JPS5931746A - ペプチドのｎ―アシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペプチドのＮ−アシル誘導体、その製
法ならびにこの化合物を有効成分とする医薬に関する。

トリペプチドであるＬ−Ｆ’ｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２（ＭＩＦ　）は、メラニン細胞刺激ホルモンで
ある（メルクインデックス９版１９７６年参照）。

内分泌作用のほかにこのトリペプチドは、中枢神経系に
神経伝達効果又は神経変調効果を与える。臨床研究によ
ると、ＭＩＦは、単独で又はＬ−Ｄｏｐａと組み合わせ
て、パーキンソン病患者のふるえ、硬直及び欠勤病に長
幼な影響を与える（　Ｃａｎ、　−Ｍｅｄ、　Ａｓ５−
Ｏｃ：　Ｊ、１０７巻１０９７頁１９７２年及びＷｉｅ
ｎ、　Ｋ１１ｎ、　Ｗｓｃｈｒ、　８７巻８２２頁１９
７５年参照）。しかしこのトリペプチドの、幅広い治療
上の応用は、不満足な経口活性及び短い作用期間によっ
て妨げられる。

Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２の薬理作用を
保持しながら、分子構造の変更によって経口活性及び、
長い作用期間を、有する化合物を得ることも試みられた
。その努力は中央にあるＬ−ロイシンをＤ−ロイシンに
（米国特許４２７８５９５号）又はＬ−もしくはＤ−ロ
イシンのＮ−アルキル体に置き換えることに集中された
。

Ｌ−プロリンを酸又はアミノ酸で置換することはほとん
ど試みられなかった。なぜならばＬ−ピログルタミン酸
に置き換えることを除いては、これは無害であるが（Ａ
ｃｔａ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｕｅｃ。

１６巻２８９頁（１９７６年）、薬理学的に不活性な生
成物に導くにすぎない（’Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

２１巻１６５頁１９７８年）。

本発明者らは、次式 ％式％ （式中Ｒ１はＣ３〜Ｃ５−アルコキシ基又は式ＮＲ４Ｒ
５のアミノ基を意味し、Ｒ４及びＲ５は同一でも異なっ
てもよく、水素原子又はＣ７〜Ｃ５−アルキル基を意味
し、コ及びＲ３は・同一でも異なってもよく、原子と一
緒に６〜７個の炭素原子を有する脂肪族の環系を意味し
てもよ（、又は１，１−もしくは２，２−インダンジル
基を意味し、Ｘはピロール−２−イルカルボニル基、イ
ンドール−２−イルカルボニル基、シクロペンチルカル
ボニル基、Ｌ−ピロリジン−２−イルカルボニル基、Ｌ
−４，５−ｆヒドロピロリジン−２−イルカルボニル基
、Ｌ−５−オキソピロリジン−２−イルカルボニル基、
Ｌ−１，３−チアゾリジン−４−イルカルボニル基又は
Ｌ−１，４−チアサン−２−イルカルボニル基を意味す
る）で表わされるペプチドのＮ−アシル誘導体、ならび
に生理的に容認される酸によるその塩が中枢神経系に良
好に作用することを見出した。

式Ｉにおいて、Ｒ１は好ましくは基ＮＲ’Ｒ’である。

塩形成のためには特に下記の生理的に容認される酸が適
する。塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、こはく酸、フタ
ル酸及びりんご酸。

Ｒ２とＲ３が相異なるときは、式Ｈ２Ｎ−ＣＲ２Ｒ３−
Ｃ０ＯＨの出発物質はラセミ体として存在する。これは
公知方法により対掌体に分割され、純粋なり−又はＬ−
化合物として反応に用いられる。

Ｘ−ＯＨが光学活性のアミノ酸であるときは、式Ｈ２Ｎ
　−ＣＲ２Ｒ３−Ｃ０ＯＨの出発物質も、そのラセミ体
の形で反応に用いられる。そうすると２種の立体異性ペ
プチドの混合物が得られ、これはクロマトグラフィ又は
結晶化により分離できる。

新規化合物は、出発物質であるｘ−ｏＨ，Ｈ２Ｎ−ＣＲ
２Ｒ３７Ｃ０ＯＨ及びＨ２Ｎ　−ＣＨ２−Ｃｏ　−Ｒ’
　（各記号は前記の意味を有する）を、ペプチド化学に
普通の方法で縮合させることにより製造される。

合成は、まずＸ−ＯＨをＨ２Ｎ　−ＣＲ２Ｒ３−Ｃｏ　
ＯＨと縮合させ、次いで得られた化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ
２−Ｃｏ−Ｒ’と反応させるか、あるいはまずＨ２Ｎ−
ＣＲ２Ｒ３−ＣｏＯＨをＨ２Ｎ　−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ’
と縮合させ、生成したペプチドをＸ−ＯＨと反応させる
ことにより行われる。

個々の反応工程は、個々の工程で反応に関与しないアミ
ン機能及び酸機能を適当な保護基で塞いだのち行われる
。保護基の脱離は反応後に、ペプチド化学における常法
により行われる。こ　７− の方法はメトーデン・デル・オルガニツシエンーヘミー
χＶ／１巻及びＸＶ／２巻１９７４年版に詳しく記載さ
れている。

新規化合物のためには下記の合成法が特に好ましい。場
合により存在するＮＨ基がベンジルオキシカルボニル基
又はブチルオキシカルボニル基により保護されたカルボ
ン酸Ｘ−０Ｒを、次式 ％式％ （Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味する）のアミノ酸
エステルと反応させて、次式 ％式％ の中間生成物にする。このためには一般に、カルボン酸
Ｘ　−ＯＩ（の遊離酸機能を、アミノ酸誘導体■に作用
させる前に活性化することが必要である。カルボン酸の
活性誘導体として優れているものは混合無水物（これは
クロル義酸アルキルエステル例えばクロル義酸イソブチ
ルエステル又はクロル義酸エチルエステルをその場で作
８− 用させることにより製造される）、カルボジイミド（好
ましくはジシクロへキシルカルボジイミド）への付加生
成物又は活性エステル（好ましくはＮ−ヒドロキシこは
（酸イミド及びジシクロへキシルカルボジイミドから場
合によりその場で製造できるＮ−ヒドロキシこは（酸イ
ミドエステル）である。活性誘導体の縮合は、有機溶剤
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ドルオール又はジメチルホルムアミ
ドの中で、あるいは水−有機媒質中で塩基の存在下に行
われる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムが用いら
れる。反応温度は一１０〜＋３０℃、反応時間は３時間
ないし４日である。

化合物Ｉのエステル基は、水中又は水−有機媒体中で、
当量の希アルカリを用いて０〜４０℃で（反応時間は１
時間ないし２日）処理することにより、加水分解的に分
離される。

酸性にして対応する仕上げ処理を行ったのち、次式 Ｘ−ＮＨ−ＣＲ２Ｒ３−Ｃｏ−ＯＨＩＶのカルボン酸が
得られ、これを次式 ％式％ のグリシン誘導体と反応させる。

その場合は一般に、カルボン酸■の遊離酸機能を、グリ
シン誘導体に作用させる前に活性化することが必要であ
る。この活性化は、前記方法で混合酸無水物、カルボジ
イミドの付加物又は活性エステルを生成することにより
起こる。

こうしてＸが窒素原子を含有しない式Ｉの本発明の化合
物が得られる。Ｘが窒素原子を含有するときは、さらに
保護基を脱離せねばならない。それがベンジルオキシカ
ルボニル基ならば、脱離は不活性溶剤中で貴金属触媒の
存在下に室温で水素化することにより行われる。好まし
い貴金属触媒はパラジウム、白金又はラネーニッケルで
ある。好ましい実施態様においては、例えば炭末上の１
０％パラジウムが用いられる。

溶剤と１〜ては好ましくはメタノール、酢酸エチル又は
氷酢酸が用いられる。保護基が三級ブチルオキシカルボ
ニル基であるときは、脱離は好ましくは過剰のトリフル
オル酢酸を用いて、又は不活性有機溶剤例えば酢酸エチ
ル、ジオキサン又はテトラヒドロフランの中の塩化水素
の溶液を用いて行われる。脱離反応は０〜２０’Ｃで行
われる。反応時間は５〜６０分である。

新規なジペプチドのＮ−アシル誘導体は、蛋白分解酵素
の作用に対しほとんど安定で、経口投与で有効であり、
そして長い有効期間を有する。

新物質の優越性は、特に下記のモデル試験により示され
る。

１、エバーレット・ジーエムによれば（ガラッテイニ及
びデュークら著アンチデプレッサント・ドラッグス１９
６７年１６４頁以下）、Ｌ−ドーパ及びバーギリンの配
合物（弱い興奮作用を有する）をマウスに与える。中枢
刺激性物質で前処置することにより、まず明瞭な興奮状
態を起こさせる。新規なトリペプチドはこの試験例にお
いて、用量ｏ、　０２　ｍｙ／ｋｙの経口投与で有効で
ある。

２、コリン作用剤ピロカルピンをラットに投与すると、
末梢症状のほかに中枢性ひつかきを起こしく　Ａｒｃｈ
、　ｅｘｐ、　Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｋ、２４７巻６
１７頁１９６４年）、これは中枢性抗コリン作用剤によ
り、ただし中枢性モノアミン刺激剤によっても防止でき
る（クライスコツト及びホフマン著６　Ｉｎｔ、　Ｃｏ
ｎｇｒｅｓｓ、　Ｐｈａ、ｒｍａ−ｃｏｌ。

ヘルシンキ１９７５年Ａｂｓｔｒ、　８２５　）　、本
発明のトリペプチドによる経口前処置は、ピロカルビン
により誘導される中枢性ひつかきな抑制する。

３、モデル試験１及び２で有効な物質を、さらにマウス
について有効性及び毒性を調べた。その場合症状をアー
ヴインの方法（プシコファルマコロギア１６巻２２２頁
１９６８年）により把握して定量した。種々の試験因子
について、物質投与の直前ならびに経口投与の１／２時
間後、１時間後、２時間後、３時間後＝１２− 及び２４時間後に測定した。各用量ごとに６匹の動物群
を使用し、マクロロンかとに馴れてから６０分後に、最
初の挙動試験を行った。

基本挙動、中枢刺激及び濁音ならびに自律神経症状を把
握した。個々には次のものである。

身体の挙動 四肢の位置 掃除挙動 意識混濁 自発及び誘導の歩行活性 呼吸 知覚運動反応（反射） 眼瞼開き幅 瞳孔の大きさ 体温その他 新規物質は歩行力の上昇ならびに増強されたかぎ回り、
直立及び掃除動作を起こさせる。この徴候はドパミン様
活性及びドパミン刺激性の物質においても同様に起こる
。

新規物質はしたがってドパミン様経過を明らかに刺激す
る。モデル試験１（Ｉ、−ドーパ強化）では、外用ドパ
ミンの作用が増強され、試験２（ピロカルピン刺激）及
び試験６（作用像）では内在ドパミンがその効果を増強
する。

４、中程度の用量のモルフインで皮下に前処置されたラ
ットは、全挙動については目立たない。

しかし追加の外部刺激を加えると、例えば尾にクリップ
をはさむと、ラットは突然硬くなって強硬症を起こす。

刺激を除くとラットは再び目立たなくなる（ステイルレ
著ツール・ファルマコロギー・カタｌ−ニケネルーシュ
トツフ１９７１年６０頁参照）。この刺激により誘導さ
れる状態は、本発明のトリペプチドの静脈注射によって
防止できる。

したがって本発明のペプチドは単独で又はＬ−ドーパと
組み合わせて、パーキンソン病及びパーキンソン様症状
ならびにうつ病の経口治療に適する。さらにこれは阿片
剤依存の防止又は処置に用いられる。

本発明の化合物は常法により経口的又は非経口的（皮下
、静脈内、筋肉内、腹腔内、）に投与することができる
。蒸気又は噴霧として鼻腔に適用するととも行われる。

用量は患者の年令、状態及び体重により、ならびに投与
形態により異なるが、通常は１日の用量は経口で体重１
ｋｆ／につき約０．１〜１００７１１！７、非経口で体
重１ｋｇにつき約０．０１〜１０ｍ９である。

新規化合物は固形又は液状の常用のガレヌス投与形態、
例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖
衣錠、座剤、溶液剤又は噴霧剤として用いられる。これ
らは常法により製造される。すなわち有効物質を普通の
ガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠
剤崩壊剤、流動性調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳
化剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガスを用
いて加工する（ズツカーら著ファルマツオイテイソシエ
・テクノロイー１９フ８年版参照）。とうして得られる
製剤は、有効物質を普通は０．１〜９９重量％の量で含
有する。

＝　１５　＝ 実験の部： すべての反応の経過は、シリカゲル製板Ｆ２，４（メル
ク社製）を使用する薄層クロマトグラフィにより追跡さ
れた。展開剤としては、処理される化合物の極性によっ
て、ジクロルメタン／アセト／２０：１〜５：１、ジク
ロルメタン／メタノール２０：１〜２：１又はブタノー
ル／酢酸エチル／氷酢酸／水４：１：１：１が用いられ
た。

下記の実施例により得られた新規化合物は、薄層クロマ
トグラフィによれば純粋である。

ＮＭＲスペクトルは与えられた構造と一致する。

セライトはジョンスーマンビル社の沢過助剤である。

Ｄ　−又はＬ−２−メチルロイシンメチルエステルの製
造： メタノール１１７０ｍ１！中のり、Ｌ　−２−メチル−
メチルロイシンメチルエステルの酒石酸塩の　１６− タノールで洗浄し、クロロホルム１５００ｍ６と１０１
％炭酸ソーダ溶液との間で分配する。水相をクロロホル
ムを用いて２回抽出し、−緒にしたクロロホルム抽出液
を１００　ｍｌ！の水で３回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥したのち真空で蒸発する。〔α〕っ−＋２０
°（ｃ＝１．Ｄジクロルメタン）のＬ−２−メチルロイ
シンメチルエステルが７８ｇ（３４％）得られる。

Ｌ−２−メチルロイシンメチルエステルの酒石酸塩の母
液から、前記と同様にして塩基を遊離させ（１６０ｇ）
、これにメタノール中で・Ｄ（−）−酒石酸１２２１を
添加する。Ｄ−２−メチルロイシンメチルエステルの酒
石酸塩が沈殿し、これを前記と同様にＤ−２−メチルロ
イシンメチルエステルにする（６８．！７，３１％）。

〔α兄。

−−２１°（・−１，０ジク・ルメタ・）。

実施例１ａ ビロール−２−イルカルボニル−Ｌ−２−メチルロイシ
ル−グリシンアミド ジオキサン２００　ｍｌ中のビロール−２−カルボン酸
１１．１．９に、１０℃でジシクロへキシルカルボジイ
ミド２６．０　ｇ及び１．−２−メチルロイシンメチル
エステル１６．０．９を添加する。反応混合物を１０°
Ｃで２時間、次いで室温で２４時間攪拌する。生成した
ジシクロヘキシル尿素を沢過したのち真空で蒸発し、残
留物を酢酸エチル中に移し、１０％くえん酸水溶液、炭
酸ソーダ溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち真空で蒸発する。シリカゲルカラムを用い
るクロマトグラフィにより精製すると（ジクロルメタン
／エーテル１０：１テ溶出）、ピロール−２−イルカル
ボニル−Ｌ−２−メチルロイシンメチルエステルカ７．
５　ｇ−イルカルボニル−Ｌ−２−メチルロイシンメン
の大部分を真空で留去し、残留物に水５０ｍ１を添加し
、酢酸エチルで数回抽出する。水相をくえん酸を添加し
てｐＨ２〜６となし、生成したカルボン酸を酢酸エチル
で抽出する。少量の水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空で蒸発すると、ビロール−２−イルカ
ルボニル−Ｌ−２−メチルロイシルカ６．０　ｇ　得う
ｈる。

これをジメチルホルムアミド５Ｑｍｌ及びトリエチルア
ミン２．８　ｍｌｌに溶解し、１０’Ｃで攪拌しなから
クロル義酸イソブチルエステル２．７　ｍｌを滴加する
。得られた非対称酸無水物の溶液に１５分後に、ジメチ
ルホルムアミド１ｏｍｌ中のグリシンアミド塩酸塩６．
６ｇ及びトリエチルアミン４．２　ｍｌを添加する。−
１０’Ｑで１時間、次いで室温で４８時間攪拌したのち
、真空で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に移し、有機
相を１０％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち真空で蒸発
する。残留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラ
フィにかけると（ジクロルメタン／メタノール５：１で
溶出）、融点１１３〜１２８℃（ジクロルメタン／エー
テル）、〔α）、＝−１１°（ｃ　＝　０．５メタノー
ル）のビロール−２−イルカルボニル−し−２−メチル
ロイシル−グリシンアミドが３．３．９（５６％）得ら
れる。

同様にして下記の化合物が得られる。

１ｂ、ビロール−２−イルカルボニル−Ｄ−２−メチル
ロイシル−グリシンアミド（４８％）、融点９５〜１２
５°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル）、〔α〕、＝ニー
４°（ｃ　＝　ｏ、　ｓメタノール） ２ａ、シクロペンチル−カルボニル−Ｌ−２−メチルロ
イシル−グリシンアミド（５９％）、融点１２５〜１６
１°Ｃ（インプロパツール／エーテル）、〔α）Ｉ）−
＝−１２°（ｃ＝０．５メタノール） ２０− ２ｂ、シクロペンチル−カルボニル−Ｄ−２＝メチルロ
イシル−グリシンアミド（４９％）、融点１２４〜１６
ｏ０ｃ（インプロパツール／エーテル）、〔α〕ゎ＝＋
１１°（ｃ　＝　０．５メタノール） ３ａ、インドール−２−イルカルボニル−Ｌ−２−メチ
ルロイシル−グリシンアミド（６７％）、融点１３０〜
１４０　’Ｃ（ジクロルメタン／エーテル／ヘキサン）
、〔α〕ｏ＝＋１１°（ｃ、＝０．５メタノール） ３ｂ、インドール−２−イルカルボニル−Ｄ　＝２−メ
チルロイシル−グリシンアミド（４５％）、融点１２０
〜１６５°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル／ヘキサン）
、〔α〕０−−１４°（Ｃ＝０．５メタノール） 実施例４ａ Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリシンアミ
ド ジメチルホルムアミド９ｏｍｌ中のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ　−７”ロリン１５．７！９及びトリエ
チルアミン７７　ｍｌ、に、−１０℃でクロル鎖酸イソ
ブチルエステルス５　ｍｌを滴加する。

得られた非対称酸無水物の溶液に、１５分後にＬ　−２
−メチルロイシンメチルエステル８．８．９を添加し、
−１０°Ｃで１時間、次いで室温で１６時藝甲る。反応
混合物を酢酸エチル中に移し、有機相を１０％（えん酸
水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち真空で蒸発すると、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フロリ田’ｌ　−メｆ　／ｌ
、　Ｃｌイシンメチルエステルが２０．６　、！ｉ？得
られる。

これをジオキサン／水（４：１）２５ｏｍｌに室温で溶
解し、指示薬としてのチモールフタレンを用いてアルカ
リ消費を調節しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５５
ｍ１を１ｍｌまでの少量ずつ用いて攪拌下にけん化する
。当量の塩酸で酸性にしたのち、ジオキサンの大部分を
真空で留去する。残留物を酢酸エチル中に移し、冷戻酸
水素カリウム溶液を用いて抽出する。水性抽出液を酸性
にしたのち、酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を一緒に
して水洗し、硫酸ナトリウム上で乾″燥したのち真空で
蒸発すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロ
リル−Ｌ　−２−メチルロイシンが１３．６．９得られ
る。

ジメチルホルムアミド５０ｍ１中のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フロリルーＬ−２−メチルロイシン１
１．３ｇ及びトリエチルアミン４、５　ｍｌに、−１０
℃で攪拌しながらクロル鎖酸酸塩６．６ｇ及びトリエチ
ルアミン４．６　ｒｎｌを添加し、−１０℃で１時間、
次いで室温で４８時間攪拌したのち真空で蒸発する。残
留物を酢酸エチル中に移し、有機相を１０％くえん酸水
溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で順次洗浄し・、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち真空で蒸発する。残留物をシリ
カゲルカラムを用いるクロマトグラフィ（ジクロルメタ
ン／メタノール５：等ｌ曳よす１ｍ　製’すると、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フロリルーＬ−２−メ
チルロイシルーグ　２６− リシンアミドが６．６ｇ得られる。

この化合物４．６ｇをメタノール１５０ｍＪに溶解し、
炭末上のパラジウム（１０％）　０．５９の存在下に水
素化する。セライト上で沢過し、ｆ液を真空で蒸発する
。残留物をエーテル中で摩擦し、て結晶化させると、融
点１２８〜１３２℃（エーテル）、〔α］、＝−３３°
（ｃ＝（］、５メタノール）のＬ−プロリル＝Ｌ−２−
メチルロイシル−グリシンアミドが２．７ｇ得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

４ｂ、Ｌ−プロリル−Ｄ−２−メチルロイシル−グリシ
ンアミド（３５％）、融点１５５〜１６０℃（エーテル
／ヘキサン）、〔αポ＝−６７°（ｃ−＝０．５メタノ
ール）５ａ、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−’７２＝メチル
ロイシル−グリシンアミド（２６％）、融点１８８・〜
１９１℃（メタノール／エーテル）、〔α］、　＝　−
４°（ｃ　＝　０．５メタノール）５ｂ、　Ｌ−ピログ
ルタミル−Ｄ−２−メチルロイシル−グリシンアミド（
２６％）、融点２２４− ０２〜２０４°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル）、〔α
〕ドーー２５°（ｃ＝０．５メタノール） 実施例６ａ ４．５−デヒドロ−Ｌ−プロリル−Ｌ−′２−メチルロ
イシルーグリシンアミド Ｎ　”−７”チルオキシカルボニル−４，５−−ｙヒド
ロ−Ｌ−プロリンから実施例４ａと同様にして、Ｎ−ブ
チルオキシカルボニル−４，５−デヒドロ−−Ｌ　−７
’ロリルーＬ−２−メチルロイシル−グリシンアミドを
製造する。保護基の脱離は下記のように行う。ブチルオ
キシカルボニル化合物０．８ｇを、ジオキサン中の６Ｎ
塩化水素溶液１５　ｍｌを用いて室温で１０分間処理す
る。次いで真空で蒸発し、残留物をドルオールと共に数
回蒸発したのち、インプロパツール／エーテルから結晶
化すると、融点１３７〜１５６℃（イソプロパツール／
エーテル）の４．５−−ｙヒドロ−Ｌ　−フロＩＪ　／
Ｌ／　−Ｌ　−’２−メチルロイシルークリシンアミド
が０．５９得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

６ｂ、　４．５−デヒドロ−Ｌ−プロリル−１）−２−
メチルロイシル−グリシンアミド（２７％）、〔α〕ゎ
＝−１５°（ｃ−０゜５メタノール）７ａ、　Ｌ−１，
６−チアゾリジン−４−イルカルボニル−Ｌ　−２−メ
チルロイシル−グリシンアミド塩酸塩、融点１５５〜１
６５℃（メタノール／エーテル）、〔αポー−６１゜（
ｃ＝０．５メタノール） ７ｂ、　Ｌ　−１，６−チアゾリジン−４−イルカルボ
＝　／Ｉ／　−Ｄ−２−メチルロイシル−グリシンアミ
ド塩酸塩、融点１９０〜２００°Ｃ（メタノール／エー
テル）、〔α〕ドーー５０゜（Ｃ二０．５メタノール） ８ａ、　Ｌ　−１，４−チアサン−３−イルカルボニル
−Ｌ−２−メチルロイシル−グリシンアミド塩酸塩、融
点１８４〜１８８°Ｃ（メタノール／エーテル）、〔α
］、＝＋１６°（ｃ−０，５メタノール） ８ｂ、Ｌ−１，４−チアサン−６工イルヵルポニル−Ｄ
−２−メチルロイシル−グリシンアミド塩酸塩、融点１
７６〜１８１°Ｃ（メタノール／エーテル）、〔α］、
−＋２°（ｃ＝０゜５メタノール） 実施例９ Ｌ−プロリル−１−アミノシクロベント−１−イルカル
ボニル−グリシンアミド ジオキサン５０　ｍｌ中の１−アミノシクロペンクン−
１−カルボン酸メチルエステル５．６　ｇ’Ｋ、１０℃
でトリエチルアミン５．４　ｍｌ及びＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリンのＮ−ヒドロキシとは（酸
イミドエステル１３．５．９を添加する。反応混合物を
１０℃で２時間攪拌し、次いで水２０ｍ１を加えて室温
で２０時間反応させる。混合物を酢酸エチル中に移し、
有機相を１０％（えん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水
で順次洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥したのち真
空で蒸発する。残留物を結晶化すると、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−７’ロリルー１−アミノシクロペ
ンタン−１−カルボン酸メチルエステルが１１．５ｇ（
７９％）得られる。

得られたメチルエステル８．２ｇをメタノール１００ｍ
／！に溶解し、１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液４４ｍ１
を加えて室温で２０時聞けん化する。塩酸で酸性にした
のち、真空でメタノールを除くため蒸発濃縮し、残留水
溶液を酢酸エチルで抽出する。−緒にした抽出液を少量
の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発す
る。残留物をドルオールと共に数回蒸発すると、Ｎ　−
ペンジルオキシカルホ゛ニルーＬ−プロリル−１−アミ
ノシクロペンタン−１−カルボン酸が１８ｇ（約１００
％）得られる。

ジメチルホルムアミド３０ｍ１中のこの化合物７、７　
ｇ及びトリエチルアミン’ｌ、　９　ｍｌに、−１０℃
で攪拌しながらクロル鎖酸イソブチルエステル２．７　
ｍｅを滴加する。得られた非対称酸無水物の溶液に１５
分後に、ジメチルホルムアミド２０ｍ１中のグリシンア
ミド塩酸塩２．６ｇ及びトリエチルアミン２．９　ｍｌ
を添加し、−１０〜０°Ｃで１時間、次いで室温で４８
時間攪拌する。仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル中
に移し、１０％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水
で順次洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥したのち真
空で蒸発する。シリカゲル上で精製しくジクロルメタン
／メタノール１５：１で溶出）、次いで酢酸エチル／ド
ルオールから結晶化すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリル−１−アミノシクロペン）−１−イ
ルカルボニル−グリシンアミドが５．０．９（７５％）
得られる。

これをメタノール１００ｍ１に溶解し、炭末上のパラジ
ウム（１０％）　０．５．９の存在下に水素化する。理
論量の水素が吸収されたのちセライト上で沢過し、ｒ液
を真空で蒸発し、残留物をイソプロパツール及びエーテ
ルから結晶化すると、融点１６７〜１６８°Ｃ（イソプ
ロパツール／エーテル）のＬ−プロリル−１−アミノシ
クロペン）−１−イルカルボニル−クリシンアミドが２
．９．９（８６％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

１０、Ｌ−プロリル−１−アミノシクロプロプ−１＝イ
ルカルボニル−グリシンアミド（１５％）、〔α〕９ニ
ー６７°（ｃ＝＝ｃ１．５メタノール）１１．Ｌ、−プ
ロリル−１−アミノシクロブドー１＝イルカルボニル−
グリシンアミド（４０％）、〔α−’Ｉ）ニー３９°（
ｃ＝０．５メタノール）１２、　Ｌ　−プロリル−１−
アミノシクロヘキシ−１−イルカルボニル−グリシンア
ミド（６６％）、融点１４３〜１４６°Ｃ（インプロノ
くノール／エーテル／ヘキサン）、〔α］、＝−６６°
（Ｃ＝０．６メタノール） １３、Ｌ−プロリル−１−アミノシクロヘプト−１−イ
ルカルボニル−グリシンアミド（３１％）、融点１７０
〜１７４°Ｃ（イソプロノぐノール／エーテル） １４、Ｌ−プロリル−２−アミノインダン−２−イルカ
ルボニル−グリシンアミド（２９％）、融点１７８〜１
８１℃（酢酸エチル）、〔α〕ゎ＝−６８°（ｃ　＝　
［１，５メタノール）実施例１５ Ｌ−プロリル−Ｄ−１−アミノインダン−１−イルカル
ボニル−グリシンアミド及びＬ−プロリル−Ｌ−１−ア
ミノインダン−１−イルカルボニル−グリシンアミド ジオキサンａＱｍｌ中の１−アミノインダン−１−カル
ボン酸メチルエステル１３．４．９Ｋ、１０℃でトリエ
チルアミン１１．４ｍｌ及びＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリンのＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエ
ステル２６．０．９を添加する。反応混合物を１０°Ｃ
で４時間攪拌したのち、水１５ｍ、ｌを添加して室温で
１８時間反応させる。混合物を酢酸エチル中に移し、有
機相を１０％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で
順次洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥したのち真空
で蒸発すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｒ＝　
−フロリルーＤ、Ｌ−ｉ−アミノインダン−１−カルボ
ン酸の粗製メチルエステルが２０．５．＠（７４％）得
られる。

これをジオキサン５　Ｄ　Ｄ　ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１８．０　ｍｌを加えて室温でげん化
する。希塩酸で酸性にしたのち、真空でジオキサンを大
部分蒸発除去し、残留物を酢酸エチル中に移し、有機相
を炭酸水素カリウム溶液を用いて抽出する。−緒にした
水抽出液を塩酸で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し
、抽出液を乾燥したのち真空で蒸発すると、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ、Ｌ　−１−ア
ミノインダン−１−カルボン酸力１１．０ｇ（５５％）
得られる。

ジメチルホルムアミド３０ｍｇ中のこの化合物１０．２
！９及びトリエチルアミ７３．８　ｍｌに、−１０℃で
攪拌しながらクロル鎖酸イソブチルエステル５．５　ｍ
ｌを滴加する。得られた非対称酸無水物に１０分後に、
ジメチルホルムアミド３０ｍ１中のグリシンアミド塩酸
塩６．０ｇの懸濁液及びトリエチルアミン３．８ｍｌ！
を添加し、−１０°Ｇで１時間、次いで室温で４８時間
攪拌する。仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル中に移
し、１０％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で順
次洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム」二で乾燥したのち真空
で蒸発する。残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラ
フィにかげると（ジクロルメタン／メタノール２０：１
で溶出）、旋光度が上昇する順序で下記の両異性体が純
粋な形で得られる。

Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリル−Ｄ−
１−アミノインダン−１−イルカルボニル−グリシンア
ミド３．９．！９（３４％）及びＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−１−７ミノインダンー１
−イルカルボニル−グリシンアミド０．８　ｇ（７％）
。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−フロリルーＤ−
１−アミノインダン−１−イルカルボニル−グリシンア
ミド６．７９をメタノール２５０ｍ１３に溶解し、炭末
上のパラジウム（１０％）０．５ｇの存在下に水素化す
る。理論量の水素が吸収されたのち、混合物をセライト
上でｒ過し、沢液を真空で蒸発し、残留物を酢酸エチル
／石油エーテルから結晶化すると、〔α〕２０−−８６
゜（ｃ＝０．５メタノール）のＬ−プロリル−Ｄ−１−
アミノインダン−１−イルカルボニル−グリシンアミド
（１５ｂ）が２．１．９（８５％）得られる。

同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
冒１−アミノインダン−１−イルカルボニル−グリシン
アミド０．７　！９から、〔α〕〜Ｄ ＝＋１４°（ｃ　＝　０．５メタノール）のＬ−プロリ
ル−Ｌ−ｉ−アミノインダン−１−イルカルボニル−グ
リシンアミド（１５ｂ）が０．４ｇ（８０％）得られる
。

同様にして下記の化合物が得られる。

１６ａ、Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−（２，２，１
）−ビシクロヘプト−２−イルカルボニル−グリシンア
ミド（１１％）、融点２６６〜２６８℃（ジクロルメタ
ン／石油エーテル）、〔α〕「＝−５５°（ｃ　＝　０
．５メタノール）１６ｂ、　　Ｌ−ゾロリルーＤ−２−
アミノ−（２，２，１）−ビシクロヘプト−２−イルカ
ルボニル−グリシンアミド（２６％）、融点１５６〜１
６０℃（ジクロルメタン／石油エーテル）、〔α、１．
＝＋３°（ｃ＝０．５メタノール）１７１　Ｌ−プロリ
ル−し−２−メチルフェニルアラニル−グリシンアミド
（２０％）、融点１５８〜１６４°Ｃ（メタノール／エ
ーテル／ヘキサン）、〔α〕六〇＝＋４８°（ｃ　＝　
０．５メタノール） １７ｂ、　Ｌ−フロリルーＤ−２−メチルフェニルアラ
ニル−グリシンアミド（１８％）、融点１８４〜１８６
℃（メタノール／エーテル／ヘキサン）、〔α〕ゎ−−
９３°　（ｃ　＝　０゜４メタノール） １８ａ、　Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−フエニ
／ｌ／　フロピオニル−グリシンアミド（２１％）、融
点１６８〜１４２°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル／ヘ
キサン）、〔α〕１−−１５°（ｃ’＝　０．５メタノ
ール） １８ｂ、　Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−フェニ
ルプロピオニル−グリシンアミド（２４％）、融点８６
〜９２℃（ジクロルメタン／エーテル／ヘキサン）、〔
α）、＝−４２゜（ｃ＝０．５メタノール〕 １９ａ、Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−フェニル
ブチリル−グリシンアミド（１５％）、融点１５１〜１
５８°Ｃ（イソプロパツール／エーテル）、〔α〕っ−
−５°（ｃ＝０．５メ　５５− タノール） １９ｂ、　　Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−フェ
ニルブチリル−グリシンアミド（６６％）、融点１７４
〜１７５°Ｃ（イソプロパツール／エーテル）、〔α］
、＝−６３°（ｃ　＝　０．５メタノール） ２０ａ、Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−フェニル
バレリル−グリシンアミド（１０％）、〔α〕、＝−４
°（ｃ　＝　０．５メタノール）２０ｂ、　　Ｌ−プロ
リル−Ｄ−２−アミノ−２−フエ、ニルバレリル−グリ
シンアミド（３ｏ％）、融点１３８〜１４１°Ｃ（エー
テル／ヘキサン）、〔α〕、＝−６５°（ｃ　＝　０．
５メタノール） ２１ａ、　Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−（１−
す７チル）−フロピオニル−グリシンアミド（１０％）
、融点１１５〜１２０’Ｃ５〔α）Ｄ　＝−９°（ｃ＝
０．５メタノール）２１ｂ、Ｌ−プロリル−Ｄ−２−ア
ミノ−２−（１−ナフチル）−プロピオニルーグリシン
ア６６− ミド（２５％）、融点１１６〜１２０℃、〔α〕っ−−
３４°（ｃ　＝　０．５メタノール）実施例２２ 実施例１５と同様に操作し、ただしベンジルオキシカル
ボニル保護基を、氷酢酸中で臭化水素酸を用いて脱離す
ると、下記の化合物が得られる。

２２ａ、Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−ｐ−ブロ
ムフェニル−ブチリル−グリシンアミド臭化水素酸塩（
１０％）、融点１９６〜２１０℃、〔α〕ｏ＝０（ｃ−
０，５メタノール） ２２ｂ、　Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−ｐ−ブ
ロムフェニル−ブチリル−グリシンアミド臭化水素酸塩
（２５％）、融点１８５〜２０２℃、〔α］、＝−５１
°（ｃ　＝　０．５メタノール） 製剤例： 実施例Ａ 下記組成の錠剤を錠剤機により圧搾製造する。

４０ｍ９　実施例２ｂの物質 １２０■　とうもろこし殿粉 １３．５ｍ９　ゼラチン ４５ｍ９　乳糖 ２、２５　ｍ９　　エーロシル（単顕微鏡的に微粉状の
珪酸） ６、７５　ｍ９　　ばれいしょ殿粉（６％のりとして）
実施例Ｂ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

２０ｒｒＩ９　　実施例２ｂの物質 ６０ｍｑ　　心物質 ６０ｍｇ　糖衣材料 心物質はとうもろこし殿粉９部１．乳糖３部及びルビス
コルＶＡ６４（ビニルピロリドン−ビニルアセテート共
重合物６ｏ　：４０、Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ。

１９６２　５８６）１部から成る。糖衣材料は蔗糖５部
、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタル
ク１部から成る。こうして製造された糖衣錠を、次いで
耐胃液性の皮膜で被覆する。

３９− ４０３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式 ％式％ （式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ５−アルコキシ基又は式Ｎ　Ｒ４
   Ｒ５のアミノ基を意味し、Ｒ４及びＲ５は同一でも異な
   ってもよく、水素原子又は０１〜Ｃ６−アルキル基を意
   味し、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ（、原子と
   一緒に６〜７個の炭素原子を有する脂肪族の環系を意味
   してもよく、又は１，１−もしくは２，２−インダンジ
   ル基を意味し、Ｘはビロール−２−イルカルボニル基、
   インドール−２＝イルカルボニル基、シクロペンチルカ
   ルボニル基、Ｌ−ピロリジン−２−イルカルボニル基、
   Ｌ−４，５−デヒドロピロリジン−２−イルカルボニル
   基、Ｌ−５−オキソピロリジン−２−イルカルボニル基
   、Ｌ　−１，３−チアゾリジン−４＝イルカルボニル基
   又はＬ−１，４−チアサン−２−イルカルボニル基を意
   味する）で表わされるペプチドのＮ−アシル誘導体、な
   らびに生理的に容認される酸によるその塩。 ２、　次式 ％式％ （これらの式中Ｘ、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は後記の意味を
   有する）の化合物を、ペプチド化学において普通の手段
   により相互に縮合させることを特徴とする、次式 ％式％ （式中Ｒ１はＣ，−’−Ｃ，−アルコキシ基又は式ＮＲ
   ’Ｒ’のアミノ基を意味し、Ｒ４及びＲ５は同一でも異
   なつてもよく、水素原子又は０１〜Ｃ５−アルキル基を
   意味し、蓄及びＲ３１ま同一でも異なってもよく、原子
   と一緒に６〜７個の炭素原子を有する脂肪族の環系を意
   味してもよく、又は１，１−もしくは２，２−インダン
   ジル基を意味し、Ｘはピロール−２−イルカルボニル基
   、インドール−２−イルカルボニル基、シクロペンチル
   カルボニル基、Ｌ−ピロリジン−２−イルカルボニル基
   、Ｌ−４，５−ｆヒドロピロリジン−２−イルカルボニ
   ル基、Ｌ−５−オキソピロリジン−２−イルカルボニル
   基、Ｌ−１，３−チアゾリジン−４＝イルカルボニル基
   又はＬ−１’、４−チアサン−２−イルカルボニル基を
   意味する）で表わされるペプチドのＮ−アシル誘導体の
   製法。 ６、　次式 ％式％ （式中Ｒ１は０１〜Ｃ６−アルコキシ基又は式Ｎ　Ｒ４
   Ｒ５のアミノ基を意味し、Ｒ４及びＲ５は同一でも異な
   ってもよく、水素原子又はＣ０〜Ｃ６−アルキル基を意
   味し、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ（、原子と
   一緒に６〜７個の炭素原子を有する脂肪族の環系を意味
   してもよく、又は１，１−もしくは２，２−インダンジ
   ル基を意味し、Ｘはビロール−２−イルカルボニル基、
   インドール−２−イルカルボニル基、シクロペンチルカ
   ルボニル基、Ｌ、−ピロリジン−２−イルカルボニル基
   、Ｌ−４，５−デヒドロピロリジン−２−イルカルボニ
   ル基、Ｌ−５−オキソピロリジン−２−イルカルボニル
   基、Ｌ、、１＋６−チアゾリジで−４−イルカルボニル
   基又は、　Ｌ　−１、，４−チアサン−２−イルカルボ
   ニル基を意味する）で表わされるペプチドのＮ−アシル
   誘導体、ならびに生理的に容認される酸によるその塩を
   有効成分とする、パーキンソン病、パーキンソン性症状
   及びうつ病の処置に使用する医薬。