SK50112007A3 - New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide - Google Patents
New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- SK50112007A3 SK50112007A3 SK5011-2007A SK50112007A SK50112007A3 SK 50112007 A3 SK50112007 A3 SK 50112007A3 SK 50112007 A SK50112007 A SK 50112007A SK 50112007 A3 SK50112007 A3 SK 50112007A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- desloratadine
- carbon dioxide
- pseudopolymorph
- mixture
- Prior art date
Links
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 50
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 14
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Grain Derivatives (AREA)
- Dairy Products (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predložený vynález sa týka nového pseudopolymorfu desloratadínu. Konkrétne sa predložený vynález týka novej pseudopolymorfnej formy desloratadínu vytvorenej s oxidom uhličitým vzorcaThe present invention relates to a novel pseudopolymorph desloratadine. In particular, the present invention relates to a novel pseudopolymorphic form of desloratadine formed with carbon dioxide of the formula
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperilidén)-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridín (INN názov: desloratadín) vzorca8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperilidene) -57H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-a] pyridine (INN name: desloratadine) of formula
je známe antihistaminikum, čo je aktívny metabolit 8-chlór-6,ll-dihydro-ll-(letoxy-karbonyl-4-piperilidén)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-ô]pyridínu (INN názov: loratadín) vzorcaknown antihistamine, which is the active metabolite of 8-chloro-6,11-dihydro-11- (lethoxycarbonyl-4-piperilidene) -5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-a] pyridine (INN) (loratadine) of the formula
V prípade perorálneho použitia desloratadínu je antialergénny účinok trikrát alebo štyrikrát väčší než účinok loratadínu a čas účinku je skoro 24 hodín, čo je v prípade použitia jeden krát za deň výhodné [Arzneim. Forch. Drug. Res. 40(1), Nr. 4: 345 (2000)].In the case of oral use of desloratadine, the antiallergic effect is three or four times greater than that of loratadine, and the duration of action is nearly 24 hours, which is advantageous when used once a day [Arzneim. Forch. Drug. Res. 40 (2), Nr. 4: 345 (2000)].
Na prípravu desloratadínu vzorca IV podľa opisu maďarského patentu č. 194864 sú známe dva spôsoby.For the preparation of desloratadine of formula IV as described in Hungarian patent no. 194864, two methods are known.
Podľa jedného z týchto spôsobov je etoxykarbonylová skupina loratadínu vzorca V eliminovaná za varu v zmesi etanolu, vody a hydroxidu sodného počas 24 hodín. Získaným produktom po extrakcii chloroformom je soľ kyseliny octovej. Acetát desloratadínu je konvertovaný na voľnú bázu reakciou s bázou, a potom je surový produkt rekryštalizovaný zo zmesi benzénu a hexánu.In one method, the ethoxycarbonyl group of loratadine V is eliminated by boiling in a mixture of ethanol, water and sodium hydroxide for 24 hours. The product obtained after extraction with chloroform is the acetic acid salt. The desloratadine acetate is converted to the free base by treatment with a base, and then the crude product is recrystallized from a mixture of benzene and hexane.
Podľa ďalšieho spôsobu je 8-chlór-6,ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperilidén)57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridín demetylovaný reakciou s brómkyánom, a potom je vzniknutá 1-kyanozlúčenina hydrolyzovaná za refluxu počas 20 hodín v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a octovej. Po odstránení rozpúšťadiel je desloratadínová báza pripravená zo zvyšku reakciou s bázou. Surový produkt je purifikovaný rekryštalizáciou z hexánu, pokiaľ teplota topenia nevystúpi na 149 151 °C.According to another method, 8-chloro-6,11-dihydro-11- (1-methyl-4-piperilidene) 5 H -benzo [5,6] cyclohepta [1,2- b] pyridine is demethylated by reaction with cyanogen bromide, and then the resulting 1-cyano compound is hydrolyzed at reflux for 20 hours in a mixture of concentrated hydrochloric acid and acetic acid. After removal of the solvents, the desloratadine base is prepared from the residue by reaction with a base. The crude product is purified by recrystallization from hexane until m.p. 149-151 ° C.
Soli desloratadínu pripravené s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou, sírovou, octovou, maleínovou, fumárovou a fosforečnou sú uvedené v maďarskom patentovom spise č. 198964.Salts of desloratadine prepared with hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid and phosphoric acid are disclosed in Hungarian Pat. 198,964th
Zverejnená maďarská patentová prihláška č. P00/04701 sa týka solí desloratadínu s jedným alebo dvoma molmi kyselín a ich prípravy. Podľa publikovanej patentovej prihlášky je desloratadín vzorca (IV) pripravený elimináciou etoxykarbonylovej skupiny v polohe 1 loratadínu vzorca (V) za refluxu v minerálnych kyselinách, výhodne v 60 - 80 % kyseline sírovej pri teplote 120 °C počas 6-8 hodín. Soli desloratadínu s dvoma molmi kyseliny podľa všeobecného vzorcaHungarian patent application no. P00 / 04701 relates to salts of desloratadine with one or two moles of acids and their preparation. According to the published patent application, desloratadine of formula (IV) is prepared by eliminating the ethoxycarbonyl group at the 1-position of loratadine of formula (V) at reflux in mineral acids, preferably in 60-80% sulfuric acid at 120 ° C for 6-8 hours. Salts of desloratadine with two moles of acid according to the general formula
môžu byť izolované z reakčnej zmesi. Soli desloratadínu vytvorené s jedným mólom kyseliny podľa všeobecného vzorcamay be isolated from the reaction mixture. The salts of desloratadine formed with one mole of the acid of the general formula
sú pripravené reakciou desloratadínovej bázy vzorca IV so zodpovedajúcou kyselinou v prostredí obsahujúcom dichlórmetán.are prepared by reacting the desloratadine base of formula IV with the corresponding acid in a medium containing dichloromethane.
Dva polymorfy hemifumarátu desloratadínu sú opísané v medzinárodnej PCT patentovej prihláške č. 2004/012738. Rozdiel medzi teplotami topenia týchto polymorfov sa pohybuje v rádoch niekoľkých stupňov celzia.Two polymorphs of desloratadine hemifumarate are described in International PCT Patent Application Ser. 2004/012738. The difference between the melting points of these polymorphs is in the order of several degrees Celsius.
Spôsoby prípravy desloratadínu vzorca I opísané vyššie majú niekoľko nevýhod.The processes for the preparation of desloratadine of formula I described above have several disadvantages.
Podľa spôsobu, ktorý je opísaný v maďarskom patente č. 194 864, je hydrolýza etoxykarbonylovej skupiny loratadínu vykonávaná za varu vo vodnom kúpeli po veľmi dlhý čas. Počas 24 hodinového reakčného času dochádza k značnej degradácii a prebieha tvorba farebných vedľajších produktov. Zafarbenie surového produktu je z hľadiska farmaceutického použitia neprijateľné. Surový produkt musí byť na získanie prijateľného produktu niekoľkokrát rekryštalizovaný. Rekryštalizácia je vykonávaná zo zmesi benzénu a hexánu podľa maďarského patentu č. 194 864. Použitie karcinogénneho benzénu a veľká strata pri rekryštalizácii sú značnými nevýhodami v priemyselnom meradle.According to the method described in Hungarian patent no. 194,864, the hydrolysis of the ethoxycarbonyl group of loratadine is carried out under boiling in a water bath for a very long time. During the 24-hour reaction time, significant degradation occurs and color by-products are formed. The coloring of the crude product is unacceptable for pharmaceutical use. The crude product must be recrystallized several times to obtain an acceptable product. The recrystallization is carried out from a mixture of benzene and hexane according to Hungarian patent no. 194 864. The use of carcinogenic benzene and the large loss in recrystallization are considerable disadvantages on an industrial scale.
Podľa ďalšieho spôsobu, ktorý je opísaný v maďarskom patentovom spise č. 194 864, je eliminácia metylovej skupiny zlúčeniny 8-chlór-6,l 1-dihydro-l 1-(1metyl-4-piperilidén)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-á]pyridínu uskutočnená reakciou s brómkyánom, získaná 1-kyanozlúčenina je hydrolyzovaná a dekarboxylovaná v jedinom kroku za refluxu v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny octovej počas 20 hodín. Brómkyán je extrémne toxická zlúčenina, ktorá je nežiaduca z priemyselného hľadiska a jej použitie vyžaduje špecifické bezpečnostné opatrenie.According to another method as described in Hungarian patent no. 194,864, the methyl group elimination of 8-chloro-6,11-dihydro-11- (1-methyl-4-piperilidene) -5 H -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-a] pyridine is accomplished by reaction with cyanogen bromide, the obtained 1-cyano compound is hydrolyzed and decarboxylated in a single step at reflux in a mixture of concentrated hydrochloric acid and acetic acid for 20 hours. Cyanogen bromide is an extremely toxic compound that is undesirable from an industrial point of view and its use requires specific safety precautions.
Desloratadínové soli v pomere 1:2 desloratadínu voči kyseline, pripravené podľa maďarskej patentovej prihlášky č. P 00/04701, sú nestabilné. Podľa našej skúsenosti je stechiometria týchto solí zmenená počas ich skladovania v dôsledku čiastočnej eliminácie kyslých zlúčenín.Desloratadine salts in a ratio of 1: 2 desloratadine to acid, prepared according to Hungarian patent application no. P 00/04701, are unstable. In our experience, the stoichiometry of these salts is altered during their storage due to the partial elimination of acidic compounds.
Nevýhoda prípravy týchto zlúčenín tkvie v tom, že amínové zlúčeniny sú pripravované za extrémnych reakčných podmienok používaných na tvorbu solí s nadbytkom zodpovedajúcej kyseliny a získané soli kryštalizujú spoločne s požadovaným produktom.A disadvantage of the preparation of these compounds is that the amine compounds are prepared under extreme reaction conditions used to form salts with an excess of the corresponding acid and the obtained salts crystallize together with the desired product.
Príprava desloratadínových solí v molárnom pomere 1:1 je výhodnejšia než príprava solí v pomere 1:2. Esenciálnou podmienkou na prípravu týchto solí je použitie dostatočne čistej desloratadínovej bázy vzorca IV, ktorá môže byť získaná iba vhodnými purifikačnými metódami po dezetoxykarbonylácii.The preparation of desloratadine salts in a 1: 1 molar ratio is preferable to the preparation of salts in a 1: 2 ratio. An essential condition for the preparation of these salts is the use of a sufficiently pure desloratadine base of formula IV, which can only be obtained by suitable purification methods after de-ethoxycarbonylation.
Zámerom predloženého vynálezu je príprava nového pseudopolymorfu desloratadínu, ktorý je vhodný na použitie pri príprave desloratadínovej bázy alebo desloratadínových solí s vysokou čistotou.It is an object of the present invention to provide a novel pseudopolymorph desloratadine suitable for use in the preparation of high purity desloratadine base or desloratadine salts.
Hore opísaný zámer je vyriešený pomocou predloženého vynálezu.The object described above is solved by the present invention.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predložený vynález sa týka pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým vzorca I, vyznačujúceho sa difraktogramom rôntgenovej difrakcie podľa diagramu 1, IR spektra podľa diagramu 4 a nasledujúcimi údajmi z rôntgenovej difrakcie:The present invention relates to a pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide of formula I, characterized by an X-ray diffraction pattern according to Diagram 1, an IR spectrum according to Diagram 4, and the following X-ray diffraction data:
Polohy difrakčných línií a ich relatívne intenzity (>5%) odčítané z difraktogramu desloratadínu· 1/2 CO2 Position of diffraction lines and their relative intensities (> 5%) read from the desloratadine · 1/2 CO 2 diffractogram
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy hore uvedeného pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým vzorca I, ktorý zahŕňaIn another embodiment, the present invention provides a process for the preparation of the aforementioned pseudopolymorph desloratadine formed with carbon dioxide of formula I, comprising:
a) reakciu roztoku desloratadínu vzorca IV v organickom rozpúšťadle s oxidom uhličitým alebo(a) reacting a solution of desloratadine of formula IV in an organic solvent with carbon dioxide; or
b) dekarboxyetyláciu loratadínu vzorca V v roztoku 2-metoxyetanolu alebo 2etoxyetanolu s hydroxidom alkalického kovu, a potom reakciu takto získaného desloratadínu vzorca IV s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle.b) decarboxyethylating the loratadine of formula V in a solution of 2-methoxyethanol or 2ethoxyethanol with an alkali metal hydroxide, and then reacting the thus obtained desloratadine of formula IV with carbon dioxide in an organic solvent.
Detailný opis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Podstata predloženého vynálezu spočíva v zistení, že počas reakcie desloratadínu vzorca IV s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle je precipitovaný adukt 2 molov desloratadínu a 1 mólu oxidu uhličitého, čo je nová pseudopolymorfná forma desloratadínu. Nová pseudopolymorfná forma vytvorená s oxidom uhličitým je podľa HPLC veľmi čistá. Oxid uhličitý vytvára adukt iba s desloratadínom, zatiaľ čo kontaminácie na báze amínu zostávajú v matečnom lúhu a môžu byť ľahko oddelené od požadovaného aduktu filtráciou alebo centrifugáciou.It is an object of the present invention to find that during the reaction of desloratadine of formula IV with carbon dioxide in an organic solvent, an adduct of 2 moles of desloratadine and 1 mole of carbon dioxide is precipitated, a new pseudopolymorphic form of desloratadine. The new pseudopolymorph form formed with carbon dioxide is very pure by HPLC. Carbon dioxide only forms an adduct with desloratadine, while amine-based contaminants remain in the mother liquor and can be easily separated from the desired adduct by filtration or centrifugation.
Tvorba zlúčeniny vzorca I je o to viacej prekvapujúca, že z doterajšieho stavu techniky je známych iba niekoľko takýchto prípadov amínov a aj v týchto prípadoch majú použité amíny menšiu molekulovú hmotnosť.The formation of the compound of formula I is all the more surprising because only a few such amine cases are known from the prior art and even in these cases the amines used have a lower molecular weight.
V diagramoch 2 a 3 sú uvedené rôntgenové difraktogramy polymorfov PI a P2.Figures 2 and 3 show X-ray diffractograms of the polymorphs PI and P2.
Rôntgenový difraktogram uvedený v diagrame 1 pseudopolymorfu vytvoreného s oxidom uhličitým je absolútne odlišný od rôntgenových difraktogramov PI a P2 polymorfov (diagram 2 a 3) desloratadínu.The X-ray diffractogram shown in Figure 1 of the pseudopolymorph formed with carbon dioxide is absolutely different from the X-ray diffractograms of the PI and P2 polymorphs (diagrams 2 and 3) of desloratadine.
Rôntgenové práškové difraktogramy boli namerané na rôntgenovom práškovom difraktograme typu BRUKER D8 ADVANCED za nasledujúcich podmienok:The X-ray powder diffractograms were measured on a BRUKER D8 ADVANCED type X-ray powder diffraction pattern under the following conditions:
Prístroj:instrument:
Žiarenie:radiation:
Napätie:voltage:
Prúd na anóde: Príslušenstvo:Anode Current: Accessories:
Použitá štandardná referenčná látka: Kremičitý prášok, ser. č.: Kontinuálne meranie Θ/Θ scan: Veľkosť kroku:Standard reference used: Silica powder, ser. No: Continuous measurement Θ / Θ scan: Step size:
Vzorka:sample:
BRUKER D8 ADVANCEDBRUKER D8 ADVANCED
CuKa, (λ: 1,54060), CuKa2 (λ: 1,54439) kV mACuKα, (λ: 1.54060), CuKα 2 (λ: 1.54439) kV mA
Gôdelove zrkadloGôdelove zrkadlo
Soller slotSoller slot
SRM 640c H-375.SRM 640c H-375.
5-35.00° 2Θ 0,04° hladký povrch, nepulverizovaný, meranie a skladovanie pri laboratórnej teplote.5-35.00 ° 2Θ 0.04 ° smooth surface, non-pulverized, measurement and storage at room temperature.
IR spektrá známych PI a P2 polymorfov boli namerané v pevnej fáze a sú uvedené v diagramoch 5 a 6. IR spektrum pseudopolymorfov desloratadínu vytvorených s oxidom uhličitým podľa diagramu 4 je signifíkantne iné v porovnaní s IR spektrom polymorfov PI a P2. Podľa termogravimetrických meraní (DTG, DSC) neposkytuje pseudopolymorf oxid uhličitý až do teploty 120 °C a podľa rôntgenových kryštalografických experimentov zastáva jeho kryštalická štruktúra nezmenená. Rozklad začína tesne pred jeho teplotou topenia, pri teplote 140 °C, pričom zlúčenina vzorca I poskytuje vypočítané množstvo oxidu uhličitého.The IR spectra of the known PI and P2 polymorphs were measured in solid phase and are shown in Charts 5 and 6. The IR spectrum of the desloratadine pseudopolymorphs formed with carbon dioxide according to Diagram 4 is significantly different from the IR spectra of the PI and P2 polymorphs. According to thermogravimetric measurements (DTG, DSC), the pseudopolymorph does not provide carbon dioxide up to 120 ° C and according to X-ray crystallography experiments its crystalline structure remains unchanged. The decomposition begins just before its melting point, at 140 ° C, with the compound of formula I providing a calculated amount of carbon dioxide.
Podľa spôsobu a) na prípravu pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s oxidom uhličitým sa nechá desloratadín vzorca IV reagovať s oxidom uhličitým v organickom rozpúšťadle.According to process a) for the preparation of the pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide, the desloratadine of the formula IV is reacted with carbon dioxide in an organic solvent.
Reakcia sa uskutočňuje v roztoku pripravenom s esterom, éterom alebo v zmesi esteru a nižšieho alifatického alkoholu v zmesi éteru a nižšieho alifatického alkoholu. Reakcia sa uskutočňuje v etylacetáte, tetrahydrofuráne, dietyléteri, výhodne v zmesi etylacetátu a metanolu, zmesi etylacetátu a etanolu, zmesi tetrahydrofuránu a metanolu, zmesi dietyléteru a etanolu alebo zmesi dietyléteru a metanolu. Výhodnejšie je reakcia vykonávaná v prostredí obsahujúcom etylacetát. Spôsob môže byť uskutočňovaný zavedením plynného oxidu uhličitého alebo pridaním suchého ľadu do roztoku desloratadínu pripraveného s organickým rozpúšťadlom.The reaction is carried out in a solution prepared with an ester, an ether or a mixture of an ester and a lower aliphatic alcohol in a mixture of an ether and a lower aliphatic alcohol. The reaction is carried out in ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, preferably in a mixture of ethyl acetate and methanol, a mixture of ethyl acetate and ethanol, a mixture of tetrahydrofuran and methanol, a mixture of diethyl ether and ethanol or a mixture of diethyl ether and methanol. More preferably, the reaction is carried out in an environment containing ethyl acetate. The process can be carried out by introducing carbon dioxide gas or by adding dry ice to a solution of desloratadine prepared with an organic solvent.
Reakcia desloratadínu vzorca IV a oxidu uhličitého je dosiahnutá v rozmedzí teplôt od laboratórnej do 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.The reaction of desloratadine of formula IV and carbon dioxide is achieved in a temperature range of from room temperature to 40 ° C, preferably at room temperature.
Pseudopolymorf vzorca I môže byť izolovaný filtráciou alebo centrifugáciou. Produkt je veľmi čistý a ďalšia purifikácia nie je nevyhnutná.The pseudopolymorph of formula I may be isolated by filtration or centrifugation. The product is very pure and further purification is not necessary.
Podľa spôsobu b) prípravy pseudopolymorfu vzorca I je loratadín vzorca V dekarboxylovaný hydroxidom alkalického kovu v roztoku 2-metoxyetanolu alebo 2-etoxyetanolu, získaný desloratadín vzorca IV je rozpustený v organickom rozpúšťadle a nechá sa reagovať s oxidom uhličitým. Ako hydroxid alkalického kovu môže byť používaný hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Reakcia môže byť uskutočnená za zahrievania, výhodne pri refluxe rozpúšťadla. Po skončení reakcie je 2-metoxyetanoI alebo 2-etoxyetanol odparený a zvyšok je rozpustený v organickom rozpúšťadle.According to process b) of the preparation of the pseudopolymorph of formula I, loratadine of formula V is decarboxylated with an alkali metal hydroxide in a solution of 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, the obtained desloratadine of formula IV is dissolved in an organic solvent and reacted with carbon dioxide. Sodium hydroxide or potassium hydroxide may be used as the alkali metal hydroxide. The reaction may be carried out with heating, preferably at the reflux of the solvent. After completion of the reaction, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol is evaporated and the residue is dissolved in an organic solvent.
Ako organické rozpúšťadlá môžu byť používané rozpúšťadlá uvedené v súvislosti so spôsobom a), výhodne etylacetát. Roztok sa spracováva podobným spôsobom ako v spôsobe a) s oxidom uhličitým.As organic solvents, solvents mentioned in connection with process a), preferably ethyl acetate, can be used. The solution is treated in a similar manner as in method a) with carbon dioxide.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu b) je po eliminácii esterovej skupiny 2-metoxyetanolu a 2-etoxyetanolu rozpúšťadlo odparené, zvyšok je rozpustený v etylacetáte, potom je zavedený oxid uhličitý alebo je pridaný suchý ľad na pripravenie roztoku. Nakoniec je pseudopolymorf vzorca I separovaný filtráciou alebo centrifugáciou.According to a preferred embodiment of method b) after elimination of the ester group of 2-methoxyethanol and 2-ethoxyethanol, the solvent is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, then carbon dioxide is introduced or dry ice is added to prepare the solution. Finally, the pseudopolymorph of formula I is separated by filtration or centrifugation.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy desloratadínu vzorca IV s vysokou čistotou dekarboxyetyláciou loratadínu vzorca V s hydroxidom alkalického kovu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu uskutočňovanú v 2-metoxyetanole alebo 2-etoxyetanole.In another embodiment, the present invention provides a process for the preparation of high purity desloratadine of formula IV by decarboxyethylation of loratadine of formula V with an alkali metal hydroxide, comprising the reaction carried out in 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol.
Ako hydroxid alkalického kovu môže byť používaný hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Reakcia môže byť vykonávaná za zahrievania, výhodne za varu rozpúšťadla. Čas reakcie je krátky a trvá 1 až 3 hodiny.Sodium hydroxide or potassium hydroxide may be used as the alkali metal hydroxide. The reaction may be carried out under heating, preferably by boiling the solvent. The reaction time is short and takes 1 to 3 hours.
Po skončení reakcie je 2-metoxyetanol alebo 2-etoxyetanol odstránený, získaný zvyšok je rozpustený v organickom rozpúšťadle, výhodne etylacetáte. Po odparení organického rozpúšťadla je získaná desloratadínová báza.After completion of the reaction, the 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol is removed, the residue obtained is dissolved in an organic solvent, preferably ethyl acetate. After evaporation of the organic solvent, the desloratadine base is obtained.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy desloratadínových solí vzorcaIn another embodiment, the present invention provides a process for preparing desloratadine salts of formula
kde X znamená anión anjel alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu roztoku pseudopolymorfnej soli desloratadínu vytvorenej s oxidom uhličitým vzorca I v organickom rozpúšťadle s roztokom zodpovedajúcej kyseliny pripraveným s organickým rozpúšťadlom.wherein X is an anion of angel or 2, comprising reacting a solution of the pseudopolymorphic desloratadine salt formed with carbon dioxide of formula I in an organic solvent with a solution of the corresponding acid prepared with an organic solvent.
Takže ako kyselina môže byť používaná kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, benzénsulfónová, maleínová alebo fumárová.Thus, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, benzenesulfonic, maleic or fumaric acid can be used as the acid.
V rámci uskutočnenia spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktorý je opísaný vyššie, kde n = 1, je používaná kyselina v približne ekvimolárnom množstve vztiahnutom na pseudopolymorf vzorca I.In an embodiment of the process for preparing compounds of formula VI as described above, wherein n = 1, the acid is used in an approximately equimolar amount based on the pseudopolymorph of formula I.
V rámci ďalšieho uskutočnenia spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktorý je opísaný vyššie, kde n = 2, je používaná kyselina v aspoň molárnom pomere 2:1, výhodne v rozmedzí od 2:1 do 3:1, vztiahnuté na množstvo pseudopolymorfu vzorca I.In a further embodiment of the process for the preparation of compounds of formula VI as described above, wherein n = 2, the acid used is at least a 2: 1 molar ratio, preferably in the range of 2: 1 to 3: 1 based on the amount of pseudopolymorph of formula I .
Ako rozpúšťadlo môžu byť používané estery, napr. etylacetát alebo alkoholy, napr. metanol alebo etanol.As the solvent, esters, e.g. ethyl acetate or alcohols, e.g. methanol or ethanol.
Reakcia zlúčeniny vzorca I s kyselinou je vykonávaná v rozmedzí od laboratórnej teploty do 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.The reaction of the compound of formula I with an acid is carried out in the range of from room temperature to 40 ° C, preferably at room temperature.
Podľa spôsobu opísaného vyššie sú získané soli vzorca VI s vysokou čistotou.According to the process described above, salts of formula VI are obtained with high purity.
Signifikantná výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že desloratadín vzorca IV alebo desloratadínové soli vzorca VI môžu byť pripravené vo veľmi vysokej Čistote. Toto je možné vďaka všeobecnému faktu, že pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým vzorca I môže byť pripravený vo vysokej čistote, a tým je vhodný na farmaceutické použitie bez ďalšej purifikácie.A significant advantage of the present invention is that desloratadine of formula IV or desloratadine salts of formula VI can be prepared in very high purity. This is possible due to the general fact that the pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide of formula I can be prepared in high purity and thus is suitable for pharmaceutical use without further purification.
Príprava aduktu vzorca I je oveľa účinnejšou purifikáciou než krok rekryštalizácie, čo je v dôsledku toho, že pri eliminácii karbetoxyskupiny v priebehu prípravy desloratadínu z loratadínu dochádza ku vzniku malých množstiev bázických vedľajších produktov, ktoré nevytvárajú adukty s oxidom uhličitým, a teda zostávajú v matečnom lúhu po filtrácii aduktu vzorca I.The preparation of the adduct of formula I is much more effective purification than the recrystallization step, due to the fact that the elimination of the carbethoxy group during the preparation of desloratadine from loratadine produces small amounts of basic by-products which do not form carbon dioxide adducts and thus remain in the mother liquor. after filtration of the adduct of formula I.
Desloratadín teda môže byť ľahko odstránený od nečistôt amínového typu.Thus, desloratadine can be easily removed from amine-type impurities.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku pseudopolymorf desloratadínu vzorca I v zmesi s inertnými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.In a further embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising as active ingredient the pseudopolymorph desloratadine of formula I in admixture with inert pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené v štandardných formách v terapii.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in standard forms in therapy.
Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť výhodne podávané perorálne alebo parenterálne.The compositions of the present invention may preferably be administered orally or parenterally.
Perorálne kompozície môžu byť napr. tablety, kapsule, potiahnuté tablety, roztoky, sirupy, suspenzie alebo emulzie. Parenterálne kompozície môžu byť výhodne intravenózne alebo intramuskulárne podávané injekcie.Oral compositions may be e.g. tablets, capsules, coated tablets, solutions, syrups, suspensions or emulsions. The parenteral compositions may preferably be intravenously or intramuscularly injected.
Farmaceutické kompozície môžu obsahovať obvyklé farmaceutický prijateľné nosiče a/alebo pomocné látky. Ako farmaceutický prijateľný nosič môže byť používaný napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextróza, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo, atď.The pharmaceutical compositions may contain conventional pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients. As a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrose, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, etc.
V prípade kapsúl slúži nosič často ako kapsulačná látka, vďaka čomu nie je potrebný ďalší nosič.In the case of capsules, the carrier often serves as a capsule, so that no additional carrier is required.
Ďalšie perorálne dávkovacie formy zahŕňajú taštičky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pelety, taštičky a pastilky sú špecificky účinné ako pevné dávkovacie formy.Other oral dosage forms include sachets and lozenges. Tablets, powders, capsules, pellets, sachets and lozenges are specifically effective as solid dosage forms.
Vosky s nízkou teplotou topenia (napr. zmesi glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo) môžu byť používané ako nosiče pre Sapíky. Čapíky môžu byť pripravené roztavením vosku, jeho zmiešaním s aktívnou látkou a homogenizáciou. Roztavená, homogenizovaná zmes je potom naliata do foriem a nechá sa vychladnúť.Low melting waxes (e.g., mixtures of fatty acid glycerides or cocoa butter) can be used as carriers for Sapphires. Suppositories can be prepared by melting the wax, mixing it with the active ingredient, and homogenizing. The molten, homogenized mixture is then poured into molds and allowed to cool.
Tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s vhodnými nosičmi v príslušnom pomere a lisovaním zmesi do tabliet s vhodnou veľkosťou a formou.Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with suitable carriers in appropriate proportions and compressing the mixture into tablets of suitable size and form.
Prášky sú pripravené zmiešaním jemne rozomletej aktívnej zložky s jemne rozomletými nosičmi.Powders are prepared by mixing the finely divided active ingredient with the finely divided carriers.
Ako tekuté dávkovacie formy môžu byť používané roztoky, suspenzie a emulzie, z ktorých môže byť aktívna zložka, pokiaľ je to potrebné, získaná postupným uvoľňovaním.As liquid dosage forms, solutions, suspensions and emulsions can be used, from which the active ingredient can, if necessary, be obtained by sustained release.
Roztoky vytvorené s vodou alebo zmesou vody a propylénglykolu sú preferované.Solutions formed with water or a mixture of water and propylene glycol are preferred.
Tekuté dávkovacie formy vhodné na parenterálne podanie sú pripravené výhodne v zmesi vody a etylénglykolu.Liquid dosage forms suitable for parenteral administration are preferably prepared in a mixture of water and ethylene glycol.
Vodné tekuté dávkovacie formy vhodné na perorálne podanie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode, potom pridaním vhodnej farbiacej arómy, stabilizátorov a zahusťovadiel v závislosti od požiadaviek na použitie.Aqueous liquid dosage forms suitable for oral administration can be prepared by dissolving the active ingredient in water, then adding suitable coloring flavors, stabilizers and thickeners, depending on the requirements of use.
Vodné suspenzie vhodné na perorálne podanie môžu byť pripravené suspendovaním aktívnej zložky vo vode v prítomnosti zlúčeniny s vysokou viskozitou, ako sú napr. prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo ďalšie známe suspendačné prostriedky.Aqueous suspensions suitable for oral administration may be prepared by suspending the active ingredient in water in the presence of a high viscosity compound such as e.g. natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or other known suspending agents.
Ďalšia skupina pevných dávkovacích foriem je prevedená na tekutú dávkovaciu formu tesne pred použitím a podávaná ako perorálna tekutá kompozícia. Tekutými formami môžu byť roztoky, emulzie alebo suspenzie, do ktorých sú okrem aktívnej zložky pridané farbivá, aromatizačné prostriedky, stabilizátory, pufre, prirodzené alebo syntetické sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovadlá, atď..Another group of solid dosage forms is converted to a liquid dosage form just prior to use and administered as an oral liquid composition. The liquid forms may be solutions, emulsions or suspensions to which, in addition to the active ingredient, coloring agents, flavoring agents, stabilizers, buffers, natural or synthetic sweeteners, dispersants, thickeners, etc. are added.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené ako jednotkové dávkovacie formy, ktoré obsahujú požadované množstvo aktívnej zložky. Tie môžu byť predávané ako balenia, obsahujúce separované množstvá dávkovacích foriem (napr. balené tablety, kapsule, prášky v ampuliach alebo fľaštičky). Jednotková dávkovacia forma môže byť kapsula, tableta, vrecko, pastilka a tiež balenie obsahujúce príslušné množstvo jednotkových dávok.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared as unit dosage forms containing the required amount of active ingredient. These may be sold as packs containing separate amounts of dosage forms (e.g., packaged tablets, capsules, ampoules, or vials). The unit dosage form may be a capsule, tablet, sachet, lozenge, as well as a pack containing appropriate quantities of unit doses.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené zmiešaním pseudopolymorfu desloratadínu vzorca I s inertnými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by mixing the pseudopolymorph of desloratadine of formula I with inert pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené pomocou štandardných postupov z farmaceutického priemyslu.The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared using standard procedures from the pharmaceutical industry.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález pseudopolymorf desloratadínu vzorca I na použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.In another embodiment, the present invention provides a pseudopolymorph of desloratadine of Formula I for use as a pharmaceutically active ingredient.
V rámci ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie pseudopolymorfu desloratadínu vzorca I vo farmaceutický účinnom množstve na liečenie alergie.In yet another embodiment, the present invention provides the use of pseudopolymorph desloratadine of formula I in a pharmaceutically effective amount for the treatment of allergy.
V rámci ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenie alergie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie pseudopolymorfu desloratadínu vzorca 1 pacientovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating allergy comprising administering a pseudopolymorph of desloratadine of Formula 1 to a patient in need of such treatment.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu je možné nájsť v nasledujúcich príkladoch, ktoré nijako nelimitujú rozsah ochrany na uvedené príklady.Further details of the present invention can be found in the following examples, which in no way limit the scope of protection to the examples given.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Desloratadinová bázaDesloratadine base
100 ml 2-metoxyetanolu (etylénglykolmonometyléteru), 10 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného, 2,5 g hydroxidu sodného a 12,5 g (32,65 mol) loratadínu sa navážilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom. Zmes bola refluxovaná počas 3 hodín. Koniec reakcie bol sledovaný na TLC.100 ml of 2-methoxyethanol (ethylene glycol monomethyl ether), 10 ml of a 40% aqueous sodium hydroxide solution, 2.5 g of sodium hydroxide and 12.5 g (32.65 mol) of loratadine were weighed into a flask equipped with an intensive stirrer. The mixture was refluxed for 3 hours. The end of the reaction was monitored by TLC.
Príprava:Preparation:
ml 2-metoxyetanolu sa oddestilovalo z reakčnej zmesi, potom sa do zvyšku pridalo 100 ml ľadovej vody a 100 ml etylacetátu. Po separácii bola organická vrstva sušená, rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol kryštalizovaný zo zmesi hexán:etylacetát v pomere 10:1.ml of 2-methoxyethanol was distilled off from the reaction mixture, then 100 ml of ice water and 100 ml of ethyl acetate were added to the residue. After separation, the organic layer was dried, the solvent was evaporated, and the residue was crystallized from 10: 1 hexane: ethyl acetate.
Výťažok: 9,28 g (91,5 %) skoro bielych kryštálovYield: 9.28 g (91.5%) of off-white crystals
Teplota topenia: 149 - 151 °C.M.p .: 149-151 ° C.
Elementárna analýza: C19H19CIN2 (310,8)Elemental analysis: C19H19ClN2 (310.8)
Vypočítané: C:73,42 H:6,16 Cl:ll,41 N:9,01Calculated: C: 73.42 H: 6.16 Cl: 11.41 N: 9.01
Namerané: C:73,38 H:6,22 Cl: 11,44 N:9,04Found: C: 73.38 H: 6.22 Cl: 11.44 N: 9.04
Čistota podľa HPLC: 99,1%.HPLC purity: 99.1%.
Príklad 2Example 2
Príprava pseudopolymorfu desloratadínu s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine pseudopolymorph with half molar amount of carbon dioxide
Postupuje sa podľa príkladu 1 s výnimkou toho, že roztok desloratadínu pripravený s etylacetátom získaný spracovaním bázy bol nasýtený oxidom uhličitým zavedením oxidu uhličitého v plynnej forme do roztoku namiesto jeho odparenia. Separované kryštály boli za studená filtrované a premývané etylacetátom.The procedure of Example 1 was followed except that the solution of desloratadine prepared with ethyl acetate obtained by treatment of the base was saturated with carbon dioxide by introducing carbon dioxide in gaseous form into the solution instead of evaporating it. The separated crystals were cold filtered and washed with ethyl acetate.
Výťažok: 10,1 g (92,8 %) bielych kryštálov.Yield: 10.1 g (92.8%) of white crystals.
Teplota topenia: 144 - 148 °C (nad teplotou 100 °C sa pomaly rozkladá)Melting point: 144-148 ° C (slowly decomposes above 100 ° C)
Elementárna analýza: C19H19CIN2 x 1/2 CO2 (332,87)Elemental analysis: C19H19ClN2 x 1/2 CO2 (332.87)
Vypočítané: C:70,71 H:5,79Calculated: C: 70.71 H: 5.79
Namerané: C:71,10 H:5,56Found: C: 71.10 H: 5.56
Čistota podľa HPLC: 99,88 %.Purity by HPLC: 99.88%.
Cl: 10,62 Cl: 10,71Cl: 10.62 Cl: 10.71
N:8,41N: 8.41
N:8,53N: 8.53
Príklad 3Example 3
Príprava pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
100 ml 2-metoxyetanolu (etylénglykolmonometyléteru), 12 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 12,5 g loratadínu sa navážilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom. Zmes bola refluxovaná počas 2 hodín, koniec reakcie bol sledovaný na TLC.100 ml of 2-methoxyethanol (ethylene glycol monomethyl ether), 12 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution and 12.5 g of loratadine were weighed into a flask equipped with an intensive stirrer. The mixture was refluxed for 2 hours, the end of the reaction was monitored by TLC.
Príprava:Preparation:
ml 2-metoxyetanolu sa oddestilovalo z reakčnej zmesi, potom sa do zvyšku pridalo 100 ml ľadovej vody a 100 ml etylacetátu. Po separácii vrstiev bola organická vrstva vyčerená, sušená a 5,0 g suchého ľadu sa pridávalo počas pol hodiny do svetlo žltého roztoku v malých častiach. Kryštály vyprecipitovali a roztok bol filtrovaný za studená, získané kryštály boli premývané etylacetátom.ml of 2-methoxyethanol was distilled off from the reaction mixture, then 100 ml of ice water and 100 ml of ethyl acetate were added to the residue. After separation of the layers, the organic layer was clarified, dried and 5.0 g of dry ice was added over half an hour to the light yellow solution in small portions. The crystals precipitated and the solution was cold filtered, and the obtained crystals were washed with ethyl acetate.
Výťažok: 9,61 g (88,4 %) skoro bielych kryštálov.Yield: 9.61 g (88.4%) of off-white crystals.
Elementárna analýza: C19H19CIN2X 1/2CO2 (332,87)Elemental analysis: C19H19ClN2X1 / 2CO2 (332.87)
Teplota topenia: 144 - 148 °C (nad teplotou 100 °C sa pomaly rozkladá)Melting point: 144-148 ° C (slowly decomposes above 100 ° C)
Vypočítané: C:70,71 H:5,79 Cl:10,62 N:8,41Calculated: C: 70.71 H: 5.79 Cl: 10.62 N: 8.41
Namerané: C:70,01 H:5,86 0:10,51 N:8,38Found: C: 70.01 H: 5.86 0: 10.51 N: 8.38
Čistota podľa HPLC: 99,7 %.HPLC purity: 99.7%.
Príklad 4Example 4
Príprava pseudopolymorfu desloratadínu s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitého z bázyPreparation of desloratadine pseudopolymorph with half molar amount of carbon dioxide from base
500 ml etylacetátu sa vložilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom, potom bol po kvapkách počas hodiny pridávaný roztok 29,0 g (0,93 mol) desloratadínu v 120 ml etanolu. Počas pridávania a kryštalizácie bol oxid uhličitý vyvinutý z 20,0 g suchého ľadu zavádzaný kontinuálne do suspenzie.500 ml of ethyl acetate was placed in a flask equipped with an intensive stirrer, then a solution of 29.0 g (0.93 mol) of desloratadine in 120 ml of ethanol was added dropwise over an hour. During the addition and crystallization, carbon dioxide evolved from 20.0 g of dry ice was continuously fed into the suspension.
Príprava:Preparation:
Počas zavádzania oxidu uhličitého bola biela kryštalická suspenzia chladená na 5 °C, potom bola zmes miešaná počas 1 hodiny, filtrovaná, kryštály boli premývané etylacetátom a sušené pri teplote 60 °C.During the introduction of carbon dioxide, the white crystalline suspension was cooled to 5 ° C, then the mixture was stirred for 1 hour, filtered, the crystals were washed with ethyl acetate and dried at 60 ° C.
Výťažok: 28,42 g (92,5 %) bielych kryštálov.Yield: 28.42 g (92.5%) of white crystals.
Teplota topenia: 144 - 148 °C (nad teplotou 100 °C sa pomaly rozkladá)Melting point: 144-148 ° C (slowly decomposes above 100 ° C)
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H19CIN2 x 1/2 CO2 (332,87)Elemental analysis for the Formula C19H19ClN2 x 1/2 CO2 (332.87)
Vypočítané: C:70,71 H:5,79 Cl: 10,62 N:8,41Calculated: C: 70.71 H: 5.79 Cl: 10.62 N: 8.41
Namerané: C:71,18 H:5,86 Cl:10,66 N:8,46Found: C: 71.18 H: 5.86 Cl: 10.66 N: 8.46
Čistota podľa HPLC: 99,84 % , celková kontaminácia 0,16% (6 nečistôt).HPLC purity: 99.84%, total contamination 0.16% (6 impurities).
Príklad 5Example 5
Príprava hydrobromidu desloratadínu (1:1)Preparation of desloratadine hydrobromide (1: 1)
Zmes 100 ml 2-metoxyetanolu (etylénglykolmonometyléteru), 10 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného, 2,5 g hydroxidu sodného a 12,5 g (32,65 mol) loratadínu sa navážilo do banky vybavenej intenzívnym miešadlom. Zmes bola refluxovaná počas 3 hodín. Koniec reakcie bol sledovaný na TLC.A mixture of 100 ml of 2-methoxyethanol (ethylene glycol monomethyl ether), 10 ml of a 40% aqueous sodium hydroxide solution, 2.5 g of sodium hydroxide and 12.5 g (32.65 mol) of loratadine was weighed into a flask equipped with an intensive stirrer. The mixture was refluxed for 3 hours. The end of the reaction was monitored by TLC.
Príprava:Preparation:
ml 2-metoxyetanolu sa oddestilovalo z reakčnej zmesi za zníženého tlaku, potom sa do zvyšku pridalo 100 ml ľadovej vody a 100 ml etylacetátu. Po separácii vrstiev bol produkt extrahovaný z organickej vrstvy zmesou 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml ľadovej vody. Vodná vrstva bola prečistená aktívnym uhlím, a potom filtrovaná. Desloratadínová báza bola uvoľnená 5 ml 40 % roztoku hydroxidu sodného, extrahovaná 120 ml etylacetátu a sušená. Bol stanovený obsah bázy vo svetlo žltom roztoku, potom bol pridaný roztok ekvimolárneho množstva bromovodíka v etylacetáte. Biely kryštalický produkt bol filtrovaný pri teplote 0 °C a premývaný etanolom.ml of 2-methoxyethanol was distilled from the reaction mixture under reduced pressure, then 100 ml of ice water and 100 ml of ethyl acetate were added to the residue. After separation of the layers, the product was extracted from the organic layer with a mixture of 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of ice water. The aqueous layer was washed with charcoal and then filtered. The desloratadine base was liberated with 5 ml of 40% sodium hydroxide solution, extracted with 120 ml of ethyl acetate and dried. The base content of the light yellow solution was determined, then a solution of an equimolar amount of hydrogen bromide in ethyl acetate was added. The white crystalline product was filtered at 0 ° C and washed with ethanol.
Výťažok: 7,33 g (93,6 %) bielych kryštálov.Yield: 7.33 g (93.6%) of white crystals.
Teplota topenia: 268 - 272 °C (transformovaný pri 198-200 °C)Melting point: 268-272 ° C (transformed at 198-200 ° C)
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H19CIN2 * HBr (391,74)Elemental analysis for the Formula C19H19ClN2 * HBr (391.74)
Vypočítané: C: 58,26 H:5,15 Br:20,40 Cl:9,05 N:7,15Calculated: C: 58.26 H: 5.15 Br: 20.40 Cl: 9.05 N: 7.15
Namerané: C: 58,08 H:5,17 Br:20,45 Cl:9,05 N:7,14Found: C: 58.08 H: 5.17 Br: 20.45 Cl: 9.05 N: 7.14
Čistota podľa HPLC >99,7%.HPLC purity > 99.7%.
Príklad 6Example 6
Príprava hydrobromidu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine hydrobromide (1: 1) from pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
Do suspenzie 7,1 g (20 mmol) aduktu desloratadínu s oxidom uhličitým pripraveným podľa príkladu 2 v 100 ml etylacetátu bol pri teplote 20-25 °C v rozmedzí 10 min pridávaný roztok 1,61 g (20 mmol) bromovodíka v etylacetáte. Suspenzia bola miešaná počas 2 - 3 hodín, kým neskončilo uvoľňovanie plynu, potom bola suspenzia ochladená na teplotu 0 °C a filtrovaná. Kryštály boli premývané etanolom.A solution of 1.61 g (20 mmol) of hydrogen bromide in ethyl acetate was added to a suspension of 7.1 g (20 mmol) of the desloratadine carbon dioxide adduct prepared according to Example 2 in 100 ml of ethyl acetate at 20-25 ° C over a period of 10 minutes. The suspension was stirred for 2-3 hours until gas evolution ceased, then the suspension was cooled to 0 ° C and filtered. The crystals were washed with ethanol.
Výťažok: 7,52 g (93,6 %) bielych kryštálov.Yield: 7.52 g (93.6%) of white crystals.
Teplota topenia: 268 - 272 °C (transformované pri 198 - 200 °C)Melting point: 268-272 ° C (transformed at 198-200 ° C)
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca Ci9Hi9ClN2*HBr (391,74)Elemental Analysis for the Formula C 19 H 9 ClN 2 * HBr (391.74)
Vypočítané: C:58,26 H:5,15 Br:20,40 Cl:9,05 N:7,15Calculated: C: 58.26 H: 5.15 Br: 20.40 Cl: 9.05 N: 7.15
Namerané: C:58,18 H:5,19 Br:20,55 Cl:9,15 N:7,19Found: C: 58.18 H: 5.19 Br: 20.55 Cl: 9.15 N: 7.19
Čistota podľa HPLC >99,7%.HPLC purity > 99.7%.
Príklad 7Example 7
Príprava hydrochloridu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine hydrochloride (1: 1) from pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
Do suspenzie 7,1 g (20 mmol) aduktu desloratadínu s oxidom uhličitým pripraveným podľa príkladu 2 v 100 ml etylacetátu bol pri teplote 20-25 °C v rozmedzí 10 min pridávaný roztok 0,73 g (20 mmol) chlorovodíka v etylacetáte. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, kým neskončilo uvoľňovanie plynu, potom bola suspenzia ochladená na teplotu 0 °C a filtrovaná. Kryštály boli premývané etanolom.To a suspension of 7.1 g (20 mmol) of the desloratadine carbon dioxide adduct prepared according to Example 2 in 100 ml of ethyl acetate at 20-25 ° C was added a solution of 0.73 g (20 mmol) of hydrogen chloride in ethyl acetate over a period of 10 min. The suspension was stirred for 3 hours until gas evolution ceased, then the suspension was cooled to 0 ° C and filtered. The crystals were washed with ethanol.
Výťažok: 6,61 g (95,2 %) bielych kryštálov.Yield: 6.61 g (95.2%) of white crystals.
Teplota topenia: 261 - 263 °CMelting point: 261-263 ° C
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca Ci9Hi9ClN2*HCl (347,29)Elemental Analysis for the Formula C 19 H 9 ClN 2 * HCl (347.29)
Vypočítané: C:65,71 H:5,80 Cl:20,42 N:8,07Calculated: C: 65.71 H: 5.80 Cl: 20.42 N: 8.07
Namerané: C:65,39 H:5,75 Cl:20,26 N:8,02Found: C: 65.39 H: 5.75 Cl: 20.26 N: 8.02
Čistota podľa HPLC >99,8%.HPLC purity > 99.8%.
Príklad 8Example 8
Príprava dihydrochloridu desloratadínu (1:2) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine dihydrochloride (1: 2) from pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
Bol opakovaný postup podľa príkladu 6 s výnimkou toho, že etylacetát bol nahradený etanolom a roztok 1,82 g (50 mmol) kyseliny chlorovodíkovej v etanole bol pridávaný pri teplote 20-25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná etanolom.The procedure of Example 6 was repeated except that ethyl acetate was replaced with ethanol and a solution of 1.82 g (50 mmol) of hydrochloric acid in ethanol was added at 20-25 ° C. The suspension was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered with cooling and washed with ethanol.
Výťažok: 7,40 g (96,4 %) bielych kryštálov.Yield: 7.40 g (96.4%) of white crystals.
Teplota topenia: 218 - 220 °CMelting point: 218-220 ° C
Príklad 9Example 9
Príprava dihydrobromidu desloratadínu (1:2) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine dihydrobromide (1: 2) from pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
Bol opakovaný postup podľa príkladu 7 s výnimkou toho, že kyselina chlorovodíková bola nahradená roztokom 4,05 g (50 mmol) bromovodíka v etanole. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná etanolom.The procedure of Example 7 was repeated except that the hydrochloric acid was replaced with a solution of 4.05 g (50 mmol) of hydrogen bromide in ethanol. The suspension was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered with cooling and washed with ethanol.
Výťažok: 8,61 g (91,2 %) bielych kryštálov.Yield: 8.61 g (91.2%) of white crystals.
Teplota topenia: 247 - 250 °CMelting point: 247-250 ° C
Príklad 10Example 10
Príprava hemisulfátu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine hemisulphate (1: 1) from pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
Bol opakovaný postup podľa príkladu 7 s výnimkou toho, že tvorba soli bola vykonávaná použitím roztoku 1,96 g (20 mmol) kyseliny sírovej v etanole pri teplote 20 - 25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná etanolom.The procedure of Example 7 was repeated except that salt formation was performed using a solution of 1.96 g (20 mmol) of sulfuric acid in ethanol at 20-25 ° C. The suspension was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered with cooling and washed with ethanol.
Výťažok: 7,88 g (96,4 %) bielych kryštálov.Yield: 7.88 g (96.4%) of white crystals.
Teplota topenia: 281 - 283 °CMelting point: 281-283 ° C
Príklad 11Example 11
Príprava metánsulfonátu desloratadínu (1:1) z pseudopolymorfu desloratadínu vytvoreného s polovičným molárnym množstvom oxidu uhličitéhoPreparation of desloratadine methanesulfonate (1: 1) from pseudopolymorph desloratadine formed with half molar amount of carbon dioxide
Bol opakovaný postup podľa príkladu 9 s výnimkou toho, že tvorba soli je vykonávaná použitím roztoku 2,02 g (21 mmol) metánsulfónovej kyseliny v etanole pri teplote 20 - 25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 3 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná s etanolom.The procedure of Example 9 was repeated except that salt formation was carried out using a solution of 2.02 g (21 mmol) of methanesulfonic acid in ethanol at 20-25 ° C. The suspension was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered with cooling, and washed with ethanol.
Výťažok: 7,02 g (86,5 %) bielych kryštálov.Yield: 7.02 g (86.5%) of white crystals.
Teplota topenia: 255 - 257 °C.Mp .: 255-257 ° C.
Príklad 12Example 12
Príprava besylátu desloratadínuPreparation of desloratadine besylate
Bol opakovaný postup podľa príkladu 3 s výnimkou toho, že tvorba soli bola vykonávaná použitím roztoku 3,34 g (21 mmol) benzénsulfónovej kyseliny v etanole pri teplote 20 - 25 °C. Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín, ochladená na teplotu 0 °C, filtrovaná za chladenia a premývaná s etanolom.The procedure of Example 3 was repeated except that salt formation was carried out using a solution of 3.34 g (21 mmol) of benzenesulfonic acid in ethanol at 20-25 ° C. The suspension was stirred for 2 hours, cooled to 0 ° C, filtered with cooling, and washed with ethanol.
Výťažok: 8,39 g (89,5 %) bielych kryštálov.Yield: 8.39 g (89.5%) of white crystals.
Teplota topenia: 223 - 225 °C.Melting point: 223-225 ° C.
Príklad 13Example 13
Príprava fumarátu desloratadínu (1:1)Preparation of desloratadine fumarate (1: 1)
Do roztoku 3,55 g (10 mmol) zlúčeniny vzorca I (Príklad 3) v 25 ml etanolu sa pridalo 1,16 g (10 mmol) kyseliny fumárovej, potom bol roztok zahrievaný do refluxu počas 5 minút, kým sa kyselina fumárová nerozpustila. Produkt bol skryštalizovaný za chladenia a škriabania. Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 0 °C, filtrovaná a premývaná etanolom.To a solution of 3.55 g (10 mmol) of the compound of formula I (Example 3) in 25 mL of ethanol was added 1.16 g (10 mmol) of fumaric acid, then the solution was heated to reflux for 5 minutes until the fumaric acid dissolved. The product was crystallized by cooling and scratching. The suspension was stirred for 2 hours at 0 ° C, filtered and washed with ethanol.
Výťažok: 3,91 g (91,5 %) bielych kryštálov.Yield: 3.91 g (91.5%) of white crystals.
Teplota topenia: 185 - 187 °CM.p .: 185-187 ° C
Príklad 14Example 14
Príprava maleátu desloratadínu (1:1)Preparation of desloratadine maleate (1: 1)
Do roztoku 3,55 g (10 mmol) zlúčeniny vzorca I (Príklad 3) v 25 ml etanolu sa pridalo 1,16 g (10 mmol) kyseliny maleínovej, potom bol roztok zahrievaný do refluxu počas 5 minút, kým sa kyselina maleínová nerozpustila. Produkt bol skryštalizovaný za chladenia a škriabania. Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 0 °C, filtrovaná a premývaná etanolom.To a solution of 3.55 g (10 mmol) of the compound of formula I (Example 3) in 25 mL of ethanol was added 1.16 g (10 mmol) of maleic acid, then the solution was heated to reflux for 5 minutes until the maleic acid dissolved. The product was crystallized by cooling and scratching. The suspension was stirred for 2 hours at 0 ° C, filtered and washed with ethanol.
Výťažok: 3,74 g (87,6 %) bielych kryštálov.Yield: 3.74 g (87.6%) of white crystals.
Teplota topenia: 181 - 184 °C.Melting point: 181-184 ° C.
Príklad 15Example 15
Farmaceutická kompozíciaPharmaceutical composition
Na prípravu tabliet (100 mg) boli navážené nasledujúce zložky (na 1 tabletu):The following ingredients (per 1 tablet) were weighed to make tablets (100 mg):
Pseudopolymorf desloratadínu vzorca I 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 4)Desloratadine pseudopolymorph of formula I 5.0 mg (prepared according to Example 4)
Laktóza 47,0 mgLactose 47.0 mg
Kukuričný škrob 47,0 mgCorn starch 47,0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
Zmes bola homogenizovaná a lisovaná do tabliet.The mixture was homogenized and compressed into tablets.
Príklad 16Example 16
Farmaceutická kompozíciaPharmaceutical composition
Na prípravu tabliet (100 mg) boli navážené nasledujúce zložky (na 1 tabletu):The following ingredients (per 1 tablet) were weighed to make tablets (100 mg):
Pseudopolymorf desloratadínu vzorca I 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 3)Desloratadine pseudopolymorph of formula I 5.0 mg (prepared according to Example 3)
Laktóza 30,0 mgLactose 30.0 mg
Kukuričný škrob 64,0 mgCorn starch 64.0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
Zmes bola homogenizovaná a lisovaná do tabliet.The mixture was homogenized and compressed into tablets.
Príklad 17Example 17
Farmaceutická kompozíciaPharmaceutical composition
Na prípravu tabliet (100 mg) boli navážené nasledujúce zložky (na 1 tabletu):The following ingredients (per 1 tablet) were weighed to make tablets (100 mg):
Pseudopolymorf desloratadínu vzorca I 5,0 mg (pripravený podľa príkladu 4)Desloratadine pseudopolymorph of formula I 5.0 mg (prepared according to Example 4)
Laktóza 70,0 mgLactose 70.0 mg
Kukuričný škrob 24,0 mgCorn starch 24.0 mg
Stearát horečnatý 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
Zmes bola homogenizovaná a lisovaná do tabliet.The mixture was homogenized and compressed into tablets.
?P -W1-WP P -W1-W
Claims (23)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401373A HU0401373D0 (en) | 2004-07-07 | 2004-07-07 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbondioxide |
| HU0500664A HU226951B1 (en) | 2005-07-06 | 2005-07-06 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use |
| PCT/HU2005/000073 WO2006003479A2 (en) | 2004-07-07 | 2005-07-07 | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50112007A3 true SK50112007A3 (en) | 2007-07-06 |
Family
ID=89986128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5011-2007A SK50112007A3 (en) | 2004-07-07 | 2005-07-07 | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1817307A2 (en) |
| BG (1) | BG109814A (en) |
| CZ (1) | CZ200798A3 (en) |
| EA (1) | EA011894B1 (en) |
| HR (1) | HRP20070025A2 (en) |
| PL (1) | PL381813A1 (en) |
| RS (1) | RS20070008A (en) |
| SK (1) | SK50112007A3 (en) |
| WO (1) | WO2006003479A2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230417B1 (en) * | 2006-10-26 | 2016-05-30 | Egis Gyógyszergyár Zrt | Process for producing adduct comprising desloratadine and carbon dioxide |
| CN103755682A (en) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | Novel crystal form for desloratadine and preparation method thereof |
| EP3180007A1 (en) * | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104610225B (en) * | 2014-12-29 | 2017-02-01 | 广东九明制药有限公司 | Preparation method of desloratadine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| UA62976C2 (en) * | 1997-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corp | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2004012738A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-12 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| EP1542986B1 (en) * | 2002-09-24 | 2007-01-24 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the production of desloratadine |
-
2005
- 2005-07-07 CZ CZ20070098A patent/CZ200798A3/en unknown
- 2005-07-07 RS RSP-2007/0008A patent/RS20070008A/en unknown
- 2005-07-07 WO PCT/HU2005/000073 patent/WO2006003479A2/en active Application Filing
- 2005-07-07 EA EA200700208A patent/EA011894B1/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-07 EP EP05763423A patent/EP1817307A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-07 SK SK5011-2007A patent/SK50112007A3/en unknown
- 2005-07-07 PL PL381813A patent/PL381813A1/en not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-26 HR HR20070025A patent/HRP20070025A2/en not_active Application Discontinuation
- 2007-02-06 BG BG109814A patent/BG109814A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381813A1 (en) | 2007-07-23 |
| CZ200798A3 (en) | 2007-06-20 |
| WO2006003479A3 (en) | 2006-06-08 |
| EP1817307A2 (en) | 2007-08-15 |
| RS20070008A (en) | 2008-11-28 |
| BG109814A (en) | 2008-04-30 |
| HRP20070025A2 (en) | 2008-11-30 |
| WO2006003479A2 (en) | 2006-01-12 |
| EA200700208A1 (en) | 2007-08-31 |
| EA011894B1 (en) | 2009-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8202867B2 (en) | Methods of using hydrates and polymorphs of 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide | |
| US7932273B2 (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionic acid ethylester methansulfonate and its use as a medicament | |
| TWI403511B (en) | Salt of proline derivatives, its solvate and preparation method thereof | |
| FI87785C (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR PHARMACEUTICAL ACTIVATION, CRYSTALLINE PAROXETYHYDROCHLORIDE HEMIHYDRATE | |
| WO2011110876A1 (en) | Novel salts for the manufacture of pharmaceutical compositions | |
| US20050113406A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds | |
| KR102081920B1 (en) | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt | |
| US7951798B2 (en) | Polymorphs of olanzapine hydrochloride | |
| SK50112007A3 (en) | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide | |
| EP1136470B1 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| JP4427249B2 (en) | Novel desloratadine salt, synthesis method thereof and pharmaceutical composition | |
| GB2044254A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| HU208530B (en) | Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridine-diamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4703055A (en) | Benzamides and therapeutic use thereof | |
| WO2013054147A2 (en) | Erlotinib salts | |
| US7981884B2 (en) | Process for the preparation of olanzapine | |
| KR0148365B1 (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-3h-isoxazolo(5,4,3-k1)acridines, a process for their preparation and their use a s medicaments | |
| HU226951B1 (en) | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use | |
| Elati et al. | Polymorphic study of donepezil hydrobromide | |
| US7700611B2 (en) | Synthesis and crystalline forms of NPY5 antagonist | |
| US20070129357A1 (en) | Novel crystals of fluorobenzamide derivative | |
| WO2008050162A1 (en) | Process for the preparation of desloratadine adduct formed with carbon dioxide | |
| US20090163478A1 (en) | Salts and Crystal Modifications Thereof | |
| HU191091B (en) | Process for the production of the polymorphic formations of the 5-/3-/2-/2,2,2-trifluor-ethyl/-guanidino/-pirazol-1-il/-valeramide | |
| SI21746A (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |