CZ2005684A3 - Polymorfy hydrochloridu olanzapinu - Google Patents

Polymorfy hydrochloridu olanzapinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2005684A3
CZ2005684A3 CZ20050684A CZ2005684A CZ2005684A3 CZ 2005684 A3 CZ2005684 A3 CZ 2005684A3 CZ 20050684 A CZ20050684 A CZ 20050684A CZ 2005684 A CZ2005684 A CZ 2005684A CZ 2005684 A3 CZ2005684 A3 CZ 2005684A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thieno
methyl
benzodiazepine
methylpiperazin
mixture
Prior art date
Application number
CZ20050684A
Other languages
English (en)
Inventor
Pethö@János
Barkóczy@József
Nagy@Péter Kótay
Simig@Gyula
Szent-Királlyi@Zsuzsa
Original Assignee
EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS GYOGYSZERGYáR RT. filed Critical EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Publication of CZ2005684A3 publication Critical patent/CZ2005684A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predlozené resení se týká nových krystalických forem I, II a III hydrochloridu 2-methyl-4(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno [2,3-b][1,5]-benzodiazepinu, zpusobu jejich prípravy a farmaceutických kompozic je obsahujících. Uvedené nové polymorfní formy jsou pouzitelné jako aktivní slozky pro osetrení psychotických stavu.

Description

•'
• - -
POLYMORFY HYDROCHLORIDU OLANZAPINU
Oblast techniky Předložený vynález se týká nových polymorfních hydrochloridů olanzapinu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které obsahují uvedené nové polymorfní hydrochloridy, a použití uvedených solí pro léčení psychotických stavů.
Konkrétně se předložený vynález týká nových krystalických forem hydrochloridů 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-h][l,5]- benzodiazepinu (olanzapin),
způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které obsahují uvedené nové polymorfní hydrochloridy, a použití uvedených solí pro léčení psychotických stavů.
Dosavadní stav techniky Ví se, že 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/f-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepin (olanzapin), také známý jako olanzapin (INN), je léčivo široce používané pro léčení psychotických stavů.
Olanzapin jako báze byla poprvé popsána v patentu EP č. 454,436. V popisné části je uvedeno velké množství anorganických nebo organických kyselin, které mohou být používány pro tvorbu soli, včetně kyseliny chlorovodíkové. Nicméně je zde doložena příkladem pouze příprava olanzapinové báze. Žádná sůl olanzapinu zde není charakterizována fyzikálně-chemickými parametry (např. teplotou tání) a rovněž zde není popsán způsob přípravy jakékoliv soli. V popisné části uvedeného patentu není vůbec zmíněna jakákoliv krystalická forma olanzapinové báze a ani zde není jakýmkoliv způsobem naznačena. V evropském patentu č. 733,635 je popsána a nárokována polymorfní forma II olanzapinové báze. Podle tohoto popisu je olanzapinová báze, která je připravena podle způsobu uvedeného v patentu EP 454,436, nestabilní a nevhodná pro přípravu farmaceutických formulací, a tudíž nemůže být uvedena na trh. Podle tohoto dokumentu je nová krystalická forma II olanzapinová báze dostatečným způsobem stabilní. Olanzapinová báze připravená způsobem podle patentu EP 454,436 je označena jako polymorf I. V evropském patentu č. 733,634 jsou popsány a nárokovány krystalické modifikace olanzapinové báze vytvořené s jedním molem methanolu, jedním molem ethanolu a jedním molem 1-propanolu. Tento dokument se zabývá krystalickými monomethanolovými, monoethanolovými a mono-l-propanolovými solváty olanzapinu. Výhoda těchto krystalických solvátů nad olanzapinovou bází připravenou způsobem podle patentu EP 454,436 spočívá v tom, že použitím methanolu, ethanolu nebo 1-propanolu lze připravit produkt mající výrazně vyšší čistotu a během purifikace je potřebná pouze jediná rekrystalizace. V přihlášce WO 01/47933 jsou popsány a nárokovány polymorfní formy III, IV a V olanzapinu. Tyto formy jsou připraveny rozpuštěním olanzapinové báze ve směsi kyseliny octové, mravenčí nebo chlorovodíkové a vody, poté neutralizací kyselého roztoku hydroxidem amonným nebo sodným a izolací separovaných polymorfů. Podle popisné části spočívá výhoda polymorfních forem III, IV a V olanzapinu v tom, že během reakce prováděné v prostředí bez rozpouštědla lze získat nesolvatovaný produkt obsahující pouze zanedbatelné množství reziduálního rozpouštědla. V evropském patentu č. 831,098 jsou popsány a nárokovány krystalické modifikace B, D a E dihydrátu olanzapinu. Podle popisné části jsou dihydráty ·· · • » ·· • · · • · · • · · ·· ··· 3 olanzapinu připravené ve vodném prostředí meziprodukty polymorfní formy II olanzapinu získané způsobem podle evropského patentu EP 733,635, které lze konvertovat na polymorfní formu II olanzapinu sušením za vakua prováděným při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 do 70 °C. Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že bezvodá, polymorfní, krystalická forma II, která je považována za nej stabilnější krystalickou formu, může být připravena přes meziprodukt, dihydrát olanzapinu, způsobem, který je z ekologického hlediska výhodný. V patentu US č. 5,637,584 jsou popsány a nárokovány krystalické modifikace olanzapinu připravené s dichlormethanem. Podle tohoto dokumentu může být olanzapin přítomen ve dvou bezvodých polymorfních formách. Jedna z nich, polymorf označený jako forma II je metastabilní, a proto nevhodný pro přípravu farmaceutických preparátů, zatímco polymorf označený jako forma I je stabilní a v každém ohledu vhodný pro farmaceutické použití. Podle popisné části může být solvát olanzapinu připravený s dichlormethanem používán pro přípravu bezvodé polymorfní formy I olanzapinu.
Ze shora uvedených citací je zřejmé, že výroba bezvodého a stabilního olanzapinu je doprovázena obtížnostmi. Olanzapinová báze vytváří snadno solváty s vodou nebo rozpouštědly, a proto je příprava krystalického olanzapinu vhodného pro farmaceutické použití s ohledem na obsah reziduálního rozpouštědla problematická.
Podstata vynálezu Záměrem předloženého vynálezu je vyvinout novou formu olanzapinu, která by měla vhodné vlastnosti pro přípravu farmaceutických kompozic splňujících požadavky farmaceutického průmyslu.
Shora uvedený záměr je dosažen v předloženém vynálezu. Předložený vynález spočívá ve zjištění, že hydrochlorid olanzapinu může být připraven ve třech různých, morfologicky homogenních, krystalických formách. Zatímco polymorfní formy I a II obsahují dva molární ekvivalenty
• · ······ ·· Μ · · · • · · · ··· • · t · · · • · · * · • · · ··· ·· ··· chlorovodíkové kyseliny, polymorfní forma III obsahuje jeden molární ekvivalent chlorovodíkové kyseliny.
Analytické studie odhalily, ze rozpustnost olanzapinové báze ve vodě je signifikantně nižší než rozpustnost nových polymorfních solí připravených podle předloženého vynálezu.
Požadavkem ze strany farmaceutického průmyslu je mít stabilní a morfologicky jednotné aktivní složky o vysoké čistotě, tzn. tyto požadavky jsou fundamentálními podmínkami pro splnění požadavků na léčiva. Morfologicky homogenní produkty mají také z technologického hlediska další výhody. Umožňují výrobu produktů s konstantními filtračními a sušícími charakteristikami. Zvýšení výroby morfologicky jednotných produktů na průmyslové měřítko lze provést reprodukovatelným způsobem. Další výhoda morfologicky homogenních produktů spočívá v tom, že mohou být skladovány po delší dobu bez jakýchkoliv specifických podmínek.
Nové hydrochloridy 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ň][l,5]-benzodiazepinu podle předloženého vynálezu splňují tyto požadavky.
Detailní popis předloženého vynálezu V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález novou krystalickou formu I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/f-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu, která je charakterizována daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 1 a obrázku 1, změřeno pomocí záření CuKa.
Tabulka 1
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ1 I (abs) [cts] I (rel) [%] 1 10,38 8,5918 1017 66,47 2 12,28 7,2072 89 5,82 3 12,59 7,0305 303 19,80 i » · ······ ·· ·· · · · • · · * · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· 5 4 16,31 5,4338 108 7,06 5 17,13 5,1770 693 45,29 6 18,21 4,8707 158 10,33 7 18,40 4,8219 240 15,69 8 19,38 4,5802 264 17,25 9 20,62 4,3079 1530 100 10 21,07 4,2157 199 13,01 11 22,05 4,0320 424 27,71 12 23,50 3,7862 170 11,11 13 23,85 3,7314 . 432 28,24 14 24,39 3,6494 142 9,28 15 25,10 3,5474 518 33,86 16 25,88 3,4434 547 35,75 17 28,06 3,1805 309 20,20 18 30,26 2,9536 199 13,01 19 30,80 2,9028 115 7,52 20 31,05 2,8803 152 9,93 21 31,17 2,8695 163 10,65 22 32,77 2,7328 148 9,67 23 33,17 2,7009 136 8,89 24 33,31 2,6895 154 10,07
Prášková difrakce vzorky nové krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu byla změřena za následujících podmínek: Přístroj: Philips - Xpert PW 3710 práškový difraktometr Záření: CuKa (λ: 1.54190Á)
Monochromátor: grafit
Excitační napětí: 40 kV
Proud na anodě: 30 mA
Metoda:
Standardní referenční látka: SRM 675
Mica prášek (syntetický fluorgrafit), ser. č.: 981307 Kontinuální měření: Θ/2Θ scan: 4,5° - 35,00° 2Θ
Velikost kroku: 0,02-0,04°
Vzorek: hladký povrch, šířka 0,5 mm, držení vzorku v krystalu, měření a skladování při pokojové teplotě. 1 ? • » 6 • · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ♦·· ··· ··· • · • · ··t · • » • ··· V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/f-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu zahrnující a. rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-Ď][l,5]- benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotické nebo protickém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, reakci roztoku s roztokem dipolárního aprotického nebo méně polárního aprotického nebo polárního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel nasycených plynným chlorovodíkem a izolaci separovaného krystalického polymorfu, nebo b. rekrystalizaci polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10iř-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfních forem I a II z protického rozpouštědla, nebo c. míchání krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfu I a II v protickém rozpouštědle při zhruba pokojové teplotě a izolaci krystalického polymorfu.
Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze použít keton, výhodně aceton nebo acetonitril, ester, výhodně ethylacetát nebo dialkylamid, výhodně dimethylformamid nebo směs uvedených rozpouštědel.
Zejména výhodná rozpouštědla jsou acetonitril, aceton nebo ethylacetát.
Jako méně polární aprotická rozpouštědla mohou být používány ethery, výhodně diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether nebo jejich směs. Zejména výhodné je použití tetrahydrofuranu.
Jako protická rozpouštědla mohou být používány nižší alkoholy, výhodně methanol, ethanol, propanol nebo 2-propanol, zejména 2-propanol.
Variantu a) ze způsobu přípravy lze provádět výhodně následujícím způsobem: 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i7-thieno[2,3-ů] [1,5]- benzodiazepinová báze se rozpustí v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel za zahřívání, výhodně za varu reakční směsi s využitím zpětného chladiče. Pak se roztok dipolárního aprotického nebo méně polárního aprotického nebo polárního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel nasycených plynným chlorovodíkem přidá do roztoku, reakční směs se ochladí a precipitovaný polymorf se izoluje. Izolace se výhodně provádí filtrací nebo centrifugací. K usnadnění precipitace polymorfu se může roztok inokulovat polymorfní formou I. Je výhodné provádět přípravu dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10Jřf-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu za zahřívání, výhodně varu reakční směsi s využitím zpětného chladiče. Požadovaný polymorf I se získá po ochlazení.
Podle varianty b) ze způsobu přípravy se krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10/f-thieno [2,3-b] [ 1,5]- benzodiazepinu nebo směs polymorfních forem I a II rekrystalizuje z protického rozpouštědla. Krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu se může použít v morfologicky čisté formě nebo jako směs připravená s polymorfní formou I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10fír-thieno[2,3-ů][l,5]- benzodiazepinu. Proces lze provést zahříváním, nebo výhodně uvedením roztoku do varu, pokud je třeba, odfiltrováním nerozpustných kontaminantů a ochlazením roztoku nebo filtrátu na pokojovou teplotu. Takto získaná polymorfní forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-b] [1,5]- benzodiazepinu se míchá po dobu 0,1-12 hodin a poté izoluje, výhodně filtrací nebo centrifugací. Krystalizace může být zvýšena inokulací roztoku polymorfní formou I. Výhodné je směs ochladit na teplotu v rozmezí od -20°C do +15°C, výhodně v rozmezí od 0°C do +15°C, míchat v rozmezí od 0,1 do 12 hodin a izolovat krystaly.
I I 8 • · · · · · • · • ♦ ·· »1 · · • · ·· · · • t · · • · « · · • · · · Μ ··· ··· • t · • · I · « · · • · · · ··· ·· ···
Podle varianty c) způsobu přípravy se polymorfní forma II dihydrochloridu 2-methy]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10if-thieno[2,3-ň][l,5]-benzodiazepinu nebo směs polymorfních forem I a II míchá v protickém rozpouštědle při asi pokojové teplotě, výhodně v rozmezí od 20°C do 24°C, a precipitovaný krystalický polymorf se izoluje filtrací nebo centrifugách Míchání se provádí výhodně v rozmezí od 0,1 do 12 hodin.
Podle dalšího aspektu předložený vynález poskytuje novou polymorfní formu II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu, která je charakterizována daty z rentgenové práškové difrakce vzorku uvedenými v tabulce 2 a obrázku 2 (změřeno pomocí záření CuKa)
Tabulka 2
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ] I (abs) [cts] I (rel) [%1 1 7,78 11,3638 219 8,74 2 8,17 10,8222 124 4,95 3 8,79 10,0557 2505 100 4 11,26 7,8611 143 5,71 5 15,54 5,7012 265 10,58 6 16,28 5,4444 478 19,08 7 17,55 5,0524 817 32,61 8 19,78 4,4885 933 37,25 9 22,26 3,9945 153 6,11 10 24,51 3,6315 348 13,89 11 25,75 3,4605 202 8,06 12 25,93 3,4362 131 5,23 13 31,30 2,8580 558 22,28 14 31,53 2,8375 202 8,06 15 32,38 2,7651 145 5,79 16 32,74 2,7355 404 16,13
Prášková difrakce byla změřena za podmínek popsaných pro polymorfní formu I. • · »·· • · • · • · • · 9 V rámci ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-10/í-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu zahrnující podrobení krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu rekrystalizaci z jeho směsi připravené s dipolárním aprotickým nebo protickým rozpouštědlem a vodou.
Jako dipolární aprotické rozpouštědlo může být výhodně používán keton, výhodně aceton nebo acetonitril.
Jako protické rozpouštědlo mohou být výhodně používány nižší alifatické alkoholy, výhodně ethanol nebo isopropanol.
Ve směsi sestávající z dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla a vody se obsah vody pohybuje v rozmezí od 5 do 100 % objem., výhodně v rozmezí od 10 do 50 % objem. Výhodné je zejména provádět reakci ve směsi acetonu a vody, acetonitrilu a vody, ethanolu a vody nebo 2-propanolu a vody obsahující 10-20 % objem.
Reakce se výhodně provádí následujícím způsobem: krystalická forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-ů] [1,5]- benzodiazepinu se rozpustí v dipolárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle během zahřívání, výhodně za varu, přičemž se do roztoku přidává voda. Pokud je třeba, se nerozpustná kontaminace odfiltruje, popřípadě za horka, směs se pak ochladí na zhruba pokojovou teplotu a míchá po dobu od 0,1 do 1 hodiny. Krystalizace může být usnadněna inokulací krystalickou polymorfní formou II. Separovaná krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu se izoluje, výhodně filtrací nebo centrifugací. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález krystalickou formu III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H- thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu, která je charakterizována daty z rentgenové f t« t · · t · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··* ·*· • · ·♦ %··· • · • »·· ·« 10 práškové difrakce vzorku uvedenými v tabulce 3 a obrázku 3 (změřeno pomocí záření CuKa).
Tabulka 3
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeňj D (hkl) ΓΑ1 I (abs) [cts] I (rel) Γ%1 1 7,53 11,7415 806 77,58 2 10,41 8,4980 228 21,95 3 13,93 6,3575 798 76,79 4 14,29 6,1982 147 14,15 5 15,12 5,8598 178 17,14 6 15,93 5,5629 165 15,91 7 16,62 5,3336 1039 100 8 19,10 4,6474 1027 98,85 9 19,57 4,5362 235 22,66 10 19,89 4,4639 299 28,75 11 20,53 4,3262 125 11,99 12 21,30 4,1721 309 29,70 13 21,49 4,1351 439 42,29 14 22,09 4,0241 215 20,64 15 23,61 3,7679 855 82,30 16 24,45 3,6408 154 14,87 17 25,21 3,5327 581 55,90 18 26,33 3,3849 104 10,00 19 27,46 3,2486 259 24,90 20 28,56 3,1260 138 13,23 21 29,40 3,0376 117 11,24 22 30,25 2,9546 128 12,36 23 31,29 2,8587 116 11,13 24 31,65 2,8270 230 22,18 25 32,33 2,7691 98 9,44
Prášková difrakce nové krystalické formy II byla změřena za podmínek popsaných pro polymorfní formu I. V rámci ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/7-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu zahrnující rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-h] [ 1,5] -benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle nebo ve 11 11 « I · ·· ·*·
·« * • · *· • · * směsi takových rozpouštědel, reakci uvedeného roztoku s takovým množstvím chlorovodíku, které je nezbytné pro tvorbu monohydrochloridu, a izolaci precipitovaného krystalického polymorfu.
Jako dipolární aprotické nebo méně polární aprotické rozpouštědlo mohou být používána rozpouštědla uvedená v přípravě polymorfní formy I. Podle výhodného provedení se může použít acetonitril.
Způsob přípravy se výhodně provádí rozpouštěním 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/í-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle a přidáním stechiometrického množství chlorovodíku, které je nezbytné pro tvorbu monohydrochloridu. Pro tento účel je výhodně používán koncentrovaný vodný roztok chlorovodíku. Tvorba soli se provádí zahříváním, výhodně za varu rozpouštědla a s použitím zpětného chladiče. Reakční směs je pak ochlazena a vyprecipitovaná krystalická forma III polymorfu je izolována. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutickou kompozici obsahující krystalickou formu I, II nebo III hydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu jako aktivní složky ve směsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou běžně používány ve farmaceutickém průmyslu. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány perorálně (např. tablety, potažené tablety, kapsle, pilule, roztoky, suspenze nebo emulze), rektálně (např. čípky), parenterálně (např. intravenózně, intraperitoneálně, atd.) nebo transdermálně.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou obsahovat obvyklé farmaceutické nosiče a/nebo pomocné látky. Jako nosič může být používán uhličitan hořečnatý, stearát hořeČnatý, talek, sacharóza, laktóza, pektin,
β » · ·· ···· I « · ····· ··· ···; ! • · · · · · • Μ ··· ··· ·· ·*· 12 dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo. V případě kapslí vytváří nosič obecně stěnu kapsle takovým způsobem, aby nebyl další nosič potřeba. Jako forma pro perorální podání může být také zmíněna pastilka a taštička. Pro perorální podání jsou z pevných forem dávky výhodné zejména tablety, prášky, kapsle, pilule, taštičky a pastilky. Čípky mohou obsahovat vosky s nízkou teplotou tání (např. směsi triglyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo) jako nosiče. Čípky mohou být připraveny roztavením vosku, homogenní distribucí aktivní složky v tavenině, nalitím roztavené homogenní směsi do forem o vhodné velikosti a tvaru a ztuhnutím směsi za chladu.
Tablety mohou být připraveny smícháním aktivní složky s vhodnými nosiči v příslušném poměru a lisováním směsi do tablet o vhodné velikosti a formy.
Prášky jsou připraveny smícháním jemně rozemleté aktivní složky s jemně rozemletými nosiči.
Jako tekuté farmaceutické kompozice mohou být případně uvedeny roztoky, suspenze a emulze s postupným uvolňováním. Výhodné jsou vodné roztoky a vodné roztoky propylenglykolu. Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání mohou být výhodně připraveny ve formě vodných roztoků polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro perorální podání mohou být vyrobeny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barvicích, vonných, stabilizačních a zahušťovacích prostředků.
Vodné suspenze vhodné pro perorální podání mohou být připraveny suspendováním aktivní složky ve vodě v přítomnosti viskózní látky (např. přírodní nebo umělé gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo další známé suspendační prostředky).
Další typ pevných farmaceutických kompozic může být konvertován na tekuté kompozice těsně před použitím a podáván perorálně do organizmu v tekuté formě. Jako tyto tekuté formy dávky k podání mohou být uvedeny roztoky, suspenze nebo emulze, jenž obsahují kromě aktivní složky, barvicí, vonné a konzervační prostředky, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační prostředky, zahušťovací prostředky, atd.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu jsou výhodně připraveny v jednotkové dávkovači formě. Takové dávkovači jednotky obsahují požadované množství aktivní složky. Dávkovači jednotky mohou být uvedeny na trh v baleních obsahujících malá množství kompozic (např. balené tablety, kapsle nebo prášky ve lékovkách nebo ampulích). Termín "dávkovači jednotka" se vztahuje na kapsle, tablety, pastilky, taštičky a také na balení obsahující vhodný počet dávkovačích jednotek.
Aktivní složka může být uvolňována z farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu ihned nebo opožděně.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obvykle obsahují asi 0,1-100 mg,výhodně asi 0,5-50 mg aktivní složky.
Podle dalšího hlediska poskytuje předložený vynález použití krystalické formy I, II nebo III hydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu jako farmaceuticky aktivní složky.
Podle dalšího hlediska poskytuje předložený vynálezu použití krystalické formy I, II nebo III hydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu pro přípravu farmaceutických kompozic majících antipsychotickou aktivitu.
Podle ještě dalšího hlediska poskytuje předložený vynález způsob léčení psychotických stavů zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, • · ·· ·♦·· • ♦♦♦ • · • ♦ • · # · • · • · 14 farmaceuticky aktivního množství krystalické formy I nebo II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu nebo krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10iř-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nikterak neomezují rozsah ochrany na uvedené příklady. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 20 cm3 1,4-dioxanu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,4 g roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (34,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 2 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-Ď] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 20 cm3 acetonitrilu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,4 g roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (34,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 3 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu ·· ···· ·· ····
• · · · · • · ·♦·♦ • é · · · • · · · ··· ·· ···
Olanzapinová báze (1 g, 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 20 cm3 tetrahydrofuranu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,4 g roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu (34,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 4 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 80 cm3 2-propanolu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 3,7 g roztoku chlorovodíku v 2-propanolu (31,5 % hmotn.). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 5 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/7-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu
Olanzapinová báze (1 g; 3,2 mmol) byla rozpuštěna v 25 cm3 ethylacetátu za varu v aparatuře vybavené zpětným chladičem. Následně do ní bylo přidáno 8,5 cm3 roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (13,7 g chlorovodíku ve 100 cm3 ethylacetátu). Směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,20 g (97%) požadované sloučeniny. Příklad 6 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) Λ polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 30 cm vroucího acetonu za přidávání 6 cm vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen 16 ·· ···· • # ♦ ♦·· v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 30 minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 7 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10H-thieno[2,3 -b] [ 1,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 30 cm3 vroucího acetonitrilu za přidávání 5,6 cm3 vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 30 minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 8 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 30 cm3 vroucího 2-propanolu za přidávání 4,6 cm3 vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 30 minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 9 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10H-thieno[2,3-Ď] [ 1,5]-benzodiazepinu V přístroji vybaveném zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 15 cm3 vroucího ethanolu za přidávání 1,6 cm3 vody do roztoku. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Precipitované žluté krystaly byly míchány po dobu 60 17 ·· ···· • · • t ·· • · minut, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny. Příklad 10 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-1077-thieno[2,3-Ď] [ 1,5]-benzodiazepinu
Polymorfní forma II dihydrochloridu olanzapinu (1 g; 2,6 mmol) byla intenzivně míchána v 10 cm3 ethanolu po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Poté byly odfiltrovány a sušeny žluté krystaly. Tímto způsobem bylo získáno 0,93 g (93%) požadované sloučeniny. Příklad 11 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-Ď][l,5]-benzodiazepinu
Polymorfní forma II dihydrochloridu olanzapinu (1 g; 2,6 mmol) byla intenzivně míchána v 5 cm3 methanolu po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Poté byly odfiltrovány a sušeny žluté krystaly. Tímto způsobem bylo získáno 0,9 g (90%) požadované sloučeniny. Příklad 12 Příprava polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5] -benzodiazepinu V aparatuře vybavené zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) Λ polymorfní formy II dihydrochloridu olanzapinu v 17,5 cm vroucího methanolu. Horký roztok byl filtrován a filtrát byl schlazen v ledové lázni. Žluté krystaly byly míchány po dobu 3 hodin, filtrovány a sušeny. Tímto způsobem bylo získáno 0,6 g (60%) požadované sloučeniny. 18 ·· ···· ♦ * • · ·· • · · • · • ··· ··· Příklad 13 Příprava polymorfní formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu V aparatuře vybavené zpětným chladičem byl během zahřívání k varu rozpuštěn 1 g (3,2 mmol) olanzapinové báze v 20 cm3 vroucího acetonitrilu. Následně byly do směsi přidány 3,2 g koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíku (37,0 g chlorovodíku ve 100 cm3 vody). Reakční směs byla chlazena v ledové vodě po dobu 10 minut a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 1,1 g (98,5%) požadované sloučeniny. Příklad 14 Příprava polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10if-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu V aparatuře vybavené zpětným chladičem byl rozpuštěn 1 g (2,6 mmol) polymorfní formy I dihydrochloridu olanzapinu v 2,7 cm3 vroucí vody. Směs byla míchána po dobu 15 minut, chlazena v ledové lázni a vyprecipitovaný žlutý produkt byl odfiltrován. Tímto způsobem bylo získáno 0,8 g (80%) požadované sloučeniny.

Claims (34)

19 19 • · ·« ·♦·· • f ♦ · ·· ♦ · • ··· • · • · · • · ··# PATENTOVÉ NÁROKY 1. Krystalická forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-ó][l,5]-benzodiazepinu charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 1 a na obrázku 1, které byly změřeny pomocí záření CuKa: Tabulka 1 Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) [Á1 I (abs) [cts] I (rel) [%] 1 10,38 8,5918 1017 66,47 2 12,28 7,2072 89 5,82 3 12,59 7,0305 303 19,80 4 16,31 5,4338 108 7,06 5 17,13 5,1770 693 45,29 6 18,21 4,8707 158 10,33 7 18,40 4,8219 240 15,69 8 19,38 4,5802 264 17,25 9 20,62 4,3079 1530 100 10 21,07 4,2157 199 13,01 11 22,05 4,0320 424 27,71 12 23,50 3,7862 170 11,11 13 23,85 3,7314 432 28,24 14 24,39 3,6494 142 9,28 15 25,10 3,5474 518 33,86 16 25,88 3,4434 547 35,75 17 28,06 3,1805 309 20,20 18 30,26 2,9536 199 13,01 19 30,80 2,9028 115 7,52 20 31,05 2,8803 152 9,93 21 31,17 2,8695 163 10,65 22 32,77 2,7328 148 9,67 23 33,17 2,7009 136 8,89 24 33,31 2,6895 154 10,07
2. Způsob přípravy krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10if-thieno[2,3-ň][l,5]-benzodiazepinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje ·· • * • Mí • « • ♦ t * • · • · • · • · 20 a. rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-&][l,5]- benzodiazepinové báze v polárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle ve směsi takových rozpouštědel, reakci roztoku s roztokem dipolárního aprotického nebo méně polárního aprotického nebo polárního rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel nasycených plynným chlorovodíkem a izolaci separovaného krystalického polymorfu, nebo b. rekrystalizaci polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfních forem I a II z protického rozpouštědla, nebo c. míchání polymorfní formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-l 0//-thieno[2,3-Z>][l ,5]-benzodiazepinu nebo směsi polymorfních forem I a II v protickém rozpouštědle při zhruba pokojové teplotě a izolaci krystalického polymorfu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako dipolární aprotické rozpouštědlo používá keton, výhodně aceton, acetonitril, ester, výhodně ethylacetát nebo výhodně dialkylamid, výhodně dimethylformamid nebo jejich směs.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako méně polární aprotické rozpouštědlo se používá ether, výhodně diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether nebo jejich směs.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako protické rozpouštědlo používá nižší alifatický alkohol, výhodně methanol, ethanol, propanol nebo 2-propanol.
6. Způsob podle varianty a) nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-h][l,5]-benzodiazepinu, pokud je třeba, během zahřívání, výhodně za varu reakční směsi s použitím zpětného chladiče a získáním polymorfní formy I po ochlazení.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje usnadnění separace požadované polymorfní formy inokulací krystaly polymorfní formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/:r-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje polymorfní formu I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i7-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu jako aktivní složku v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
9. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10if-thieno[2,3 -b] [ 1,5] -benzodiazepinu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.
10. Krystalická forma I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.
11. Použití krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10/7-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu pro přípravu farmaceutické kompozice mající antipsychotickou aktivitu.
12. Způsob léčení antipsychotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10H-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu pacientovi. 22 22 * *· ···· » · ♦ » I ··« » · · ι · · *« ··*
13. Krystalická forma II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-1077-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 2 a na obrázku 2, které byly změřeny pomocí záření CuKa: Tabulka 2 Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ1 I (abs) Tcts] I (rel) Γ%1 1 7,78 11,3638 219 8,74 2 8,17 10,8222 124 4,95 3 8,79 10,0557 2505 100 4 11,26 7,8611 143 5,71 5 15,54 5,7012 265 10,58 6 16,28 5,4444 478 19,08 7 17,55 5,0524 817 32,61 8 19,78 4,4885 933 37,25 9 22,26 3,9945 153 6,11 10 24,51 3,6315 348 13,89 11 25,75 3,4605 202 8,06 12 25,93 3,4362 131 5,23 13 31,30 2,8580 558 22,28 14 31,53 2,8375 202 8,06 15 32,38 2,7651 145 5,79 16 32,74 2,7355 404 16,13
14. Způsob přípravy krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4- methylpiperazin-l-yl)-107/-thieno[2,3-&][l,5]-benzodiazepinu podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje rekrystalizaci krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin- l-yl)-l 0i7-thieno[2,3-Ď] [ 1,5] -benzodiazepinu ze směsi dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla připraveného s vodou.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití ketonu, výhodně acetonu nebo acetonitrilu jako dipolárního aprotického rozpouštědla. 4 • 44 4444 44 4· 4 4 4 4 4 4 4 444 • • 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 444 4 4 444 44 * · • 4 4 4 • 4 44 23
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nižšího alifatického alkoholu, výhodně ethanolu nebo isopropanolu jako protického rozpouštědla.
17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje použití směsi dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla a vody v rozmezí od 5 do 100 % objem., výhodně od 10 do 50 % objem. vody.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpouštění krystalické formy I dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu v dipolárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle během zahřívání, výhodně za varu, za přidávání vody do roztoku, ochlazení roztoku a izolaci separovaného krystalického polymorfu.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku krystalickou formu II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
20. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.
21. Použití krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4- methylpiperazin-1 -yl)-10/7-thieno[2,3-ů] [ 1,5]-benzodiazepinu jako farmaceuticky aktivní složky.
22. Použití krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4- methylpiperazin-1 -yl)-10/7-thieno[2,3 -b] [1,5] -benzodiazepinu pro přípravu farmaceutických kompozic majících antipsychotickou aktivitu.
23. Způsob léčení antipsychotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství krystalické formy II dihydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-6] [ 1,5]-benzodiazepinu.
24. Krystalická forma III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-Ď][l,5]-benzodiazepinu charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 3 a obrázku 3, které byly změřeny pomocí záření CuKa: Tabulka 3 Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík č. 2*th [stupeň] D (hkl) ΓΑ] I (abs) [cts] I (rel) Γ%1 1 7,53 11,7415 806 77,58 2 10,41 8,4980 228 21,95 3 13,93 6,3575 798 76,79 4 14,29 6,1982 147 14,15 5 15,12 5,8598 178 17,14 6 15,93 5,5629 165 15,91 7 16,62 5,3336 1039 100 8 19,10 4,6474 1027 98,85 9 19,57 4,5362 235 22,66 10 19,89 4,4639 299 28,75 11 20,53 4,3262 125 11,99 12 21,30 4,1721 309 29,70 13 21,49 4,1351 439 42,29 14 22,09 4,0241 215 20,64 15 23,61 3,7679 855 82,30 16 24,45 3,6408 154 14,87 17 25,21 3,5327 581 55,90 18 26,33 3,3849 104 10,00 19 27,46 3,2486 259 24,90 20 28,56 3,1260 138 13,23 21 29,40 3,0376 117 11,24 22 30,25 2,9546 128 12,36 23 31,29 2,8587 116 11,13 24 31,65 2,8270 230 22,18 25 32,33 2,7691 98 9,44 25
• · « ♦ · ···« • ♦ · • · *·« • · ·
25. Způsob přípravy krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i/-thieno[2,3-ó][l,5]-benzodiazepinu, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10//-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel, reakci uvedeného roztoku s takovým množstvím chlorovodíku, které je nezbytné pro tvorbu monohydrochloridu, a izolaci separovaného krystalického polymorfu.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že zahrnuje použití koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíku.
27. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonitrilu, ketonu, výhodně acetonu, esteru, výhodně ethylacetátu, nebo dialkylamidu, výhodně formamidu, jako dipolárního aprotického rozpouštědla.
28. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že zahrnuje použití etheru, výhodně diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diisopropyletheru jako méně polárního aprotického rozpouštědla.
29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 25 až 28, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-b\[1,5]-benzodiazepinové báze v dipolárním aprotickém nebo méně polárním aprotickém rozpouštědle během zahřívání, výhodně s pomocí zpětného chladiče, přidání vypočteného množství chlorovodíku do reakční směsi, její ochlazení a izolaci separovaného krystalického polymorfu.
30. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku krystalickou formu III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-ů][l,5]-benzodiazepinu v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami. 26 9· #··· • ·
9 • · · • · ··♦
31. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 30, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10//-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedení směsi do galenické formy.
32. Krystalická forma III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-10i/-thieno[2,3-Ď][l,5]-benzodiazepinu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.
33. Použití krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-meťhylpiperazin-l-yl)-10#-thieno[2,3-6][l,5]-benzodiazepinu pro přípravu farmaceutických preparátů majících antipsychotickou aktivitu.
34. Způsob léčení antipsychotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství krystalické formy III monohydrochloridu 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-10i/-thieno[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepinu.
CZ20050684A 2003-04-22 2004-04-22 Polymorfy hydrochloridu olanzapinu CZ2005684A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0301082A HU226410B1 (en) 2003-04-22 2003-04-22 Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2005684A3 true CZ2005684A3 (cs) 2006-01-11

Family

ID=89981318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050684A CZ2005684A3 (cs) 2003-04-22 2004-04-22 Polymorfy hydrochloridu olanzapinu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7951798B2 (cs)
EP (1) EP1620439B1 (cs)
JP (1) JP4763594B2 (cs)
KR (1) KR20060004954A (cs)
CN (2) CN101468999B (cs)
AT (1) ATE401332T1 (cs)
AU (1) AU2004232544B2 (cs)
BG (1) BG109361A (cs)
CA (1) CA2522734C (cs)
CZ (1) CZ2005684A3 (cs)
DE (1) DE602004015096D1 (cs)
DK (1) DK1620439T3 (cs)
EA (1) EA008376B1 (cs)
ES (1) ES2310728T3 (cs)
HR (1) HRP20080479T3 (cs)
HU (1) HU226410B1 (cs)
IL (1) IL171522A (cs)
PL (2) PL1620439T3 (cs)
PT (1) PT1620439E (cs)
SI (1) SI1620439T1 (cs)
SK (1) SK50942005A3 (cs)
UA (1) UA80881C2 (cs)
WO (1) WO2004094433A1 (cs)
ZA (1) ZA200508936B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003300324A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
SI21850A (sl) * 2004-07-28 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
HUP0501046A2 (en) 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
KR20170091770A (ko) * 2006-07-10 2017-08-09 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
WO2008151430A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
WO2009124321A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 University Of Massachusetts Methods and compositions for improving the production of fuels in microorganisms
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
WO2013009517A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Eli Lilly And Company (THIENO[2,3-b][1,5]BENZOXAZEPIN-4-YL)PIPERAZIN-1-YL COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS
CN104955827B (zh) * 2013-01-14 2017-06-30 伊莱利利公司 作为双重活性H1反向激动剂/5‑HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3‑b][1,5]苯并氧杂氮杂*‑4‑基)哌嗪‑1‑基化合物
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
KR101489062B1 (ko) * 2013-03-28 2015-02-02 동아에스티 주식회사 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법
JP6940866B2 (ja) * 2017-06-21 2021-09-29 国立研究開発法人情報通信研究機構 半導体光デバイス、半導体光源、光集積回路、及び半導体光デバイスの製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
UA73715C2 (en) * 1997-09-30 2005-09-15 Lilly Co Eli Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment
PT1468689E (pt) * 1998-09-30 2007-07-09 Lilly Co Eli Formulação de 2-metil-tieno-benzodiazepina.
UA80095C2 (en) * 2001-07-20 2007-08-27 Lilly Co Eli 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof
ATE504588T1 (de) * 2004-01-27 2011-04-15 Synthon Bv Stabile salze von olanzapin

Also Published As

Publication number Publication date
ES2310728T3 (es) 2009-01-16
CN100471859C (zh) 2009-03-25
US7951798B2 (en) 2011-05-31
BG109361A (bg) 2006-09-29
KR20060004954A (ko) 2006-01-16
IL171522A (en) 2010-05-31
DK1620439T3 (da) 2008-11-17
HUP0301082A2 (hu) 2004-12-28
PL378061A1 (pl) 2006-02-20
CN1777613A (zh) 2006-05-24
EP1620439B1 (en) 2008-07-16
JP2006524219A (ja) 2006-10-26
WO2004094433A1 (en) 2004-11-04
ATE401332T1 (de) 2008-08-15
HRP20080479T3 (en) 2008-10-31
CN101468999A (zh) 2009-07-01
US20070004706A1 (en) 2007-01-04
JP4763594B2 (ja) 2011-08-31
EP1620439A1 (en) 2006-02-01
SK50942005A3 (sk) 2006-02-02
DE602004015096D1 (de) 2008-08-28
CA2522734A1 (en) 2004-11-04
AU2004232544B2 (en) 2010-06-03
CN101468999B (zh) 2012-05-09
PT1620439E (pt) 2008-10-23
HU226410B1 (en) 2008-11-28
PL1620439T3 (pl) 2009-02-27
ZA200508936B (en) 2008-07-30
EA008376B1 (ru) 2007-04-27
HU0301082D0 (en) 2003-06-28
CA2522734C (en) 2010-05-25
AU2004232544A1 (en) 2004-11-04
SI1620439T1 (sl) 2009-06-30
UA80881C2 (en) 2007-11-12
EA200501633A1 (ru) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG109361A (bg) Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид
US20050113406A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
EP3436463B1 (en) Crystalline forms of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1h- pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one hemihydrate
US20090215746A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
EP1838716B1 (en) Olanzapine pamoate dihydrate
US20060154966A1 (en) Novel raloxifene acid additon salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
SK50112007A3 (sk) Nový pseudopolymorf desloratadínu vytvorený s oxidom uhličitým
US20060100231A1 (en) Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
DK149469B (da) 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel
CA2793641C (en) Tosylate salt of cyclopropanecarboxylic acid 4-(6-chloro-3 -methyl-4,10-dihydro-3h-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azulene-9-carbonyl)-2-fluorobenzylamide
US7981884B2 (en) Process for the preparation of olanzapine
EP1846404A1 (en) Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses
WO2013054147A2 (en) Erlotinib salts
JPH1036374A (ja) チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs