| EA022496B1 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата | |
| KR20090048364A (ko) | 아고멜라틴의 결정형 ⅵ, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물 | |
| EP1212325A2 (en) | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| WO2019200502A1 (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| SK50112007A3 (sk) | Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým | |
| CA2793641C (en) | Tosylate salt of cyclopropanecarboxylic acid 4-(6-chloro-3 -methyl-4,10-dihydro-3h-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azulene-9-carbonyl)-2-fluorobenzylamide | |
| US7981884B2 (en) | Process for the preparation of olanzapine | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs | |
| JP2003511437A (ja) | Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩の多型相 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ MD RU |