ES2310728T3 - Nuevos polimorfos de hidrocloruro de olanzapina. - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina I de dihidrocloruro de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina, caracterizada porque presenta el patrón de difracción de polvos de rayos X expresado en la tabla 1 y en la figura 1, medido utilizando la radiación CuKalfa: (Ver tabla)
Description
Nuevos polimorfos de hidrocloruro de
olanzapina.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de hidrocloruro polimórficas de olanzapina, a un procedimiento para
la preparación de las mismas, a composiciones farmacéuticas que
contienen dichas nuevas sales de hidrocloruro polimórficas y a la
utilización de dichas sales para la preparación de preparaciones
farmacéuticas y medicamentos para el tratamiento de las afecciones
psicóticas.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a nuevas formas cristalinas de las sales de hidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
(olanzapina),
a un procedimiento para la
preparación de las mismas, a composiciones farmacéuticas que las
contienen y a la utilización de dichas sales de hidrocloruro
polimórficas para la preparación de preparaciones farmacéuticas y
medicamentos para el tratamiento de las afecciones
psicóticas.
Se conoce que la
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
también conocida como olanzapina (INN), es un fármaco ampliamente
utilizado para el tratamiento de las afecciones psicóticas.
La olanzapina como base fue descrita por primera
vez en el documento EP nº 454.436. En dicha memoria
se mencionan gran número de ácidos inorgánicos y orgánicos como
ácidos que se pueden utilizar para la formación de la sal,
incluyendo ácido clorhídrico. Sin embargo, sólo se menciona como
ejemplo la preparación de la base olanzapina, ninguna sal de
olanzapina se caracteriza por sus parámetros fisicoquímicos (por
ejemplo, el punto de fusión), y no se da a conocer un procedimiento
para la preparación de ninguna sal. Dicha memoria de patente elude
cualquier mención a cualquier forma cristalina de la base
olanzapina. En la memoria no existe ni siquiera una insinuación con
respecto a la forma cristalina de la base olanzapina.
La patente europea 733.635 da a conocer y
reivindica la forma polimórfica II de la base olanzapina. Según
esta memoria, la base olanzapina preparada según se describe en el
documento EP 454.436 es inestable e inadecuada para la preparación
de formulaciones farmacéuticas, y en consecuencia no se puede
comercializar. Según la presente memoria, la nueva base olanzapina
de forma cristalina II es suficientemente estable. La base
olanzapina preparada tal como se describe en el documento EP
454.436 se designa polimorfo I.
Las modificaciones cristalinas de base
olanzapina formadas con un mol de metanol, un mol de etanol y un mol
de 1-propanol se dan a conocer y se reivindican en
la patente europea 733.634. Dicho documento se refiere a solvatos
de monometanol, monoetanol y
mono-1-propanol cristalinos de la
olanzapina. La ventaja de estos solvatos cristalinos con respecto a
la base olanzapina preparada según el documento EP 454.436 consiste
en el hecho de que utilizando metanol, etanol o
1-propanol, el producto se puede preparar con una
pureza mucho más elevada, y únicamente se requiere una
recristalización durante la purificación.
Las formas polimórficas III, IV y V de la
olanzapina se describen y se reivindican en el documento WO
01/47933. Estas formas se preparan disolviendo base olanzapina en
una mezcla de ácido acético, ácido fórmico o ácido clorhídrico y
agua, neutralizando la solución ácida con hidróxido de amonio o
hidróxido sódico y aislando el polimorfo que se separa. Según dicha
memoria, la ventaja de las formas polimórficas III, IV y V de la
olanzapina consiste en que durante la reacción llevada a cabo en un
medio libre de disolvente se puede obtener un producto libre de
solvato que contiene sólo una cantidad despreciable de disolvente
residual.
La patente europea 831.098 da a conocer y
reivindica las modificaciones cristalinas B, D y E de la olanzapina
dihidratada. Según dicha memoria, los dihidratos de olanzapina
preparados en medio acuoso son productos intermedios de la forma
polimórfica II de olanzapina dada a conocer en el documento EP
733.635, que se puede convertir en la forma polimórfica II de
olanzapina mediante secado en vacío llevado a cabo a una temperatura
comprendida entre 40ºC y 70ºC. La ventaja de este procedimiento es
que la forma cristalina polimórfica anhídrida II, considerada la
forma cristalina más estable, se puede preparar a través del
producto intermedio dihidrato de olanzapina de un modo
medioambientalmente ventajoso.
En la patente US nº 5.637.584 se describen y se
reivindican modificaciones cristalinas de la olanzapina formadas
con diclorometano. Según dicho documento, la olanzapina puede estar
presente en dos formas polimórficas anhídridas. Una de ellas, el
polimorfo designado forma II, es metaestable, y en consecuencia
inadecuado para la preparación de preparaciones farmacéuticas,
mientras que el polimorfo designado forma I es estable y adecuado
para su utilización farmacéutica a todos los efectos. Según esta
especificación, el solvato de olanzapina formado con diclorometano
puede ser utilizado para la preparación de la forma polimórfica
anhídrida I de olanzapina.
A partir de las referencias anteriores, resulta
evidente que la producción de olanzapina anhídrida y estable
presenta serias dificultades. La base olanzapina forma solvatos
fácilmente con agua o disolventes, y en consecuencia resulta
problemática la preparación de olanzapina cristalina adecuada para
su utilización farmacéutica con respecto al contenido en disolvente
residual.
Así, se han conocido a partir del documento WO
00/18408 A diferentes formas cristalinas de pamoato de olanzapina,
su utilización en el tratamiento de psicosis y las correspondientes
composiciones farmacéuticas. Según el documento WO 00/18408 A, en
el tratamiento de pacientes psicóticos se desea particularmente
formular olanzapina en una formulación depot o como formulación
intramuscular rápida para asegurar una dosificación consistente y
adecuada. En el documento WO 00/18408 A se ha afirmado que dichas
formulaciones deben ser diseñadas cuidadosamente debido a la
tendencia de la olanzapina (base libre) a ser metaestable, a sufrir
una decoloración farmacéuticamente no deseable y a la sorprendente
potencia de la olanzapina, que exige cuidado para asegurar la
homogeneidad y estabilidad del producto acabado.
El objetivo de la presente invención consiste en
desarrollar una nueva forma de olanzapina que presente propiedades
superiores para la preparación de composiciones farmacéuticas y a la
vez cumpla los requisitos de la industria farmacéutica.
El objetivo anterior es conseguido por la
presente invención.
La presente invención se basa en el
reconocimiento de que el hidrocloruro de olanzapina se puede
preparar en tres formas cristalinas diferentes morfológicamente
homogéneas. Mientras que las formas polimórficas I y II contienen
dos equivalentes molares de ácido clorhídrico, la forma polimórfica
III contiene un equivalente molar de ácido clorhídrico.
Los estudios analíticos han puesto de manifiesto
que la solubilidad de la base olanzapina en agua es
significativamente menor que la de las nuevas sales polimórficas
preparadas según la presente invención.
Existe una gran demanda en la industria
farmacéutica de ingredientes activos estables y morfológicamente
uniformes de pureza elevada; concretamente, estos requisitos son
condiciones fundamentales para cumplir los requisitos de las
medicinas. Los productos morfológicamente homogéneos también tienen
otras ventajas desde el punto de vista tecnológico. Permiten la
preparación de productos con características constantes de
filtración y secado. El escalado de los productos morfológicamente
uniformes se puede llevar a cabo de forma reproducible. Otra
ventaja de los productos morfológicamente homogéneos consiste en que
se pueden almacenar durante un largo periodo de tiempo sin aplicar
condiciones específicas.
Las nuevas sales de hidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la presente invención cumplen dichos requisitos.
Según un aspecto de la presente invención, se da
a conocer la nueva forma cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
caracterizada por el patrón de difracción de polvos de rayos X
expresado en la tabla 1 y en la figura 1, medido utilizando la
radiación CuK_{\alpha}:
\vskip1.000000\baselineskip
El patrón de difracción de polvos de la nueva
forma cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
se determinó en las condiciones siguientes:
Equipo: difractómetro de polvos
PHILIPS-XPERT PW 3710
Radiación: CuK_{\alpha} (\lambda: 1,54190
\ring{A})
Monocromador: grafito
Voltaje de excitación: 40 kV
Corriente anódica: 30 mA
Método:
- Sustancia de referencia estándar: SRM 675
- Mica en polvo (fluoroflogopita sintética), número de serie: 981307
- La medición fue continua: \ominus/2\ominus scan: 4,5-35,00º 2\ominus
- Tamaño de escalón: 0,02-0,04º
- Muestra: superficie lisa, anchura 0,5 mm, en soporte de muestra de cuarzo, medida y almacenada a temperatura ambiente.
\newpage
Según otro aspecto de la presente invención se
da a conocer un procedimiento para la preparación de la anterior
forma cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
que comprende:
- a.
- disolver base 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina en un disolvente dipolar aprótico o un éter o en un disolvente prótico o en una mezcla de dichos disolventes, hacer reaccionar la solución con una solución de un disolvente dipolar aprótico, o un éster o un disolvente polar o una mezcla de dichos disolventes, saturados con cloruro de hidrógeno gaseoso, y aislar el polimorfo cristalino separado, o
- b.
- recristalizar la forma cristalina polimórfica II de una sal de dihidrocloruro de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina o una mezcla de formas cristalinas polimórficas I y II a partir de un disolvente prótico, presentando la forma cristalina polimórfica II el patrón de difracción de polvos de rayos X expresado en la tabla 2 y en la figura 2, medido utilizando radiación CuK_{\alpha}:
- obtenible recristalizando la forma cristalina I de dihidrocloruro de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina a partir de una mezcla de un disolvente dipolar aprótico o prótico formado con agua, o una mezcla de formas polimórficas I según anteriormente y II según b a partir de un disolvente prótico, o
- c.
- agitar la forma cristalina polimórfica II de la sal de dihidrocloruro de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina según b o una mezcla de formas cristalinas polimórficas I según anteriormente y II según b en un disolvente prótico aproximadamente a temperatura ambiente, y aislar el polimorfo cristalino.
Como disolvente dipolar aprótico se puede
utilizar una cetona, preferentemente acetona o acetonitrilo, un
éster, preferentemente acetato de etilo o una dialquilamida,
preferentemente dimetilformamida, o una mezcla de dichos
disolventes.
Son disolventes particularmente ventajosos
acetonitrilo, acetona o acetato de etilo.
Como éter se puede utilizar preferentemente
dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, diisopropiléter o una mezcla
de los mismos. Resulta particularmente preferido utilizar
tetrahidrofurano.
Como disolvente prótico, se pueden utilizar
alcoholes C_{1-3}, siendo particularmente
preferente el 2-propanol.
La variante a) del procedimiento se puede llevar
a cabo preferentemente del siguiente modo: se disuelve base
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o un éter o en una mezcla de
dichos disolventes, bajo calentamiento, preferentemente haciendo
hervir la mezcla de reacción utilizando un condensador de reflujo.
A continuación se añade a la solución una solución de un disolvente
dipolar aprótico, o un éster o un disolvente polar o una mezcla de
dichos disolventes, saturados con cloruro de hidrógeno gaseoso, la
mezcla de reacción se enfría y el polimorfo que precipita se aísla.
El aislamiento se lleva a cabo preferentemente por filtración o
centrifugación. Con el fin de facilitar la precipitación del
polimorfo, la solución se puede inocular con la forma polimórfica I.
Resulta preferido llevar a cabo la formación de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
bajo calentamiento, preferentemente haciendo hervir la mezcla de
reacción utilizando un condensador de reflujo. El polimorfo I
deseado se obtiene tras el enfriamiento.
Según la variante b) del procedimiento, la forma
cristalina II de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
o una mezcla de las formas polimórficas I y II se recristalizan a
partir de un disolvente prótico. La forma cristalina II de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
se puede utilizar en su forma morfológicamente pura o como mezcla
formada con la forma polimórfica I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina.
Se puede proceder calentando (o preferentemente haciendo hervir) la
solución, si es necesario filtrando la contaminación insoluble y
enfriando la solución o el filtrado a temperatura ambiente. La
forma polimórfica I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
obtenida de este modo se agita durante 0,1-12 horas
y a continuación se aísla, preferentemente por filtración o
centrifugación. La cristalización se puede favorecer inoculando la
solución con la forma polimórfica I. Resulta preferido enfriar la
mezcla a una temperatura comprendida entre -20ºC y +15ºC,
preferentemente entre 0º y +15ºC, agitarla durante
0,1-12 horas y aislar los cristales.
Según la variante c) del procedimiento, la forma
polimórfica II de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
o una mezcla de las formas polimórficas I y II se agita en un
disolvente prótico aproximadamente a temperatura ambiente,
preferentemente comprendida entre 20ºC y 24ºC, y el polimorfo
cristalino que precipita se aísla por filtración o centrifugación.
La agitación se lleva a cabo preferentemente durante
0,1-12 horas.
Según otro aspecto de la presente invención, se
da a conocer la forma polimórfica cristalina II de una sal de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
caracterizada por el patrón de difracción de polvos de rayos X
expresado en la tabla 2 y en la figura 2, medido utilizando
radiación CuK_{\alpha}:
El patrón de difracción de polvos se determinó
en las condiciones descritas en relación con la forma polimórfica
I.
Según otro aspecto de la presente invención, se
da a conocer un procedimiento para la preparación de la forma
cristalina II de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
que comprende recristalizar la forma cristalina I de dihidrocloruro
de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
a partir de una mezcla de un disolvente dipolar aprótico o prótico
formada con agua.
Como disolvente dipolar aprótico se puede
utilizar una cetona, preferentemente acetona o acetonitrilo.
Como disolvente prótico se pueden aplicar
alcoholes C_{1-3}, preferentemente etanol o
isopropanol.
La mezcla constituida por disolvente dipolar
aprótico o prótico y agua contiene una cantidad de
5-100 v/v%, preferentemente de
10-50 v/v% de agua. Resulta particularmente
preferido llevar a cabo la reacción utilizando una mezcla de
acetona y agua, acetonitrilo y agua, etanol y agua o
2-propanol y agua que contiene 10-20
v/v%.
La reacción se lleva a cabo preferentemente del
siguiente modo: se disuelve la forma cristalina I de dihidrocloruro
de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o prótico bajo calentamiento
(preferentemente bajo ebullición) a la vez que se añade cierta
cantidad de agua a la solución. Si es necesario, la contaminación
insoluble se filtra (opcionalmente mientras la solución está
caliente). La mezcla se enfría aproximadamente a temperatura
ambiente y se agita durante 0,1-1 horas. La
cristalización se puede favorecer inoculando cristales del
polimorfo de forma cristalina II. La forma cristalina de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
que se separa se aísla, preferentemente por filtración o
centrifugación.
Según otro aspecto de la presente invención, se
da a conocer la forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
caracterizada porque presenta el patrón de difracción de polvos de
rayos X expresado en la tabla 3 y en la figura 3, medido utilizando
radiación CuK_{\alpha}:
El patrón de difracción de polvos de la nueva
forma cristalina II se determina en las condiciones descritas en
relación con la forma cristalina I.
Según otro aspecto de la presente invención se
da a conocer un procedimiento para la preparación de la anterior
forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
que comprende disolver
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o un éter o en una mezcla de
dichos disolventes, hacer reaccionar la solución con una cantidad
de cloruro de hidrógeno necesaria para la formación del
monohidrocloruro, y aislar el polimorfo cristalino separado.
Como disolventes dipolares apróticos y éteres se
pueden utilizar los disolventes mencionados en relación con la
preparación de la forma polimórfica I. Según una forma de
realización preferida se puede utilizar acetonitrilo.
El procedimiento se lleva a cabo preferentemente
disolviendo base
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o un éter y añadiendo una
cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno necesaria para la
formación de monohidrocloruro. Con este fin se utiliza
preferentemente una solución acuosa concentrada de cloruro de
hidrógeno. La formación de la sal se lleva a cabo bajo
calentamiento, preferentemente bajo ebullición utilizando un
condensador de reflujo. A continuación se enfría la mezcla de
reacción y el polimorfo de forma cristalina III que precipita se
aísla.
Según otro aspecto de la presente invención, se
da a conocer una composición farmacéutica que comprende la forma
cristalina I, II ó III de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
como ingrediente activo en una mezcla con portadores farmacéuticos
inertes, sólidos o líquidos y/o agentes auxiliares, llevando la
mezcla a forma galénica.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden preparar mediante métodos aplicados
convencionalmente en la industria farmacéutica. Las composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden administrar por vía oral
(por ejemplo comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas,
píldoras, soluciones, suspensiones o emulsiones), por vía rectal
(por ejemplo supositorios), por vía parenteral (por ejemplo vía
intravenosa, vía intraperitoneal, etc.) o por vía transdérmica.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden contener portadores farmacéuticos y/o
agentes auxiliares habituales. Como portadores se pueden utilizar
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, sucrosa,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de punto de
fusión bajo, mantequilla de coco, etc. En el caso de las cápsulas,
el portador es generalmente la pared de la cápsula, de tal modo que
no se necesita ningún portador adicional. Como formas de
administración oral también se pueden mencionar las grageas y los
sobres. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sobres y
grageas son formas sólidas particularmente adecuadas para la
administración oral.
Los supositorios pueden contener ceras de bajo
punto de fusión (por ejemplo mezclas de triglicéridos de ácidos
grasos o mantequilla de coco) como portadores. Dichos supositorios
se pueden preparar fundiendo la cera, distribuyendo homogéneamente
el ingrediente activo en la masa fundida, verter la mezcla homogénea
fundida en moldes de tamaño y forma adecuados y dejando solidificar
la mezcla por enfriamiento.
Los comprimidos se pueden preparar mezclando el
ingrediente activo con portadores adecuados en la relación adecuada
y comprimiendo la mezcla en comprimidos de tamaño y forma
adecuados.
Los polvos se preparan mezclando el ingrediente
activo finamente pulverizado con portadores finamente
pulverizados.
Como composiciones farmacéuticas líquidas se
pueden mencionar soluciones, suspensiones y emulsiones,
opcionalmente de liberación controlada. Son ventajosas las
soluciones acuosas y las soluciones acuosas de propilenglicol. Las
composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la
administración parenteral se pueden preparar preferentemente en
forma de soluciones acuosas de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para la
administración oral se pueden preparar disolviendo el ingrediente
activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes o
estabilizantes y aglutinantes adecuados.
Las suspensiones acuosas adecuadas para la
administración oral se pueden preparar suspendiendo el ingrediente
activo en agua en presencia de una sustancia viscosa (por ejemplo,
gomas naturales o artificiales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión
conocidos).
Otro tipo de composiciones farmacéuticas sólidas
se pueden convertir en composiciones líquidas inmediatamente antes
de su utilización y ser administradas oralmente al organismo en
forma líquida. Se pueden mencionar soluciones, suspensiones o
emulsiones como dichas formas líquidas de administración que
contienen, además, el ingrediente activo, agentes colorantes,
aromatizantes, conservantes, tampones, edulcorantes artificiales o
naturales, agentes dispersantes, aglutinantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención se preparan preferentemente en forma de unidad
de dosificación. Estas unidades de dosificación contienen la
cantidad deseada del ingrediente activo. Las unidades de
dosificación se pueden comercializar en paquetes que contienen
cantidades discretas de las composiciones (por ejemplo comprimidos,
cápsulas o polvos empaquetados en viales o ampollas). El término
"unidad de dosificación" se refiere a cápsulas, comprimidos,
grageas o sobres en sí y también al embalaje que contiene el número
adecuado de unidades de dosificación.
El ingrediente activo puede ser liberado de las
composiciones farmacéuticas según la presente invención de forma
inmediata o controlada.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas
según la presente invención contienen aproximadamente
0,1-100 mg, preferentemente aproximadamente
0,5-50 mg de ingrediente activo.
Según otro aspecto de la presente invención se
da a conocer la utilización de las formas cristalinas I, II ó III
de hidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
como ingrediente farmacéuticamente activo.
Según otro aspecto de la presente invención, se
da a conocer la utilización de las formas cristalinas I, II ó III
de hidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
para la preparación de composiciones farmacéuticas que presentan
actividad antipsicótica.
Según otro aspecto de la presente invención, se
da a conocer la utilización de las formas cristalinas I ó II de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
o la forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
para la preparación de un medicamento que presenta actividad
antipsicótica.
En los ejemplos siguientes se exponen otros
detalles de la presente invención.
Se disuelve 1 g (3,2 mmoles) de base olanzapina
en 20 cm^{3} de 1,4-dioxano llevando a ebullición
en un aparato provisto de un condensador de reflujo. A continuación
se vierten 3,4 g de solución de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (34,5 m/m%). La mezcla se enfría en baño
de agua y hielo durante 10 minutos y el producto amarillo
precipitado se filtra. De este modo se obtienen 1,20 gramos (97%)
del compuesto del encabezamiento.
Se disuelve 1 g (3,2 mmoles) de base olanzapina
en 20 cm^{3} de acetonitrilo llevando a ebullición en un aparato
provisto de un condensador de reflujo. A continuación se vierten 3,4
g de solución de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (34,5 m/m%). La mezcla se enfría en baño
de agua y hielo durante 10 minutos y el producto amarillo
precipitado se filtra. De este modo se obtienen 1,20 gramos (97%)
del compuesto del encabezamiento.
Se disuelve 1 g (3,2 mmoles) de base olanzapina
en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano llevando a ebullición en un
aparato provisto de un condensador de reflujo. A continuación se
vierten 3,4 g de solución de cloruro de hidrógeno en
1,4-dioxano (34,5 m/m%). La mezcla se enfría en baño
de agua y hielo durante 10 minutos y el producto amarillo
precipitado se filtra. De este modo se obtienen 1,20 gramos (97%)
del compuesto del encabezamiento.
Se disuelve 1 g (3,2 mmoles) de base olanzapina
en 80 cm^{3} de 2-propanol llevando a ebullición
en un aparato provisto de un condensador de reflujo. A continuación
se vierten 3,7 g de solución de cloruro de hidrógeno en
2-propanol (31,5 m/m%). La mezcla se enfría en baño
de agua y hielo durante 10 minutos y el producto amarillo
precipitado se filtra. De este modo se obtienen 1,20 gramos (97%)
del compuesto del encabezamiento.
Se disuelve 1 g (3,2 mmoles) de base olanzapina
en 25 cm^{3} de acetato de etilo llevando a ebullición en un
aparato provisto de un condensador de reflujo. A continuación se
vierten 8,5 cm^{3} de solución de cloruro de hidrógeno en acetato
de etilo (13,7 g de cloruro de hidrógeno en 100 cm^{3} de acetato
de etilo). La mezcla se enfría en baño de agua y hielo durante 10
minutos y el producto amarillo precipitado se filtra. De este modo
se obtienen 1,20 gramos (97%) del compuesto del encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (2,6 mmoles) de forma polimórfica I de
dihidrocloruro de olanzapina en 30 cm^{3} de acetona en ebullición
a la vez que se vierten 6 cm^{3} de agua a la misma. La solución
caliente se filtra y el filtrado se enfría en un baño de agua y
hielo. Los cristales amarillos precipitados se agitan durante 30
minutos, se filtran y se secan. De este modo se obtienen 0,8 g
(80%) del compuesto del encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (2,6 mmoles) de forma polimórfica I de
dihidrocloruro de olanzapina en 30 cm^{3} de acetonitrilo en
ebullición a la vez que se vierten 5,6 cm^{3} de agua a la misma.
La solución caliente se filtra y el filtrado se enfría en un baño de
agua y hielo. Los cristales amarillos precipitados se agitan
durante 30 minutos, se filtran y se secan. De este modo se obtienen
0,8 g (80%) del compuesto del encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (2,6 mmoles) de forma polimórfica I de
dihidrocloruro de olanzapina en 30 cm^{3} de
2-propanol en ebullición a la vez que se vierten 4,6
cm^{3} de agua a la misma. La solución caliente se filtra y el
filtrado se enfría en un baño de agua y hielo. Los cristales
amarillos precipitados se agitan durante 30 minutos, se filtran y se
secan. De este modo se obtienen 0,8 g (80%) del compuesto del
encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (2,6 mmoles) de forma polimórfica I de
dihidrocloruro de olanzapina en 15 cm^{3} de etanol en ebullición
a la vez que se vierten 1,6 cm^{3} de agua a la misma. La
solución caliente se filtra y el filtrado se enfría en un baño de
agua y hielo. Los cristales amarillos precipitados se agita durante
60 minutos, se filtra y se secan. De este modo se obtienen 0,8 g
(80%) del compuesto del encabezamiento.
Se agita vigorosamente 1 g (2,6 mmoles) de forma
polimórfica II de dihidrocloruro de olanzapina en 10 cm^{3} de
etanol durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación,
los cristales amarillos se filtran y se secan. De este modo se
obtienen 0,93 g (93%) del compuesto del encabezamiento.
Se agita vigorosamente 1 g (2,6 mmoles) de forma
polimórfica II de dihidrocloruro de olanzapina en 5 cm^{3} de
metanol durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación,
los cristales amarillos se filtran y se secan. De este modo se
obtienen 0,9 g (90%) del compuesto del encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (2,6 mmoles) de forma polimórfica II de
dihidrocloruro de olanzapina en 17,5 cm^{3} de metanol en
ebullición. La solución caliente se filtra y el filtrado se enfría
en un baño de agua y hielo. Los cristales amarillos se agitan
durante 3 horas, se filtran y se secan. De este modo se obtienen
0,6 g (60%) del compuesto del encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (3,2 mmoles) de base olanzapina en 20
cm^{3} de acetonitrilo calentando hasta ebullición. A continuación
se vierten 3,2 g de solución acuosa de ácido clorhídrico
concentrado (37,0 g de cloruro de hidrógeno en 100 cm^{3} de
agua). La mezcla de reacción se enfría durante 10 minutos en un
baño de agua y hielo y el precipitado amarillo se filtra. De este
modo se obtienen 1,1 g (98,5%) del compuesto del encabezamiento.
En un aparato provisto de un condensador de
reflujo se disuelve 1 g (2,6 mmoles) de forma polimórfica I de
dihidrocloruro de olanzapina en 2,7 cm^{3} de agua hirviendo. La
mezcla se agita durante 15 minutos, se enfría en un baño de agua y
hielo y el precipitado amarillo se filtra. De este modo se obtienen
0,8 g (80%) del compuesto del encabezamiento.
Claims (34)
1. Forma cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
caracterizada porque presenta el patrón de difracción de
polvos de rayos X expresado en la tabla 1 y en la figura 1, medido
utilizando la radiación CuK_{\alpha}:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la preparación de la forma
cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 1, que comprende
- a.
- disolver la base 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina en un disolvente dipolar aprótico o un éter o un disolvente prótico o en una mezcla de dichos disolventes, hacer reaccionar la solución con una solución de un disolvente dipolar aprótico, o un éter o un disolvente polar o una mezcla de dichos disolventes, saturados con cloruro de hidrógeno gaseoso, y aislar el polimorfo cristalino sepa- rado, o
\newpage
- b.
- recristalizar la forma cristalina polimórfica II de una sal de dihidrocloruro de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina o una mezcla de formas cristalinas polimórficas I y II a partir de un disolvente prótico, presentando la forma cristalina polimórfica II el patrón de difracción de polvos de rayos X expresado en la tabla 2 y en la figura 2, medido utilizando la radiación CuK_{\alpha}:
TABLA 2
- o
- c.
- agitar la forma cristalina polimórfica II de la sal de dihidrocloruro de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina según b o una mezcla de las formas cristalinas polimórficas I según la reivindicación 1 y II según b en un disolvente prótico a aproximadamente temperatura ambiente, y aislar el polimorfo cristalino.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende utilizar como disolvente dipolar aprótico una cetona,
preferentemente acetona, acetonitrilo, un éster, preferentemente
acetato de etilo o una dialquilamida, preferentemente
dimetilformamida, o una mezcla de los mismos.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende utilizar como éter, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
diisopropiléter o una mezcla de los mismos.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende utilizar como disolvente prótico un alcohol alifático
C_{1-3}.
6. Procedimiento según la variante a) de la
reivindicación 2, que comprende llevar a cabo la formación de la
forma polimórfica I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
si es necesario bajo calentamiento, preferentemente bajo ebullición
de la mezcla de reacción utilizando un condensador de reflujo y
obteniendo la forma polimórfica I tras el enfriamiento.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que
comprende facilitar la separación de la forma polimórfica deseada
inoculando cristales de la forma polimórfica I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina.
8. Composición farmacéutica que comprende la
forma polimórfica I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 1 como ingrediente activo en mezcla con
portadores farmacéuticos inertes, sólidos o líquidos y/o agentes
auxiliares.
9. Procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, que comprende
mezclar la forma cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o
agentes auxiliares, y llevar la mezcla a forma galénica.
10. Forma cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 1 para su utilización como ingrediente
farmacéuticamente activo.
11. Utilización de la forma cristalina I de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica con actividad antipsicótica.
12. Utilización de la forma cristalina I de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento con
actividad antipsicótica.
13. Forma cristalina II de una sal de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
caracterizada porque presenta el patrón de difracción de
polvos de rayos X expresado en la tabla 2 y en la figura 2, medido
utilizando la radiación CuK_{\alpha}:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
14. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina II de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 13, que comprende recristalizar la forma
cristalina I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
a partir de una mezcla de un disolvente dipolar aprótico o prótico
formada con agua.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
que comprende utilizar como disolvente dipolar aprótico una cetona,
preferentemente acetona o acetonitrilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 14,
que comprende utilizar como disolvente prótico un alcohol alifático
C_{1-3}, preferentemente etanol o isopropanol.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, que comprende utilizar una mezcla de un
disolvente dipolar aprótico o prótico y agua que contiene una
cantidad de 5 a 100 (v/v)%, preferentemente 10 a 50 (v/v)% de
agua.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, que comprende disolver la forma cristalina
I de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o prótico bajo calentamiento,
preferentemente bajo ebullición, mientras se añade algo de agua a
la solución, enfriar dicha solución y aislar el polimorfo cristalino
separado.
19. Composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo la forma cristalina II de la sal de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 en mezcla con
portadores farmacéuticos inertes, sólidos o líquidos y/o agentes
auxiliares.
20. Procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas según la reivindicación 19, que
comprende mezclar la forma cristalina II de la sal de
dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 13 con portadores sólidos o líquidos
farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares, y llevar la
mezcla a forma galénica.
21. Utilización de la forma cristalina II de la
sal de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 13 como ingrediente farmacéuticamente
activo.
22. Utilización de la forma cristalina II de la
sal de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 13 para la preparación de composiciones
farmacéuticas con actividad antipsicótica.
23. Utilización de la forma cristalina II de la
sal de dihidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 13 para la preparación de medicamentos con
actividad antipsicótica.
24. Forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina,
caracterizada porque presenta el patrón de difracción de
polvos de rayos X expresado en la tabla 3 y en la figura 3, medido
utilizando la radiación CuK_{\alpha}:
TABLA 3
25. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 24, que comprende disolver la base
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o un éter o en una mezcla de
dichos disolventes, hacer reaccionar la solución con una cantidad
de cloruro de hidrógeno necesaria para la formación del
monohidrocloruro, y aislar el polimorfo cristalino separado.
26. Procedimiento según la reivindicación 25,
que comprende aplicar una solución acuosa concentrada de cloruro de
hidrógeno.
27. Procedimiento según la reivindicación 25 ó
26, que comprende utilizar como disolvente dipolar aprótico,
acetonitrilo, una cetona, preferentemente acetona, un éster,
preferentemente acetato de etilo o una dialquilamida,
preferentemente dimetilformamida.
28. Procedimiento según la reivindicación 25 ó
26, que comprende utilizar como éter, dietiléter, dioxano,
tetrahidrofurano o diisopropiléter.
29. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28, que comprende disolver la base
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
en un disolvente dipolar aprótico o un éter bajo calentamiento,
preferentemente utilizando un condensador de reflujo, añadir la
cantidad calculada de cloruro de hidrógeno a la mezcla de reacción
enfriarla y aislar el polimorfo cristalino separado.
30. Composiciones farmacéuticas que comprenden
como ingrediente activo la forma cristalina III de monohidrocloruro
de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 24 en mezcla con portadores farmacéuticos
inertes, sólidos o líquidos y/o agentes auxiliares.
31. Procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas según la reivindicación 29, que
comprende mezclar la forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o
agentes auxiliares, y llevar la mezcla a forma galénica.
32. Forma cristalina III de monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 24 para su utilización como ingrediente
farmacéuticamente activo.
33. Utilización de la forma cristalina III de
monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 24 para la preparación de preparaciones
farmacéuticas con actividad antipsicótica.
34. Utilización de la forma cristalina III de
monohidrocloruro de
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepina
según la reivindicación 24 para la preparación de un medicamento
con actividad antipsicótica.
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