SK50112007A3 - Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým - Google Patents
Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým Download PDFInfo
- Publication number
- SK50112007A3 SK50112007A3 SK5011-2007A SK50112007A SK50112007A3 SK 50112007 A3 SK50112007 A3 SK 50112007A3 SK 50112007 A SK50112007 A SK 50112007A SK 50112007 A3 SK50112007 A3 SK 50112007A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- desloratadine
- carbon dioxide
- pseudopolymorph
- mixture
- Prior art date
Links
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 50
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 14
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového pseudopolymorfu desloratadínu. Konkrétne sa predložený vynález týka novej pseudopolymorfnej formy desloratadínu vytvorenej s oxidom uhličitým vzorca
Doterajší stav techniky
8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperilidén)-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridín (INN názov: desloratadín) vzorca
je známe antihistaminikum, čo je aktívny metabolit 8-chlór-6,ll-dihydro-ll-(letoxy-karbonyl-4-piperilidén)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-ô]pyridínu (INN názov: loratadín) vzorca
V prípade perorálneho použitia desloratadínu je antialergénny účinok trikrát alebo štyrikrát väčší než účinok loratadínu a čas účinku je skoro 24 hodín, čo je v prípade použitia jeden krát za deň výhodné [Arzneim. Forch. Drug. Res. 40(1), Nr. 4: 345 (2000)].
Na prípravu desloratadínu vzorca IV podľa opisu maďarského patentu č. 194864 sú známe dva spôsoby.
Podľa jedného z týchto spôsobov je etoxykarbonylová skupina loratadínu vzorca V eliminovaná za varu v zmesi etanolu, vody a hydroxidu sodného počas 24 hodín. Získaným produktom po extrakcii chloroformom je soľ kyseliny octovej. Acetát desloratadínu je konvertovaný na voľnú bázu reakciou s bázou, a potom je surový produkt rekryštalizovaný zo zmesi benzénu a hexánu.
Podľa ďalšieho spôsobu je 8-chlór-6,ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperilidén)57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridín demetylovaný reakciou s brómkyánom, a potom je vzniknutá 1-kyanozlúčenina hydrolyzovaná za refluxu počas 20 hodín v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a octovej. Po odstránení rozpúšťadiel je desloratadínová báza pripravená zo zvyšku reakciou s bázou. Surový produkt je purifikovaný rekryštalizáciou z hexánu, pokiaľ teplota topenia nevystúpi na 149 151 °C.
Soli desloratadínu pripravené s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou, sírovou, octovou, maleínovou, fumárovou a fosforečnou sú uvedené v maďarskom patentovom spise č. 198964.
Zverejnená maďarská patentová prihláška č. P00/04701 sa týka solí desloratadínu s jedným alebo dvoma molmi kyselín a ich prípravy. Podľa publikovanej patentovej prihlášky je desloratadín vzorca (IV) pripravený elimináciou etoxykarbonylovej skupiny v polohe 1 loratadínu vzorca (V) za refluxu v minerálnych kyselinách, výhodne v 60 - 80 % kyseline sírovej pri teplote 120 °C počas 6-8 hodín. Soli desloratadínu s dvoma molmi kyseliny podľa všeobecného vzorca
môžu byť izolované z reakčnej zmesi. Soli desloratadínu vytvorené s jedným mólom kyseliny podľa všeobecného vzorca
sú pripravené reakciou desloratadínovej bázy vzorca IV so zodpovedajúcou kyselinou v prostredí obsahujúcom dichlórmetán.
Dva polymorfy hemifumarátu desloratadínu sú opísané v medzinárodnej PCT patentovej prihláške č. 2004/012738. Rozdiel medzi teplotami topenia týchto polymorfov sa pohybuje v rádoch niekoľkých stupňov celzia.
Spôsoby prípravy desloratadínu vzorca I opísané vyššie majú niekoľko nevýhod.
Podľa spôsobu, ktorý je opísaný v maďarskom patente č. 194 864, je hydrolýza etoxykarbonylovej skupiny loratadínu vykonávaná za varu vo vodnom kúpeli po veľmi dlhý čas. Počas 24 hodinového reakčného času dochádza k značnej degradácii a prebieha tvorba farebných vedľajších produktov. Zafarbenie surového produktu je z hľadiska farmaceutického použitia neprijateľné. Surový produkt musí byť na získanie prijateľného produktu niekoľkokrát rekryštalizovaný. Rekryštalizácia je vykonávaná zo zmesi benzénu a hexánu podľa maďarského patentu č. 194 864. Použitie karcinogénneho benzénu a veľká strata pri rekryštalizácii sú značnými nevýhodami v priemyselnom meradle.
Podľa ďalšieho spôsobu, ktorý je opísaný v maďarskom patentovom spise č. 194 864, je eliminácia metylovej skupiny zlúčeniny 8-chlór-6,l 1-dihydro-l 1-(1metyl-4-piperilidén)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-á]pyridínu uskutočnená reakciou s brómkyánom, získaná 1-kyanozlúčenina je hydrolyzovaná a dekarboxylovaná v jedinom kroku za refluxu v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny octovej počas 20 hodín. Brómkyán je extrémne toxická zlúčenina, ktorá je nežiaduca z priemyselného hľadiska a jej použitie vyžaduje špecifické bezpečnostné opatrenie.
Desloratadínové soli v pomere 1:2 desloratadínu voči kyseline, pripravené podľa maďarskej patentovej prihlášky č. P 00/04701, sú nestabilné. Podľa našej skúsenosti je stechiometria týchto solí zmenená počas ich skladovania v dôsledku čiastočnej eliminácie kyslých zlúčenín.
Nevýhoda prípravy týchto zlúčenín tkvie v tom, že amínové zlúčeniny sú pripravované za extrémnych reakčných podmienok používaných na tvorbu solí s nadbytkom zodpovedajúcej kyseliny a získané soli kryštalizujú spoločne s požadovaným produktom.
Príprava desloratadínových solí v molárnom pomere 1:1 je výhodnejšia než príprava solí v pomere 1:2. Esenciálnou podmienkou na prípravu týchto solí je použitie dostatočne čistej desloratadínovej bázy vzorca IV, ktorá môže byť získaná iba vhodnými purifikačnými metódami po dezetoxykarbonylácii.
Zámerom predloženého vynálezu je príprava nového pseudopolymorfu desloratadínu, ktorý je vhodný na použitie pri príprave desloratadínovej bázy alebo desloratadínových solí s vysokou čistotou.
Hore opísaný zámer je vyriešený pomocou predloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým vzorca I, vyznačujúceho sa difraktogramom rôntgenovej difrakcie podľa diagramu 1, IR spektra podľa diagramu 4 a nasledujúcimi údajmi z rôntgenovej difrakcie:
Polohy difrakčných línií a ich relatívne intenzity (>5%) odčítané z difraktogramu desloratadínu· 1/2 CO2
| Uhol | Hodnota d | Intenzita | Intenzita |
| 2-Théta ° | angstrôm | Cps | % |
| 9,38 | 9,4201 | 51,9 | 14,1 |
| 10,64 | 8,3089 | 239 | 64,6 |
| 11,27 | 7,8460 | 44,4 | 12,0 |
| 13,08 | 6,7656 | 89,9 | 24,4 |
| 14,20 | 6,2303 | 30,1 | 8,2 |
| 14,92 | 5,9334 | 191 | 51,9 |
| 16,91 | 5,2400 | 88,9 | 24,1 |
| 18,36 | 4,8284 | 119 | 32,1 |
| 18,88 | 4,6961 | 138 | 37,5 |
| 19,48 | 4,5532 | 242 | 65,6 |
| 19,90 | 4,4589 | 369 | 100,0 |
| 20,83 | 4,2612 | 37,9 | 10,3 |
| 21,70 | 4,0918 | 109 | 29,5 |
| 22,00 | 4,0376 | 45,7 | 12,4 |
| 22,64 | 3,9243 | 43,5 | 11,8 |
| 23,13 | 3,8420 | 59,0 | 16,0 |
| 23,48 | 3,7853 | 171 | 46,4 |
| 24,47 | 3,6346 | 208 | 56,3 |
| 25,05 | 3,5516 | 84,9 | 23,0 |
| 25,59 | 3,4788 | 27,7 | 7,5 |
| 26,63 | 3,3451 | 42,5 | 11,5 |
| 27,15 | 3,2823 | 51,3 | 13,9 |
| 28,87 | 3,0899 | 23,9 | 6,5 |
| 30,86 | 2,8950 | 30,1 | 8,2 |
| 31,23 | 2,8617 | 36,1 | 9,8 |
| 33,01 | 2,7114 | 22,9 | 6,2 |
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy hore uvedeného pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým vzorca I, ktorý zahŕňa
a) reakciu roztoku desloratadínu vzorca IV v organickom rozpúšťadle s oxidom uhličitým alebo
b) dekarboxyetyláciu loratadínu vzorca V v roztoku 2-metoxyetanolu alebo 2etoxyetanolu s hydroxidom alkalického kovu, a potom reakciu takto získaného desloratadínu vzorca IV s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle.
Detailný opis vynálezu
Podstata predloženého vynálezu spočíva v zistení, že počas reakcie desloratadínu vzorca IV s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle je precipitovaný adukt 2 molov desloratadínu a 1 mólu oxidu uhličitého, čo je nová pseudopolymorfná forma desloratadínu. Nová pseudopolymorfná forma vytvorená s oxidom uhličitým je podľa HPLC veľmi čistá. Oxid uhličitý vytvára adukt iba s desloratadínom, zatiaľ čo kontaminácie na báze amínu zostávajú v matečnom lúhu a môžu byť ľahko oddelené od požadovaného aduktu filtráciou alebo centrifugáciou.
Tvorba zlúčeniny vzorca I je o to viacej prekvapujúca, že z doterajšieho stavu techniky je známych iba niekoľko takýchto prípadov amínov a aj v týchto prípadoch majú použité amíny menšiu molekulovú hmotnosť.
V diagramoch 2 a 3 sú uvedené rôntgenové difraktogramy polymorfov PI a P2.
Rôntgenový difraktogram uvedený v diagrame 1 pseudopolymorfu vytvoreného s oxidom uhličitým je absolútne odlišný od rôntgenových difraktogramov PI a P2 polymorfov (diagram 2 a 3) desloratadínu.
Rôntgenové práškové difraktogramy boli namerané na rôntgenovom práškovom difraktograme typu BRUKER D8 ADVANCED za nasledujúcich podmienok:
Prístroj:
Žiarenie:
Napätie:
Prúd na anóde: Príslušenstvo:
Použitá štandardná referenčná látka: Kremičitý prášok, ser. č.: Kontinuálne meranie Θ/Θ scan: Veľkosť kroku:
Vzorka:
BRUKER D8 ADVANCED
CuKa, (λ: 1,54060), CuKa2 (λ: 1,54439) kV mA
Gôdelove zrkadlo
Soller slot
SRM 640c H-375.
5-35.00° 2Θ 0,04° hladký povrch, nepulverizovaný, meranie a skladovanie pri laboratórnej teplote.
IR spektrá známych PI a P2 polymorfov boli namerané v pevnej fáze a sú uvedené v diagramoch 5 a 6. IR spektrum pseudopolymorfov desloratadínu vytvorených s oxidom uhličitým podľa diagramu 4 je signifíkantne iné v porovnaní s IR spektrom polymorfov PI a P2. Podľa termogravimetrických meraní (DTG, DSC) neposkytuje pseudopolymorf oxid uhličitý až do teploty 120 °C a podľa rôntgenových kryštalografických experimentov zastáva jeho kryštalická štruktúra nezmenená. Rozklad začína tesne pred jeho teplotou topenia, pri teplote 140 °C, pričom zlúčenina vzorca I poskytuje vypočítané množstvo oxidu uhličitého.
Podľa spôsobu a) na prípravu pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým sa nechá desloratadín vzorca IV reagovať s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle.
Reakcia sa uskutočňuje v roztoku pripravenom s esterom, éterom alebo v zmesi esteru a nižšieho alifatického alkoholu v zmesi éteru a nižšieho alifatického alkoholu. Reakcia sa uskutočňuje v etylacetáte, tetrahydrofuráne, dietyléteri, výhodne v zmesi etylacetátu a metanolu, zmesi etylacetátu a etanolu, zmesi tetrahydrofuránu a metanolu, zmesi dietyléteru a etanolu alebo zmesi dietyléteru a metanolu. Výhodnejšie je reakcia vykonávaná v prostredí obsahujúcom etylacetát. Spôsob môže byť uskutočňovaný zavedením plynného oxidu uhličitého alebo pridaním suchého ľadu do roztoku desloratadínu pripraveného s organickým rozpúšťadlom.
Reakcia desloratadínu vzorca IV a oxidu uhličitého je dosiahnutá v rozmedzí teplôt od laboratórnej do 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Pseudopolymorf vzorca I môže byť izolovaný filtráciou alebo centrifugáciou. Produkt je veľmi čistý a ďalšia purifikácia nie je nevyhnutná.
Podľa spôsobu b) prípravy pseudopolymorfu vzorca I je loratadín vzorca V dekarboxylovaný hydroxidom alkalického kovu v roztoku 2-metoxyetanolu alebo 2-etoxyetanolu, získaný desloratadín vzorca IV je rozpustený v organickom rozpúšťadle a nechá sa reagovať s oxidom uhličitým. Ako hydroxid alkalického kovu môže byť používaný hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Reakcia môže byť uskutočnená za zahrievania, výhodne pri refluxe rozpúšťadla. Po skončení reakcie je 2-metoxyetanoI alebo 2-etoxyetanol odparený a zvyšok je rozpustený v organickom rozpúšťadle.
Ako organické rozpúšťadlá môžu byť používané rozpúšťadlá uvedené v súvislosti so spôsobom a), výhodne etylacetát. Roztok sa spracováva podobným spôsobom ako v spôsobe a) s oxidom uhličitým.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu b) je po eliminácii esterovej skupiny 2-metoxyetanolu a 2-etoxyetanolu rozpúšťadlo odparené, zvyšok je rozpustený v etylacetáte, potom je zavedený oxid uhličitý alebo je pridaný suchý ľad na pripravenie roztoku. Nakoniec je pseudopolymorf vzorca I separovaný filtráciou alebo centrifugáciou.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy desloratadínu vzorca IV s vysokou čistotou dekarboxyetyláciou loratadínu vzorca V s hydroxidom alkalického kovu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu uskutočňovanú v 2-metoxyetanole alebo 2-etoxyetanole.
Ako hydroxid alkalického kovu môže byť používaný hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Reakcia môže byť vykonávaná za zahrievania, výhodne za varu rozpúšťadla. Čas reakcie je krátky a trvá 1 až 3 hodiny.
Po skončení reakcie je 2-metoxyetanol alebo 2-etoxyetanol odstránený, získaný zvyšok je rozpustený v organickom rozpúšťadle, výhodne etylacetáte. Po odparení organického rozpúšťadla je získaná desloratadínová báza.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy desloratadínových solí vzorca
kde X znamená anión anjel alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu roztoku pseudopolymorfnej soli desloratadínu vytvorenej s oxidom uhličitým vzorca I v organickom rozpúšťadle s roztokom zodpovedajúcej kyseliny pripraveným s organickým rozpúšťadlom.
Takže ako kyselina môže byť používaná kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, benzénsulfónová, maleínová alebo fumárová.
V rámci uskutočnenia spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktorý je opísaný vyššie, kde n = 1, je používaná kyselina v približne ekvimolárnom množstve vztiahnutom na pseudopolymorf vzorca I.
V rámci ďalšieho uskutočnenia spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktorý je opísaný vyššie, kde n = 2, je používaná kyselina v aspoň molárnom pomere 2:1, výhodne v rozmedzí od 2:1 do 3:1, vztiahnuté na množstvo pseudopolymorfu vzorca I.
Ako rozpúšťadlo môžu byť používané estery, napr. etylacetát alebo alkoholy, napr. metanol alebo etanol.
Reakcia zlúčeniny vzorca I s kyselinou je vykonávaná v rozmedzí od laboratórnej teploty do 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Podľa spôsobu opísaného vyššie sú získané soli vzorca VI s vysokou čistotou.
Signifikantná výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že desloratadín vzorca IV alebo desloratadínové soli vzorca VI môžu byť pripravené vo veľmi vysokej Čistote. Toto je možné vďaka všeobecnému faktu, že pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým vzorca I môže byť pripravený vo vysokej čistote, a tým je vhodný na farmaceutické použitie bez ďalšej purifikácie.
Príprava aduktu vzorca I je oveľa účinnejšou purifikáciou než krok rekryštalizácie, čo je v dôsledku toho, že pri eliminácii karbetoxyskupiny v priebehu prípravy desloratadínu z loratadínu dochádza ku vzniku malých množstiev bázických vedľajších produktov, ktoré nevytvárajú adukty s oxidom uhličitým, a teda zostávajú v matečnom lúhu po filtrácii aduktu vzorca I.
Desloratadín teda môže byť ľahko odstránený od nečistôt amínového typu.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku pseudopolymorf desloratadínu vzorca I v zmesi s inertnými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené v štandardných formách v terapii.
Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť výhodne podávané perorálne alebo parenterálne.
Perorálne kompozície môžu byť napr. tablety, kapsule, potiahnuté tablety, roztoky, sirupy, suspenzie alebo emulzie. Parenterálne kompozície môžu byť výhodne intravenózne alebo intramuskulárne podávané injekcie.
Farmaceutické kompozície môžu obsahovať obvyklé farmaceutický prijateľné nosiče a/alebo pomocné látky. Ako farmaceutický prijateľný nosič môže byť používaný napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextróza, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo, atď.
V prípade kapsúl slúži nosič často ako kapsulačná látka, vďaka čomu nie je potrebný ďalší nosič.
Ďalšie perorálne dávkovacie formy zahŕňajú taštičky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pelety, taštičky a pastilky sú špecificky účinné ako pevné dávkovacie formy.
Vosky s nízkou teplotou topenia (napr. zmesi glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo) môžu byť používané ako nosiče pre Sapíky. Čapíky môžu byť pripravené roztavením vosku, jeho zmiešaním s aktívnou látkou a homogenizáciou. Roztavená, homogenizovaná zmes je potom naliata do foriem a nechá sa vychladnúť.
Tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s vhodnými nosičmi v príslušnom pomere a lisovaním zmesi do tabliet s vhodnou veľkosťou a formou.
Prášky sú pripravené zmiešaním jemne rozomletej aktívnej zložky s jemne rozomletými nosičmi.
Ako tekuté dávkovacie formy môžu byť používané roztoky, suspenzie a emulzie, z ktorých môže byť aktívna zložka, pokiaľ je to potrebné, získaná postupným uvoľňovaním.
Roztoky vytvorené s vodou alebo zmesou vody a propylénglykolu sú preferované.
Tekuté dávkovacie formy vhodné na parenterálne podanie sú pripravené výhodne v zmesi vody a etylénglykolu.
Vodné tekuté dávkovacie formy vhodné na perorálne podanie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode, potom pridaním vhodnej farbiacej arómy, stabilizátorov a zahusťovadiel v závislosti od požiadaviek na použitie.
Vodné suspenzie vhodné na perorálne podanie môžu byť pripravené suspendovaním aktívnej zložky vo vode v prítomnosti zlúčeniny s vysokou viskozitou, ako sú napr. prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo ďalšie známe suspendačné prostriedky.
Ďalšia skupina pevných dávkovacích foriem je prevedená na tekutú dávkovaciu formu tesne pred použitím a podávaná ako perorálna tekutá kompozícia. Tekutými formami môžu byť roztoky, emulzie alebo suspenzie, do ktorých sú okrem aktívnej zložky pridané farbivá, aromatizačné prostriedky, stabilizátory, pufre, prirodzené alebo syntetické sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovadlá, atď..
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené ako jednotkové dávkovacie formy, ktoré obsahujú požadované množstvo aktívnej zložky. Tie môžu byť predávané ako balenia, obsahujúce separované množstvá dávkovacích foriem (napr. balené tablety, kapsule, prášky v ampuliach alebo fľaštičky). Jednotková dávkovacia forma môže byť kapsula, tableta, vrecko, pastilka a tiež balenie obsahujúce príslušné množstvo jednotkových dávok.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené zmiešaním pseudopolymorfu desloratadínu vzorca I s inertnými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené pomocou štandardných postupov z farmaceutického priemyslu.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález pseudopolymorf desloratadínu vzorca I na použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.
V rámci ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie pseudopolymorfu desloratadínu vzorca I vo farmaceutický účinnom množstve na liečenie alergie.
V rámci ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenie alergie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie pseudopolymorfu desloratadínu vzorca 1 pacientovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu je možné nájsť v nasledujúcich príkladoch, ktoré nijako nelimitujú rozsah ochrany na uvedené príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Desloratadinová báza
100 ml 2-metoxyetanolu (etylénglykolmonometyléteru), 10 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného, 2,5 g hydroxidu sodného a 12,5 g (32,65 mol) loratadínu sa navážilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom. Zmes bola refluxovaná počas 3 hodín. Koniec reakcie bol sledovaný na TLC.
Príprava:
ml 2-metoxyetanolu sa oddestilovalo z reakčnej zmesi, potom sa do zvyšku pridalo 100 ml ľadovej vody a 100 ml etylacetátu. Po separácii bola organická vrstva sušená, rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol kryštalizovaný zo zmesi hexán:etylacetát v pomere 10:1.
Výťažok: 9,28 g (91,5 %) skoro bielych kryštálov
Teplota topenia: 149 - 151 °C.
Elementárna analýza: C19H19CIN2 (310,8)
Vypočítané: C:73,42 H:6,16 Cl:ll,41 N:9,01
Namerané: C:73,38 H:6,22 Cl: 11,44 N:9,04
Čistota podľa HPLC: 99,1%.
Príklad 2
Príprava pseudopolymorfu desloratadínu s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Postupuje sa podľa príkladu 1 s výnimkou toho, že roztok desloratadínu pripravený s etylacetátom získaný spracovaním bázy bol nasýtený oxidom uhličitým zavedením oxidu uhličitého v plynnej forme do roztoku namiesto jeho odparenia. Separované kryštály boli za studená filtrované a premývané etylacetátom.
Výťažok: 10,1 g (92,8 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 144 - 148 °C (nad teplotou 100 °C sa pomaly rozkladá)
Elementárna analýza: C19H19CIN2 x 1/2 CO2 (332,87)
Vypočítané: C:70,71 H:5,79
Namerané: C:71,10 H:5,56
Čistota podľa HPLC: 99,88 %.
Cl: 10,62 Cl: 10,71
N:8,41
N:8,53
Príklad 3
Príprava pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
100 ml 2-metoxyetanolu (etylénglykolmonometyléteru), 12 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 12,5 g loratadínu sa navážilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom. Zmes bola refluxovaná počas 2 hodín, koniec reakcie bol sledovaný na TLC.
Príprava:
ml 2-metoxyetanolu sa oddestilovalo z reakčnej zmesi, potom sa do zvyšku pridalo 100 ml ľadovej vody a 100 ml etylacetátu. Po separácii vrstiev bola organická vrstva vyčerená, sušená a 5,0 g suchého ľadu sa pridávalo počas pol hodiny do svetlo žltého roztoku v malých častiach. Kryštály vyprecipitovali a roztok bol filtrovaný za studená, získané kryštály boli premývané etylacetátom.
Výťažok: 9,61 g (88,4 %) skoro bielych kryštálov.
Elementárna analýza: C19H19CIN2X 1/2CO2 (332,87)
Teplota topenia: 144 - 148 °C (nad teplotou 100 °C sa pomaly rozkladá)
Vypočítané: C:70,71 H:5,79 Cl:10,62 N:8,41
Namerané: C:70,01 H:5,86 0:10,51 N:8,38
Čistota podľa HPLC: 99,7 %.
Príklad 4
Príprava pseudopolymorfu desloratadínu s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého z bázy
500 ml etylacetátu sa vložilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom, potom bol po kvapkách počas hodiny pridávaný roztok 29,0 g (0,93 mol) desloratadínu v 120 ml etanolu. Počas pridávania a kryštalizácie bol oxid uhličitý vyvinutý z 20,0 g suchého ľadu zavádzaný kontinuálne do suspenzie.
Príprava:
Počas zavádzania oxidu uhličitého bola biela kryštalická suspenzia chladená na 5 °C, potom bola zmes miešaná počas 1 hodiny, filtrovaná, kryštály boli premývané etylacetátom a sušené pri teplote 60 °C.
Výťažok: 28,42 g (92,5 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 144 - 148 °C (nad teplotou 100 °C sa pomaly rozkladá)
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H19CIN2 x 1/2 CO2 (332,87)
Vypočítané: C:70,71 H:5,79 Cl: 10,62 N:8,41
Namerané: C:71,18 H:5,86 Cl:10,66 N:8,46
Čistota podľa HPLC: 99,84 % , celková kontaminácia 0,16% (6 nečistôt).
Príklad 5
Príprava hydrobromidu desloratadínu (1:1)
Zmes 100 ml 2-metoxyetanolu (etylénglykolmonometyléteru), 10 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného, 2,5 g hydroxidu sodného a 12,5 g (32,65 mol) loratadínu sa navážilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom. Zmes bola refluxovaná počas 3 hodín. Koniec reakcie bol sledovaný na TLC.
Príprava:
ml 2-metoxyetanolu sa oddestilovalo z reakčnej zmesi za zníženého tlaku, potom sa do zvyšku pridalo 100 ml ľadovej vody a 100 ml etylacetátu. Po separácii vrstiev bol produkt extrahovaný z organickej vrstvy zmesou 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml ľadovej vody. Vodná vrstva bola prečistená aktívnym uhlím, a potom filtrovaná. Desloratadínová báza bola uvoľnená 5 ml 40 % roztoku hydroxidu sodného, extrahovaná 120 ml etylacetátu a sušená. Bol stanovený obsah bázy vo svetlo žltom roztoku, potom bol pridaný roztok ekvimolárneho množstva bromovodíka v etylacetáte. Biely kryštalický produkt bol filtrovaný pri teplote 0 °C a premývaný etanolom.
Výťažok: 7,33 g (93,6 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 268 - 272 °C (transformovaný pri 198-200 °C)
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H19CIN2 * HBr (391,74)
Vypočítané: C: 58,26 H:5,15 Br:20,40 Cl:9,05 N:7,15
Namerané: C: 58,08 H:5,17 Br:20,45 Cl:9,05 N:7,14
Čistota podľa HPLC >99,7%.
Príklad 6
Príprava hydrobromidu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Do suspenzie 7,1 g (20 mmol) aduktu desloratadínu s oxidom uhličitým pripraveným podľa príkladu 2 v 100 ml etylacetátu bol pri teplote 20-25 °C v rozmedzí 10 min pridávaný roztok 1,61 g (20 mmol) bromovodíka v etylacetáte. Suspenzia bola miešaná počas 2 - 3 hodín, kým neskončilo uvoľňovanie plynu, potom bola suspenzia ochladená na teplotu 0 °C a filtrovaná. Kryštály boli premývané etanolom.
Výťažok: 7,52 g (93,6 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 268 - 272 °C (transformované pri 198 - 200 °C)
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca Ci9Hi9ClN2*HBr (391,74)
Vypočítané: C:58,26 H:5,15 Br:20,40 Cl:9,05 N:7,15
Namerané: C:58,18 H:5,19 Br:20,55 Cl:9,15 N:7,19
Čistota podľa HPLC >99,7%.
Príklad 7
Príprava hydrochloridu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Do suspenzie 7,1 g (20 mmol) aduktu desloratadínu s oxidom uhličitým pripraveným podľa príkladu 2 v 100 ml etylacetátu bol pri teplote 20-25 °C v rozmedzí 10 min pridávaný roztok 0,73 g (20 mmol) chlorovodíka v etylacetáte. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, kým neskončilo uvoľňovanie plynu, potom bola suspenzia ochladená na teplotu 0 °C a filtrovaná. Kryštály boli premývané etanolom.
Výťažok: 6,61 g (95,2 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 261 - 263 °C
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca Ci9Hi9ClN2*HCl (347,29)
Vypočítané: C:65,71 H:5,80 Cl:20,42 N:8,07
Namerané: C:65,39 H:5,75 Cl:20,26 N:8,02
Čistota podľa HPLC >99,8%.
Príklad 8
Príprava dihydrochloridu desloratadínu (1:2) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Bol opakovaný postup podľa príkladu 6 s výnimkou toho, že etylacetát bol nahradený etanolom a roztok 1,82 g (50 mmol) kyseliny chlorovodíkovej v etanole bol pridávaný pri teplote 20-25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná etanolom.
Výťažok: 7,40 g (96,4 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 218 - 220 °C
Príklad 9
Príprava dihydrobromidu desloratadínu (1:2) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Bol opakovaný postup podľa príkladu 7 s výnimkou toho, že kyselina chlorovodíková bola nahradená roztokom 4,05 g (50 mmol) bromovodíka v etanole. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná etanolom.
Výťažok: 8,61 g (91,2 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 247 - 250 °C
Príklad 10
Príprava hemisulfátu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Bol opakovaný postup podľa príkladu 7 s výnimkou toho, že tvorba soli bola vykonávaná použitím roztoku 1,96 g (20 mmol) kyseliny sírovej v etanole pri teplote 20 - 25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná etanolom.
Výťažok: 7,88 g (96,4 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 281 - 283 °C
Príklad 11
Príprava metánsulfonátu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého
Bol opakovaný postup podľa príkladu 9 s výnimkou toho, že tvorba soli je vykonávaná použitím roztoku 2,02 g (21 mmol) metánsulfónovej kyseliny v etanole pri teplote 20 - 25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná s etanolom.
Výťažok: 7,02 g (86,5 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 255 - 257 °C.
Príklad 12
Príprava besylátu desloratadínu
Bol opakovaný postup podľa príkladu 3 s výnimkou toho, že tvorba soli bola vykonávaná použitím roztoku 3,34 g (21 mmol) benzénsulfónovej kyseliny v etanole pri teplote 20 - 25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná s etanolom.
Výťažok: 8,39 g (89,5 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 223 - 225 °C.
Príklad 13
Príprava fumarátu desloratadínu (1:1)
Do roztoku 3,55 g (10 mmol) zlúčeniny vzorca I (Príklad 3) v 25 ml etanolu sa pridalo 1,16 g (10 mmol) kyseliny fumárovej, potom bol roztok zahrievaný do refluxu počas 5 minút, kým sa kyselina fumárová nerozpustila. Produkt bol skryštalizovaný za chladenia a škriabania. Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 0 °C, filtrovaná a premývaná etanolom.
Výťažok: 3,91 g (91,5 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 185 - 187 °C
Príklad 14
Príprava maleátu desloratadínu (1:1)
Do roztoku 3,55 g (10 mmol) zlúčeniny vzorca I (Príklad 3) v 25 ml etanolu sa pridalo 1,16 g (10 mmol) kyseliny maleínovej, potom bol roztok zahrievaný do refluxu počas 5 minút, kým sa kyselina maleínová nerozpustila. Produkt bol skryštalizovaný za chladenia a škriabania. Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 0 °C, filtrovaná a premývaná etanolom.
Výťažok: 3,74 g (87,6 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 181 - 184 °C.
Príklad 15
Farmaceutická kompozícia
Na prípravu tabliet (100 mg) boli navážené nasledujúce zložky (na 1 tabletu):
Pseudopolymorf desloratadínu vzorca I 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 4)
Laktóza 47,0 mg
Kukuričný škrob 47,0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mg
Zmes bola homogenizovaná a lisovaná do tabliet.
Príklad 16
Farmaceutická kompozícia
Na prípravu tabliet (100 mg) boli navážené nasledujúce zložky (na 1 tabletu):
Pseudopolymorf desloratadínu vzorca I 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 3)
Laktóza 30,0 mg
Kukuričný škrob 64,0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mg
Zmes bola homogenizovaná a lisovaná do tabliet.
Príklad 17
Farmaceutická kompozícia
Na prípravu tabliet (100 mg) boli navážené nasledujúce zložky (na 1 tabletu):
Pseudopolymorf desloratadínu vzorca I 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 4)
Laktóza 70,0 mg
Kukuričný škrob 24,0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mg
Zmes bola homogenizovaná a lisovaná do tabliet.
?P -W1-W
Claims (23)
1. Pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým vzorca
IČ diagramu 4 a nasledujúcimi údajmi z rôntgenovej difrakcie:
spektrom podľa
Polohy difrakčných línií a ich relatívne intenzity (>5%) odčítané z rôntgenového difraktogramu desloratadínu· 1/2 CO2
2. Spôsob prípravy pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu roztoku desloratadínu vzorca v organickom rozpúšťadle s oxidom uhličitým, alebo
b) dekarbetoxyláciu loratadínu vzorca v 2-metoxyetanole alebo 2-etoxyetanole s hydroxidom alkalického kovu, a potom reakciu desloratadínu vzorca IV s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle.
3. Spôsob a) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie v esteri, éteri alebo zmesi nižšieho alifatického alkoholu a esteru alebo zmesi éteru a nižšieho alifatického alkoholu.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie v etylacetáte, tetrahydrofuráne, dietyléteri, dioxáne alebo v zmesi etylacetátu a metanolu, zmesi etylacetátu a etanolu, zmesi tetrahydrofuránu a metanolu, zmesi tetrahydrofuránu a etanolu, zmesi dietyléteru a etanolu alebo zmesi dietyléteru a metanolu.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenia reakcie v etylacetáte.
6. Spôsob a) podľa nároku 2 alebo ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zavedenie oxidu uhličitého alebo pridanie suchého ľadu do roztoku desloratadínu vzorca IV vytvoreného s organickým rozpúšťadlom.
7. Spôsob b) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa oddestilovanie 2-metoxyetanolu alebo 2-etoxyetanolu, rozpustenie zvyšku v organickom rozpúšťadle, a potom zavedenie oxidu uhličitého alebo pridanie suchého ľadu do roztoku.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie etylacetátu ako organického rozpúšťadla.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie desloratadínu vzorca IV s oxidom uhličitým pri teplote v rozmedzí od laboratórnej teploty do 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
10. Spôsob prípravy desloratadínu vzorca IV s vysokou čistotou cez dekarbetoxyláciu loratadínu vzorca V, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie v 2-metoxymetanole alebo 2-etoxyetanole.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa odstránenie 2metoxyetanolu alebo 2-etoxyetanolu z reakčnej zmesi, rozpustenie zvyšku v organickom rozpúšťadle a odparenie roztoku.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie etylacetátu ako organického rozpúšťadla.
13. Spôsob b) podľa nároku 2 a ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie pri zahrievaní, výhodne pri vare použitého rozpúšťadla.
14. Spôsob prípravy solí desloratadínu všeobecného vzorca [H-X]n n=1-2 kde X znamená anión a n je 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu roztoku pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým vzorca I v organickom rozpúšťadle s roztokom zodpovedajúcej kyseliny pripraveným s organickým rozpúšťadlom.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie kyseliny chlorovodíkovej, bromo vodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, benzénsulfónovej, maleínovej alebo fumárovej.
16. Spôsob prípravy solí všeobecného vzorca VI, kde n je 1, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie kyseliny v približne ekvimolárnom množstve vztiahnutom na pseudopolymorf vzorca I.
17. Spôsob prípravy solí všeobecného vzorca VI, kde n je 2, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie kyseliny aspoň v molárnom pomere 2:1, výhodne v molárnom pomere 2:1 až 3:1 vztiahnutom na pseudopolymorf vzorca I.
18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie pri teplote v rozmedzí od laboratórnej teploty do 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa ako aktívnu zložku pseudopolymorf desloratadínu vzorca I v zmesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
20. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zmiešanie pseudopolymorfu desloratadínu vzorca I s farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
21. Pseudopolymorfná forma desloratadínu vzorca I na použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.
22. Použitie podľa nároku 21 ako antialergickej farmaceutickej aktívnej zložky.
23. Spôsob liečenia alergie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie pseudopolymorfu desloratadínu vzorca I pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401373A HU0401373D0 (en) | 2004-07-07 | 2004-07-07 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbondioxide |
| HU0500664A HU226951B1 (en) | 2005-07-06 | 2005-07-06 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use |
| PCT/HU2005/000073 WO2006003479A2 (en) | 2004-07-07 | 2005-07-07 | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50112007A3 true SK50112007A3 (sk) | 2007-07-06 |
Family
ID=89986128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5011-2007A SK50112007A3 (sk) | 2004-07-07 | 2005-07-07 | Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1817307A2 (sk) |
| BG (1) | BG109814A (sk) |
| CZ (1) | CZ200798A3 (sk) |
| EA (1) | EA011894B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20070025A2 (sk) |
| PL (1) | PL381813A1 (sk) |
| RS (1) | RS20070008A (sk) |
| SK (1) | SK50112007A3 (sk) |
| WO (1) | WO2006003479A2 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230417B1 (hu) * | 2006-10-26 | 2016-05-30 | Egis Gyógyszergyár Zrt | Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására |
| CN103755682A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定新晶型及制备方法 |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104610225B (zh) * | 2014-12-29 | 2017-02-01 | 广东九明制药有限公司 | 一种地氯雷他定的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194864B (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-28 | Schering Corp | Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| UA62976C2 (en) * | 1997-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corp | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| PL374799A1 (en) * | 2002-08-05 | 2005-10-31 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| CA2499125C (en) * | 2002-09-24 | 2010-12-14 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of desloratadine |
-
2005
- 2005-07-07 RS RSP-2007/0008A patent/RS20070008A/sr unknown
- 2005-07-07 EP EP05763423A patent/EP1817307A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-07 EA EA200700208A patent/EA011894B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-07 CZ CZ20070098A patent/CZ200798A3/cs unknown
- 2005-07-07 SK SK5011-2007A patent/SK50112007A3/sk unknown
- 2005-07-07 WO PCT/HU2005/000073 patent/WO2006003479A2/en active Application Filing
- 2005-07-07 PL PL381813A patent/PL381813A1/pl not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-26 HR HR20070025A patent/HRP20070025A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2007-02-06 BG BG109814A patent/BG109814A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ200798A3 (cs) | 2007-06-20 |
| PL381813A1 (pl) | 2007-07-23 |
| RS20070008A (en) | 2008-11-28 |
| EA200700208A1 (ru) | 2007-08-31 |
| EA011894B1 (ru) | 2009-06-30 |
| BG109814A (bg) | 2008-04-30 |
| WO2006003479A2 (en) | 2006-01-12 |
| EP1817307A2 (en) | 2007-08-15 |
| HRP20070025A2 (en) | 2008-11-30 |
| WO2006003479A3 (en) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8202867B2 (en) | Methods of using hydrates and polymorphs of 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide | |
| US7932273B2 (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionic acid ethylester methansulfonate and its use as a medicament | |
| TWI403511B (zh) | 脯胺酸衍生物之鹽、或其溶媒合物，以及其製造方法 | |
| FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| WO2011110876A1 (en) | Novel salts for the manufacture of pharmaceutical compositions | |
| US20050113406A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds | |
| KR102081920B1 (ko) | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형 | |
| US7951798B2 (en) | Polymorphs of olanzapine hydrochloride | |
| SK50112007A3 (sk) | Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým | |
| EP1136470B1 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| JP4427249B2 (ja) | 新規デスロラタジン塩、その合成方法および医薬組成物 | |
| GB2044254A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| US4703055A (en) | Benzamides and therapeutic use thereof | |
| EP2776406A2 (en) | Erlotinib salts | |
| US7981884B2 (en) | Process for the preparation of olanzapine | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU226951B1 (en) | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use | |
| Elati et al. | Polymorphic study of donepezil hydrobromide | |
| US7700611B2 (en) | Synthesis and crystalline forms of NPY5 antagonist | |
| US20070129357A1 (en) | Novel crystals of fluorobenzamide derivative | |
| WO2008050162A1 (en) | Process for the preparation of desloratadine adduct formed with carbon dioxide | |
| US20090163478A1 (en) | Salts and Crystal Modifications Thereof | |
| WO2012066366A1 (en) | New salts suitable for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| HU190399B (en) | Process for the production of e-homo-eburnane-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |