CZ2005684A3 - Polymorfy hydrochloridu olanzapinu - Google Patents
Polymorfy hydrochloridu olanzapinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005684A3 CZ2005684A3 CZ20050684A CZ2005684A CZ2005684A3 CZ 2005684 A3 CZ2005684 A3 CZ 2005684A3 CZ 20050684 A CZ20050684 A CZ 20050684A CZ 2005684 A CZ2005684 A CZ 2005684A CZ 2005684 A3 CZ2005684 A3 CZ 2005684A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thieno
- methyl
- benzodiazepine
- methylpiperazin
- mixture
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 14
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- XKPIOMFLWKHYGM-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 XKPIOMFLWKHYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMLRGLWEZFXINP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepin-5-ium;chloride Chemical compound Cl.N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 VMLRGLWEZFXINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 4-methylpiperazine -1-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1=CSC=N1 ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFURKUWVJOJUHP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 MFURKUWVJOJUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- YJQNMRVHUPYVHV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 YJQNMRVHUPYVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPOUGFGPOEYCR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC=1N=C2C(N=C(C1)N1CCN(CC1)C)=CC1=C(C2)C=CS1 Chemical compound Cl.Cl.CC=1N=C2C(N=C(C1)N1CCN(CC1)C)=CC1=C(C2)C=CS1 CYPOUGFGPOEYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- RTAGOQGWYGYYFW-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CN=C2C1=CC=1C(=C2)SCC=1 Chemical compound N1=CC=CN=C2C1=CC=1C(=C2)SCC=1 RTAGOQGWYGYYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006561 solvent free reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozené resení se týká nových krystalických forem I, II a III hydrochloridu 2-methyl-4(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno [2,3-b][1,5]-benzodiazepinu, zpusobu jejich prípravy a farmaceutických kompozic je obsahujících. Uvedené nové polymorfní formy jsou pouzitelné jako aktivní slozky pro osetrení psychotických stavu.
Description
•'
• - -
POLYMORFY HYDROCHLORIDU OLANZAPINU
Oblast techniky Předložený vynález se týká nových polymorfních hydrochloridů olanzapinu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které obsahují uvedené nové polymorfní hydrochloridy, a použití uvedených solí pro léčení psychotických stavů.
Konkrétně se předložený vynález týká nových krystalických forem hydrochloridů 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-h][l,5]- benzodiazepinu (olanzapin),
způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které obsahují uvedené nové polymorfní hydrochloridy, a použití uvedených solí pro léčení psychotických stavů.
Dosavadní stav techniky Ví se, že 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/f-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepin (olanzapin), také známý jako olanzapin (INN), je léčivo široce používané pro léčení psychotických stavů.
Olanzapin jako báze byla poprvé popsána v patentu EP č. 454,436. V popisné části je uvedeno velké množství anorganických nebo organických kyselin, které mohou být používány pro tvorbu soli, včetně kyseliny chlorovodíkové. Nicméně je zde doložena příkladem pouze příprava olanzapinové báze. Žádná sůl olanzapinu zde není charakterizována fyzikálně-chemickými parametry (např. teplotou tání) a rovněž zde není popsán způsob přípravy jakékoliv soli. V popisné části uvedeného patentu není vůbec zmíněna jakákoliv krystalická forma olanzapinové báze a ani zde není jakýmkoliv způsobem naznačena. V evropském patentu č. 733,635 je popsána a nárokována polymorfní forma II olanzapinové báze. Podle tohoto popisu je olanzapinová báze, která je připravena podle způsobu uvedeného v patentu EP 454,436, nestabilní a nevhodná pro přípravu farmaceutických formulací, a tudíž nemůže být uvedena na trh. Podle tohoto dokumentu je nová krystalická forma II olanzapinová báze dostatečným způsobem stabilní. Olanzapinová báze připravená způsobem podle patentu EP 454,436 je označena jako polymorf I. V evropském patentu č. 733,634 jsou popsány a nárokovány krystalické modifikace olanzapinové báze vytvořené s jedním molem methanolu, jedním molem ethanolu a jedním molem 1-propanolu. Tento dokument se zabývá krystalickými monomethanolovými, monoethanolovými a mono-l-propanolovými solváty olanzapinu. Výhoda těchto krystalických solvátů nad olanzapinovou bází připravenou způsobem podle patentu EP 454,436 spočívá v tom, že použitím methanolu, ethanolu nebo 1-propanolu lze připravit produkt mající výrazně vyšší čistotu a během purifikace je potřebná pouze jediná rekrystalizace. V přihlášce WO 01/47933 jsou popsány a nárokovány polymorfní formy III, IV a V olanzapinu. Tyto formy jsou připraveny rozpuštěním olanzapinové báze ve směsi kyseliny octové, mravenčí nebo chlorovodíkové a vody, poté neutralizací kyselého roztoku hydroxidem amonným nebo sodným a izolací separovaných polymorfů. Podle popisné části spočívá výhoda polymorfních forem III, IV a V olanzapinu v tom, že během reakce prováděné v prostředí bez rozpouštědla lze získat nesolvatovaný produkt obsahující pouze zanedbatelné množství reziduálního rozpouštědla. V evropském patentu č. 831,098 jsou popsány a nárokovány krystalické modifikace B, D a E dihydrátu olanzapinu. Podle popisné části jsou dihydráty ·· · • » ·· • · · • · · • · · ·· ··· 3 olanzapinu připravené ve vodném prostředí meziprodukty polymorfní formy II olanzapinu získané způsobem podle evropského patentu EP 733,635, které lze konvertovat na polymorfní formu II olanzapinu sušením za vakua prováděným při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 do 70 °C. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že bezvodá, polymorfní, krystalická forma II, která je považována za nej stabilnější krystalickou formu, může být připravena přes meziprodukt, dihydrát olanzapinu, způsobem, který je z ekologického hlediska výhodný. V patentu US č. 5,637,584 jsou popsány a nárokovány krystalické modifikace olanzapinu připravené s dichlormethanem. Podle tohoto dokumentu může být olanzapin přítomen ve dvou bezvodých polymorfních formách. Jedna z nich, polymorf označený jako forma II je metastabilní, a proto nevhodný pro přípravu farmaceutických preparátů, zatímco polymorf označený jako forma I je stabilní a v každém ohledu vhodný pro farmaceutické použití. Podle popisné části může být solvát olanzapinu připravený s dichlormethanem používán pro přípravu bezvodé polymorfní formy I olanzapinu.
Ze shora uvedených citací je zřejmé, že výroba bezvodého a stabilního olanzapinu je doprovázena obtížnostmi. Olanzapinová báze vytváří snadno solváty s vodou nebo rozpouštědly, a proto je příprava krystalického olanzapinu vhodného pro farmaceutické použití s ohledem na obsah reziduálního rozpouštědla problematická.
Podstata vynálezu Záměrem předloženého vynálezu je vyvinout novou formu olanzapinu, která by měla vhodné vlastnosti pro přípravu farmaceutických kompozic splňujících požadavky farmaceutického průmyslu.
Shora uvedený záměr je dosažen v předloženém vynálezu. Předložený vynález spočívá ve zjištění, že hydrochlorid olanzapinu může být připraven ve třech různých, morfologicky homogenních, krystalických formách. Zatímco polymorfní formy I a II obsahují dva molární ekvivalenty
• · ······ ·· Μ · · · • · · · ··· • · t · · · • · · * · • · · ··· ·· ··· chlorovodíkové kyseliny, polymorfní forma III obsahuje jeden molární ekvivalent chlorovodíkové kyseliny.
Analytické studie odhalily, ze rozpustnost olanzapinové báze ve vodě je signifikantně nižší než rozpustnost nových polymorfních solí připravených podle předloženého vynálezu.
Požadavkem ze strany farmaceutického průmyslu je mít stabilní a morfologicky jednotné aktivní složky o vysoké čistotě, tzn. tyto požadavky jsou fundamentálními podmínkami pro splnění požadavků na léčiva. Morfologicky homogenní produkty mají také z technologického hlediska další výhody. Umožňují výrobu produktů s konstantními filtračními a sušícími charakteristikami. Zvýšení výroby morfologicky jednotných produktů na průmyslové měřítko lze provést reprodukovatelným způsobem. Další výhoda morfologicky homogenních produktů spočívá v tom, že mohou být skladovány po delší dobu bez jakýchkoliv specifických podmínek.
Nové hydrochloridy 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ň][l,5]-benzodiazepinu podle předloženého vynálezu splňují tyto požadavky.
Detailní popis předloženého vynálezu V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález novou krystalickou formu I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/f-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu, která je charakterizována daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 1 a obrázku 1, změřeno pomocí záření CuKa.
Tabulka 1
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ1 I (abs) [cts] I (rel) [%] 1 10,38 8,5918 1017 66,47 2 12,28 7,2072 89 5,82 3 12,59 7,0305 303 19,80 i » · ······ ·· ·· · · · • · · * · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· 5 4 16,31 5,4338 108 7,06 5 17,13 5,1770 693 45,29 6 18,21 4,8707 158 10,33 7 18,40 4,8219 240 15,69 8 19,38 4,5802 264 17,25 9 20,62 4,3079 1530 100 10 21,07 4,2157 199 13,01 11 22,05 4,0320 424 27,71 12 23,50 3,7862 170 11,11 13 23,85 3,7314 . 432 28,24 14 24,39 3,6494 142 9,28 15 25,10 3,5474 518 33,86 16 25,88 3,4434 547 35,75 17 28,06 3,1805 309 20,20 18 30,26 2,9536 199 13,01 19 30,80 2,9028 115 7,52 20 31,05 2,8803 152 9,93 21 31,17 2,8695 163 10,65 22 32,77 2,7328 148 9,67 23 33,17 2,7009 136 8,89 24 33,31 2,6895 154 10,07
Prášková difrakce vzorky nové krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu byla změřena za následujících podmínek: Přístroj: Philips - Xpert PW 3710 práškový difraktometr Záření: CuKa (λ: 1.54190Á)
Monochromátor: grafit
Excitační napětí: 40 kV
Proud na anodě: 30 mA
Metoda:
Standardní referenční látka: SRM 675
Mica prášek (syntetický fluorgrafit), ser. č.: 981307 Kontinuální měření: Θ/2Θ scan: 4,5° - 35,00° 2Θ
Velikost kroku: 0,02-0,04°
Vzorek: hladký povrch, šířka 0,5 mm, držení vzorku v krystalu, měření a skladování při pokojové teplotě. 1 ? • » 6 • · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ♦·· ··· ··· • · • · ··t · • » • ··· V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/f-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu zahrnující a. rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-Ď][l,5]- benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotické nebo protickém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, reakci roztoku s roztokem dipolárního aprotického nebo méně polárního aprotického nebo polárního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel nasycených plynným chlorovodíkem a izolaci separovaného krystalického polymorfu, nebo b. rekrystalizaci polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10iř-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfních forem I a II z protického rozpouštědla, nebo c. míchání krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfu I a II v protickém rozpouštědle při zhruba pokojové teplotě a izolaci krystalického polymorfu.
Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze použít keton, výhodně aceton nebo acetonitril, ester, výhodně ethylacetát nebo dialkylamid, výhodně dimethylformamid nebo směs uvedených rozpouštědel.
Zejména výhodná rozpouštědla jsou acetonitril, aceton nebo ethylacetát.
Jako méně polární aprotická rozpouštědla mohou být používány ethery, výhodně diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether nebo jejich směs. Zejména výhodné je použití tetrahydrofuranu.
Jako protická rozpouštědla mohou být používány nižší alkoholy, výhodně methanol, ethanol, propanol nebo 2-propanol, zejména 2-propanol.
Variantu a) ze způsobu přípravy lze provádět výhodně následujícím způsobem: 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i7-thieno[2,3-ů] [1,5]- benzodiazepinová báze se rozpustí v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel za zahřívání, výhodně za varu reakční směsi s využitím zpětného chladiče. Pak se roztok dipolárního aprotického nebo méně polárního aprotického nebo polárního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel nasycených plynným chlorovodíkem přidá do roztoku, reakční směs se ochladí a precipitovaný polymorf se izoluje. Izolace se výhodně provádí filtrací nebo centrifugací. K usnadnění precipitace polymorfu se může roztok inokulovat polymorfní formou I. Je výhodné provádět přípravu dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10Jřf-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu za zahřívání, výhodně varu reakční směsi s využitím zpětného chladiče. Požadovaný polymorf I se získá po ochlazení.
Podle varianty b) ze způsobu přípravy se krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10/f-thieno [2,3-b] [ 1,5]- benzodiazepinu nebo směs polymorfních forem I a II rekrystalizuje z protického rozpouštědla. Krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu se může použít v morfologicky čisté formě nebo jako směs připravená s polymorfní formou I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10fír-thieno[2,3-ů][l,5]- benzodiazepinu. Proces lze provést zahříváním, nebo výhodně uvedením roztoku do varu, pokud je třeba, odfiltrováním nerozpustných kontaminantů a ochlazením roztoku nebo filtrátu na pokojovou teplotu. Takto získaná polymorfní forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-b] [1,5]- benzodiazepinu se míchá po dobu 0,1-12 hodin a poté izoluje, výhodně filtrací nebo centrifugací. Krystalizace může být zvýšena inokulací roztoku polymorfní formou I. Výhodné je směs ochladit na teplotu v rozmezí od -20°C do +15°C, výhodně v rozmezí od 0°C do +15°C, míchat v rozmezí od 0,1 do 12 hodin a izolovat krystaly.
I I 8 • · · · · · • · • ♦ ·· »1 · · • · ·· · · • t · · • · « · · • · · · Μ ··· ··· • t · • · I · « · · • · · · ··· ·· ···
Podle varianty c) způsobu přípravy se polymorfní forma II dihydrochloridu 2-methy]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10if-thieno[2,3-ň][l,5]-benzodiazepinu nebo směs polymorfních forem I a II míchá v protickém rozpouštědle při asi pokojové teplotě, výhodně v rozmezí od 20°C do 24°C, a precipitovaný krystalický polymorf se izoluje filtrací nebo centrifugách Míchání se provádí výhodně v rozmezí od 0,1 do 12 hodin.
Podle dalšího aspektu předložený vynález poskytuje novou polymorfní formu II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu, která je charakterizována daty z rentgenové práškové difrakce vzorku uvedenými v tabulce 2 a obrázku 2 (změřeno pomocí záření CuKa)
Tabulka 2
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ] I (abs) [cts] I (rel) [%1 1 7,78 11,3638 219 8,74 2 8,17 10,8222 124 4,95 3 8,79 10,0557 2505 100 4 11,26 7,8611 143 5,71 5 15,54 5,7012 265 10,58 6 16,28 5,4444 478 19,08 7 17,55 5,0524 817 32,61 8 19,78 4,4885 933 37,25 9 22,26 3,9945 153 6,11 10 24,51 3,6315 348 13,89 11 25,75 3,4605 202 8,06 12 25,93 3,4362 131 5,23 13 31,30 2,8580 558 22,28 14 31,53 2,8375 202 8,06 15 32,38 2,7651 145 5,79 16 32,74 2,7355 404 16,13
Prášková difrakce byla změřena za podmínek popsaných pro polymorfní formu I. • · »·· • · • · • · • · 9 V rámci ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-10/í-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu zahrnující podrobení krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu rekrystalizaci z jeho směsi připravené s dipolárním aprotickým nebo protickým rozpouštědlem a vodou.
Jako dipolární aprotické rozpouštědlo může být výhodně používán keton, výhodně aceton nebo acetonitril.
Jako protické rozpouštědlo mohou být výhodně používány nižší alifatické alkoholy, výhodně ethanol nebo isopropanol.
Ve směsi sestávající z dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla a vody se obsah vody pohybuje v rozmezí od 5 do 100 % objem., výhodně v rozmezí od 10 do 50 % objem. Výhodné je zejména provádět reakci ve směsi acetonu a vody, acetonitrilu a vody, ethanolu a vody nebo 2-propanolu a vody obsahující 10-20 % objem.
Reakce se výhodně provádí následujícím způsobem: krystalická forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-ů] [1,5]- benzodiazepinu se rozpustí v dipolárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle během zahřívání, výhodně za varu, přičemž se do roztoku přidává voda. Pokud je třeba, se nerozpustná kontaminace odfiltruje, popřípadě za horka, směs se pak ochladí na zhruba pokojovou teplotu a míchá po dobu od 0,1 do 1 hodiny. Krystalizace může být usnadněna inokulací krystalickou polymorfní formou II. Separovaná krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu se izoluje, výhodně filtrací nebo centrifugací. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález krystalickou formu III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H- thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu, která je charakterizována daty z rentgenové f t« t · · t · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··* ·*· • · ·♦ %··· • · • »·· ·« 10 práškové difrakce vzorku uvedenými v tabulce 3 a obrázku 3 (změřeno pomocí záření CuKa).
Tabulka 3
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeňj D (hkl) ΓΑ1 I (abs) [cts] I (rel) Γ%1 1 7,53 11,7415 806 77,58 2 10,41 8,4980 228 21,95 3 13,93 6,3575 798 76,79 4 14,29 6,1982 147 14,15 5 15,12 5,8598 178 17,14 6 15,93 5,5629 165 15,91 7 16,62 5,3336 1039 100 8 19,10 4,6474 1027 98,85 9 19,57 4,5362 235 22,66 10 19,89 4,4639 299 28,75 11 20,53 4,3262 125 11,99 12 21,30 4,1721 309 29,70 13 21,49 4,1351 439 42,29 14 22,09 4,0241 215 20,64 15 23,61 3,7679 855 82,30 16 24,45 3,6408 154 14,87 17 25,21 3,5327 581 55,90 18 26,33 3,3849 104 10,00 19 27,46 3,2486 259 24,90 20 28,56 3,1260 138 13,23 21 29,40 3,0376 117 11,24 22 30,25 2,9546 128 12,36 23 31,29 2,8587 116 11,13 24 31,65 2,8270 230 22,18 25 32,33 2,7691 98 9,44
Prášková difrakce nové krystalické formy II byla změřena za podmínek popsaných pro polymorfní formu I. V rámci ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/7-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu zahrnující rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-h] [ 1,5] -benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle nebo ve 11 11 « I · ·· ·*·
·« * • · *· • · * směsi takových rozpouštědel, reakci uvedeného roztoku s takovým množstvím chlorovodíku, které je nezbytné pro tvorbu monohydrochloridu, a izolaci precipitovaného krystalického polymorfu.
Jako dipolární aprotické nebo méně polární aprotické rozpouštědlo mohou být používána rozpouštědla uvedená v přípravě polymorfní formy I. Podle výhodného provedení se může použít acetonitril.
Způsob přípravy se výhodně provádí rozpouštěním 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/í-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle a přidáním stechiometrického množství chlorovodíku, které je nezbytné pro tvorbu monohydrochloridu. Pro tento účel je výhodně používán koncentrovaný vodný roztok chlorovodíku. Tvorba soli se provádí zahříváním, výhodně za varu rozpouštědla a s použitím zpětného chladiče. Reakční směs je pak ochlazena a vyprecipitovaná krystalická forma III polymorfu je izolována. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutickou kompozici obsahující krystalickou formu I, II nebo III hydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu jako aktivní složky ve směsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou běžně používány ve farmaceutickém průmyslu. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány perorálně (např. tablety, potažené tablety, kapsle, pilule, roztoky, suspenze nebo emulze), rektálně (např. čípky), parenterálně (např. intravenózně, intraperitoneálně, atd.) nebo transdermálně.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou obsahovat obvyklé farmaceutické nosiče a/nebo pomocné látky. Jako nosič může být používán uhličitan hořečnatý, stearát hořeČnatý, talek, sacharóza, laktóza, pektin,
β » · ·· ···· I « · ····· ··· ···; ! • · · · · · • Μ ··· ··· ·· ·*· 12 dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo. V případě kapslí vytváří nosič obecně stěnu kapsle takovým způsobem, aby nebyl další nosič potřeba. Jako forma pro perorální podání může být také zmíněna pastilka a taštička. Pro perorální podání jsou z pevných forem dávky výhodné zejména tablety, prášky, kapsle, pilule, taštičky a pastilky. Čípky mohou obsahovat vosky s nízkou teplotou tání (např. směsi triglyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo) jako nosiče. Čípky mohou být připraveny roztavením vosku, homogenní distribucí aktivní složky v tavenině, nalitím roztavené homogenní směsi do forem o vhodné velikosti a tvaru a ztuhnutím směsi za chladu.
Tablety mohou být připraveny smícháním aktivní složky s vhodnými nosiči v příslušném poměru a lisováním směsi do tablet o vhodné velikosti a formy.
Prášky jsou připraveny smícháním jemně rozemleté aktivní složky s jemně rozemletými nosiči.
Jako tekuté farmaceutické kompozice mohou být případně uvedeny roztoky, suspenze a emulze s postupným uvolňováním. Výhodné jsou vodné roztoky a vodné roztoky propylenglykolu. Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání mohou být výhodně připraveny ve formě vodných roztoků polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro perorální podání mohou být vyrobeny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barvicích, vonných, stabilizačních a zahušťovacích prostředků.
Vodné suspenze vhodné pro perorální podání mohou být připraveny suspendováním aktivní složky ve vodě v přítomnosti viskózní látky (např. přírodní nebo umělé gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo další známé suspendační prostředky).
Další typ pevných farmaceutických kompozic může být konvertován na tekuté kompozice těsně před použitím a podáván perorálně do organizmu v tekuté formě. Jako tyto tekuté formy dávky k podání mohou být uvedeny roztoky, suspenze nebo emulze, jenž obsahují kromě aktivní složky, barvicí, vonné a konzervační prostředky, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační prostředky, zahušťovací prostředky, atd.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu jsou výhodně připraveny v jednotkové dávkovači formě. Takové dávkovači jednotky obsahují požadované množství aktivní složky. Dávkovači jednotky mohou být uvedeny na trh v baleních obsahujících malá množství kompozic (např. balené tablety, kapsle nebo prášky ve lékovkách nebo ampulích). Termín "dávkovači jednotka" se vztahuje na kapsle, tablety, pastilky, taštičky a také na balení obsahující vhodný počet dávkovačích jednotek.
Aktivní složka může být uvolňována z farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu ihned nebo opožděně.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obvykle obsahují asi 0,1-100 mg,výhodně asi 0,5-50 mg aktivní složky.
Podle dalšího hlediska poskytuje předložený vynález použití krystalické formy I, II nebo III hydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu jako farmaceuticky aktivní složky.
Podle dalšího hlediska poskytuje předložený vynálezu použití krystalické formy I, II nebo III hydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu pro přípravu farmaceutických kompozic majících antipsychotickou aktivitu.
Podle ještě dalšího hlediska poskytuje předložený vynález způsob léčení psychotických stavů zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, • · ·· ·♦·· • ♦♦♦ • · • ♦ • · # · • · • · 14 farmaceuticky aktivního množství krystalické formy I nebo II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu nebo krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10iř-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nikterak neomezují rozsah ochrany na uvedené příklady. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 20 cm3 1,4-dioxanu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,4 g roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (34,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 2 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-Ď] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 20 cm3 acetonitrilu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,4 g roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (34,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 3 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu ·· ···· ·· ····
• · · · · • · ·♦·♦ • é · · · • · · · ··· ·· ···
Olanzapinová báze (1 g, 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 20 cm3 tetrahydrofuranu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,4 g roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (34,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 4 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 80 cm3 2-propanolu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,7 g roztoku chlorovodíku v 2-propanolu (31,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 5 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/7-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 25 cm3 ethylacetátu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 8,5 cm3 roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (13,7 g chlorovodíku ve 100 cm3 ethylacetátu). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 6 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) Λ polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 30 cm vroucího acetonu za přidávání 6 cm vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen 16 ·· ···· • # ♦ ♦·· v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 30 minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 7 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10H-thieno[2,3 -b] [ 1,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 30 cm3 vroucího acetonitrilu za přidávání 5,6 cm3 vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 30 minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 8 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 30 cm3 vroucího 2-propanolu za přidávání 4,6 cm3 vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 30 minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 9 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10H-thieno[2,3-Ď] [ 1,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 15 cm3 vroucího ethanolu za přidávání 1,6 cm3 vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 60 17 ·· ···· • · • t ·· • · minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 10 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-1077-thieno[2,3-Ď] [ 1,5]-benzodiazepinu
Polymorfní forma II dihydrochloridu olanzapinu (1 g; 2,6 mmol) byla intenzivně míchána v 10 cm3 ethanolu po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Poté byly odfiltrovány a sušeny žluté krystaly. Tímto způsobem bylo získáno 0,93 g (93%) požadované sloučeniny. Příklad 11 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-Ď][l,5]-benzodiazepinu
Polymorfní forma II dihydrochloridu olanzapinu (1 g; 2,6 mmol) byla intenzivně míchána v 5 cm3 methanolu po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Poté byly odfiltrovány a sušeny žluté krystaly. Tímto způsobem bylo získáno 0,9 g (90%) požadované sloučeniny. Příklad 12 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5] -benzodiazepinu V aparatuře vybavené zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) Λ polymorfní formy II dihydrochloridu olanzapinu v 17,5 cm vroucího methanolu. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Žluté krystaly byly míchány po dobu 3 hodin, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,6 g (60%) požadované sloučeniny. 18 ·· ···· ♦ * • · ·· • · · • · • ··· ··· Příklad 13 Příprava polymorfní formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu V aparatuře vybavené zpětným chladičem byl během zahřívání k varu rozpuštěn 1 g (3,2 mmol) olanzapinové báze v 20 cm3 vroucího acetonitrilu. Následně byly do směsi přidány 3,2 g koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíku (37,0 g chlorovodíku ve 100 cm3 vody). Reakční směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,1 g (98,5%) požadované sloučeniny. Příklad 14 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10if-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu V aparatuře vybavené zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 2,7 cm3 vroucí vody. Směs byla míchána po dobu 15 minut, chlazena v ledové lázni a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny.
Claims (34)
19 19 • · ·« ·♦·· • f ♦ · ·· ♦ · • ··· • · • · · • · ··# PATENTOVÉ NÁROKY 1. Krystalická forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-ó][l,5]-benzodiazepinu charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 1 a na obrázku 1, které byly změřeny pomocí záření CuKa: Tabulka 1 Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) [Á1 I (abs) [cts] I (rel) [%] 1 10,38 8,5918 1017 66,47 2 12,28 7,2072 89 5,82 3 12,59 7,0305 303 19,80 4 16,31 5,4338 108 7,06 5 17,13 5,1770 693 45,29 6 18,21 4,8707 158 10,33 7 18,40 4,8219 240 15,69 8 19,38 4,5802 264 17,25 9 20,62 4,3079 1530 100 10 21,07 4,2157 199 13,01 11 22,05 4,0320 424 27,71 12 23,50 3,7862 170 11,11 13 23,85 3,7314 432 28,24 14 24,39 3,6494 142 9,28 15 25,10 3,5474 518 33,86 16 25,88 3,4434 547 35,75 17 28,06 3,1805 309 20,20 18 30,26 2,9536 199 13,01 19 30,80 2,9028 115 7,52 20 31,05 2,8803 152 9,93 21 31,17 2,8695 163 10,65 22 32,77 2,7328 148 9,67 23 33,17 2,7009 136 8,89 24 33,31 2,6895 154 10,07
2. Způsob přípravy krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10if-thieno[2,3-ň][l,5]-benzodiazepinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje ·· • * • Mí • « • ♦ t * • · • · • · • · 20 a. rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-&][l,5]- benzodiazepinové báze v polárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle ve směsi takových rozpouštědel, reakci roztoku s roztokem dipolárního aprotického nebo méně polárního aprotického nebo polárního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel nasycených plynným chlorovodíkem a izolaci separovaného krystalického polymorfu, nebo b. rekrystalizaci polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfních forem I a II z protického rozpouštědla, nebo c. míchání polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-l 0//-thieno[2,3-Z>][l ,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfních forem I a II v protickém rozpouštědle při zhruba pokojové teplotě a izolaci krystalického polymorfu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako dipolární aprotické rozpouštědlo používá keton, výhodně aceton, acetonitril, ester, výhodně ethylacetát nebo výhodně dialkylamid, výhodně dimethylformamid nebo jejich směs.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako méně polární aprotické rozpouštědlo se používá ether, výhodně diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether nebo jejich směs.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako protické rozpouštědlo používá nižší alifatický alkohol, výhodně methanol, ethanol, propanol nebo 2-propanol.
6. Způsob podle varianty a) nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu, pokud je třeba, během zahřívání, výhodně za varu reakční směsi s použitím zpětného chladiče a získáním polymorfní formy I po ochlazení.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje usnadnění separace požadované polymorfní formy inokulací krystaly polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/:r-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje polymorfní formu I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu jako aktivní složku v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
9. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10if-thieno[2,3 -b] [ 1,5] -benzodiazepinu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.
10. Krystalická forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.
11. Použití krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/7-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu pro přípravu farmaceutické kompozice mající antipsychotickou aktivitu.
12. Způsob léčení antipsychotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu pacientovi. 22 22 * *· ···· » · ♦ » I ··« » · · ι · · *« ··*
13. Krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-1077-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 2 a na obrázku 2, které byly změřeny pomocí záření CuKa: Tabulka 2 Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ1 I (abs) Tcts] I (rel) Γ%1 1 7,78 11,3638 219 8,74 2 8,17 10,8222 124 4,95 3 8,79 10,0557 2505 100 4 11,26 7,8611 143 5,71 5 15,54 5,7012 265 10,58 6 16,28 5,4444 478 19,08 7 17,55 5,0524 817 32,61 8 19,78 4,4885 933 37,25 9 22,26 3,9945 153 6,11 10 24,51 3,6315 348 13,89 11 25,75 3,4605 202 8,06 12 25,93 3,4362 131 5,23 13 31,30 2,8580 558 22,28 14 31,53 2,8375 202 8,06 15 32,38 2,7651 145 5,79 16 32,74 2,7355 404 16,13
14. Způsob přípravy krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4- methylpiperazin-l-yl)-107/-thieno[2,3-&][l,5]-benzodiazepinu podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje rekrystalizaci krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin- l-yl)-l 0i7-thieno[2,3-Ď] [ 1,5] -benzodiazepinu ze směsi dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla připraveného s vodou.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití ketonu, výhodně acetonu nebo acetonitrilu jako dipolárního aprotického rozpouštědla. 4 • 44 4444 44 4· 4 4 4 4 4 4 4 444 • • 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 444 4 4 444 44 * · • 4 4 4 • 4 44 23
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nižšího alifatického alkoholu, výhodně ethanolu nebo isopropanolu jako protického rozpouštědla.
17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje použití směsi dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla a vody v rozmezí od 5 do 100 % objem., výhodně od 10 do 50 % objem. vody.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpouštění krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu v dipolárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle během zahřívání, výhodně za varu, za přidávání vody do roztoku, ochlazení roztoku a izolaci separovaného krystalického polymorfu.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku krystalickou formu II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
20. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.
21. Použití krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4- methylpiperazin-1 -yl)-10/7-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu jako farmaceuticky aktivní složky.
22. Použití krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4- methylpiperazin-1 -yl)-10/7-thieno[2,3 -b] [1,5] -benzodiazepinu pro přípravu farmaceutických kompozic majících antipsychotickou aktivitu.
23. Způsob léčení antipsychotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-6] [ 1,5]-benzodiazepinu.
24. Krystalická forma III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-Ď][l,5]-benzodiazepinu charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 3 a obrázku 3, které byly změřeny pomocí záření CuKa: Tabulka 3 Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ] I (abs) [cts] I (rel) Γ%1 1 7,53 11,7415 806 77,58 2 10,41 8,4980 228 21,95 3 13,93 6,3575 798 76,79 4 14,29 6,1982 147 14,15 5 15,12 5,8598 178 17,14 6 15,93 5,5629 165 15,91 7 16,62 5,3336 1039 100 8 19,10 4,6474 1027 98,85 9 19,57 4,5362 235 22,66 10 19,89 4,4639 299 28,75 11 20,53 4,3262 125 11,99 12 21,30 4,1721 309 29,70 13 21,49 4,1351 439 42,29 14 22,09 4,0241 215 20,64 15 23,61 3,7679 855 82,30 16 24,45 3,6408 154 14,87 17 25,21 3,5327 581 55,90 18 26,33 3,3849 104 10,00 19 27,46 3,2486 259 24,90 20 28,56 3,1260 138 13,23 21 29,40 3,0376 117 11,24 22 30,25 2,9546 128 12,36 23 31,29 2,8587 116 11,13 24 31,65 2,8270 230 22,18 25 32,33 2,7691 98 9,44 25
• · « ♦ · ···« • ♦ · • · *·« • · ·
25. Způsob přípravy krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i/-thieno[2,3-ó][l,5]-benzodiazepinu, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel, reakci uvedeného roztoku s takovým množstvím chlorovodíku, které je nezbytné pro tvorbu monohydrochloridu, a izolaci separovaného krystalického polymorfu.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že zahrnuje použití koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíku.
27. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonitrilu, ketonu, výhodně acetonu, esteru, výhodně ethylacetátu, nebo dialkylamidu, výhodně formamidu, jako dipolárního aprotického rozpouštědla.
28. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že zahrnuje použití etheru, výhodně diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diisopropyletheru jako méně polárního aprotického rozpouštědla.
29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 25 až 28, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-b\[1,5]-benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle během zahřívání, výhodně s pomocí zpětného chladiče, přidání vypočteného množství chlorovodíku do reakční směsi, její ochlazení a izolaci separovaného krystalického polymorfu.
30. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku krystalickou formu III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami. 26 9· #··· • ·
9 • · · • · ··♦
31. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedení směsi do galenické formy.
32. Krystalická forma III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i/-thieno[2,3-Ď][l,5]-benzodiazepinu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.
33. Použití krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-meťhylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu pro přípravu farmaceutických preparátů majících antipsychotickou aktivitu.
34. Způsob léčení antipsychotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301082A HU226410B1 (en) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005684A3 true CZ2005684A3 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=89981318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050684A CZ2005684A3 (cs) | 2003-04-22 | 2004-04-22 | Polymorfy hydrochloridu olanzapinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7951798B2 (cs) |
| EP (1) | EP1620439B1 (cs) |
| JP (1) | JP4763594B2 (cs) |
| KR (1) | KR20060004954A (cs) |
| CN (2) | CN101468999B (cs) |
| AT (1) | ATE401332T1 (cs) |
| AU (1) | AU2004232544B2 (cs) |
| BG (1) | BG109361A (cs) |
| CA (1) | CA2522734C (cs) |
| CZ (1) | CZ2005684A3 (cs) |
| DE (1) | DE602004015096D1 (cs) |
| DK (1) | DK1620439T3 (cs) |
| EA (1) | EA008376B1 (cs) |
| ES (1) | ES2310728T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20080479T3 (cs) |
| HU (1) | HU226410B1 (cs) |
| IL (1) | IL171522A (cs) |
| PL (2) | PL1620439T3 (cs) |
| PT (1) | PT1620439E (cs) |
| SI (1) | SI1620439T1 (cs) |
| SK (1) | SK50942005A3 (cs) |
| UA (1) | UA80881C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004094433A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200508936B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| HUP0501046A2 (en) | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| KR20170091770A (ko) * | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| WO2008151430A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| WO2009124321A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for improving the production of fuels in microorganisms |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| WO2013009517A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Eli Lilly And Company | (THIENO[2,3-b][1,5]BENZOXAZEPIN-4-YL)PIPERAZIN-1-YL COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS |
| CN104955827B (zh) * | 2013-01-14 | 2017-06-30 | 伊莱利利公司 | 作为双重活性H1反向激动剂/5‑HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3‑b][1,5]苯并氧杂氮杂*‑4‑基)哌嗪‑1‑基化合物 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| KR101489062B1 (ko) * | 2013-03-28 | 2015-02-02 | 동아에스티 주식회사 | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 |
| JP6940866B2 (ja) * | 2017-06-21 | 2021-09-29 | 国立研究開発法人情報通信研究機構 | 半導体光デバイス、半導体光源、光集積回路、及び半導体光デバイスの製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| UA73715C2 (en) * | 1997-09-30 | 2005-09-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment |
| PT1468689E (pt) * | 1998-09-30 | 2007-07-09 | Lilly Co Eli | Formulação de 2-metil-tieno-benzodiazepina. |
| UA80095C2 (en) * | 2001-07-20 | 2007-08-27 | Lilly Co Eli | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof |
| ATE504588T1 (de) * | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
-
2003
- 2003-04-22 HU HU0301082A patent/HU226410B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-22 UA UAA200510999A patent/UA80881C2/xx unknown
- 2004-04-22 KR KR1020057020041A patent/KR20060004954A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-22 SI SI200430885T patent/SI1620439T1/sl unknown
- 2004-04-22 CN CN2008101254419A patent/CN101468999B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 US US10/553,908 patent/US7951798B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 EA EA200501633A patent/EA008376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 CZ CZ20050684A patent/CZ2005684A3/cs unknown
- 2004-04-22 DK DK04728854T patent/DK1620439T3/da active
- 2004-04-22 PL PL04728854T patent/PL1620439T3/pl unknown
- 2004-04-22 EP EP04728854A patent/EP1620439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 PL PL378061A patent/PL378061A1/pl unknown
- 2004-04-22 AT AT04728854T patent/ATE401332T1/de active
- 2004-04-22 JP JP2006506249A patent/JP4763594B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 PT PT04728854T patent/PT1620439E/pt unknown
- 2004-04-22 CN CNB2004800106655A patent/CN100471859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 AU AU2004232544A patent/AU2004232544B2/en not_active Ceased
- 2004-04-22 ES ES04728854T patent/ES2310728T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 SK SK5094-2005A patent/SK50942005A3/sk unknown
- 2004-04-22 DE DE602004015096T patent/DE602004015096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 CA CA2522734A patent/CA2522734C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 WO PCT/HU2004/000042 patent/WO2004094433A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-22 ZA ZA200508936A patent/ZA200508936B/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 IL IL171522A patent/IL171522A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-22 BG BG109361A patent/BG109361A/bg unknown
-
2008
- 2008-09-26 HR HR20080479T patent/HRP20080479T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG109361A (bg) | Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид | |
| US20050113406A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds | |
| EP3436463B1 (en) | Crystalline forms of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1h- pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one hemihydrate | |
| US20090215746A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| EP1838716B1 (en) | Olanzapine pamoate dihydrate | |
| US20060154966A1 (en) | Novel raloxifene acid additon salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these | |
| SK50112007A3 (sk) | Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým | |
| US20060100231A1 (en) | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate | |
| DK149469B (da) | 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel | |
| CA2793641C (en) | Tosylate salt of cyclopropanecarboxylic acid 4-(6-chloro-3 -methyl-4,10-dihydro-3h-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azulene-9-carbonyl)-2-fluorobenzylamide | |
| US7981884B2 (en) | Process for the preparation of olanzapine | |
| EP1846404A1 (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| WO2013054147A2 (en) | Erlotinib salts | |
| JPH1036374A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs |