KR100487032B1

KR100487032B1 - 약제로서신규한브리지된시클릭아미노산

Info

Publication number: KR100487032B1
Application number: KR10-1998-0707228A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 크리스토퍼 호웰; 져스틴 에스. 브라이언스; 클레어 오. 닌; 앤드류 아이 모렐; 길스 에스 렛트클리프
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2005-12-21
Also published as: SK282848B6; ZA972199B; US6020370A; BR9708180A; NO984204D0; NO984204L; PL328800A1; IL125364A0; NZ331142A; SK124898A3; EP0888285A1; KR19990087755A; WO1997033859A1; DE69709070T2; EA199800797A1; ATE210629T1; DE69709070D1; JP2000506862A; PL185990B1; EP0888285B1

Abstract

간질, 실신 발작, 운동기능감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안증, 공황, 통증 및 신경병리학적 장애의 치료에 있어서, 약제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 신규 브리지된 시클릭 아미노산이 개시된다. 그의 제조 방법 및 제조 중에 유용한 중간체가 또한 개시된다.

<화학식 I>

Description

약제로서 신규한 브리지된 시클릭 아미노산 {Novel Bridged Cyclic Amino Acids as Pharmaceutical Agents}

하기 화학식의 화합물은 미국 특허 제 4,024,175호 및 이의 분할 출원인 미국 특허 제 4,087,175호에 공지되어 있다.

상기 식 중,

R₁은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고, n은 4, 5 또는 6이다.

개시된 용도는 티오세미카르바자이드에 의해 유발되는 경련에 대한 방어 효과; 카르디아졸 경련에 대한 방어 작용; 뇌질환, 간질, 실신 발작, 운동기능감소증 및 머리 외상; 및 뇌기능 개선이다. 이 화합물은 노인병 환자에게 유용하다. 상기 특허들은 본원에 참고 문헌으로 인용되었다.

발명의 요약

신규한 브리지(bridged)된 시클릭 아미노산, 그의 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 염은 다양한 장애에 유용하다. 그러한 장애로는 간질, 실신 발작, 운동기능감소증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안증, 공황, 통증 및 신경병리학적 장애가 있다.

신규한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드러그 (prodrug)이다.

상기 식 중,

A는 식

로부터 선택된 브리지된 고리이고,

R₁ 및 R₂각각은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,

R₃ 및 R₄각각은 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고,

n은 정수 1 내지 4이고,

m은 정수 0 내지 2이다.

바람직한 본 발명의 화합물은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 중,

A가 식

로부터 선택된 브리지된 고리이고,

n은 정수 1 내지 4이고,

m은 정수 0 내지 2인 것들이다.

다른 바람직한 화합물은 예를 들어,

(2-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 모노히드로클로라이드,

[2-(아세틸아미노-메틸)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-아세트산, 및

[2-(2-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-아세틸아미노]-아세트산 모노히드로클로라이드이다.

최종 생성물의 제조에 유용한 신규 중간체는 물론 화합물의 신규 제조 방법도 개시되어 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 상기 화학식 I로 정의된다.

용어 "알킬"은 C₁-C₆의 직쇄 또는 분지쇄 기로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 n-헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

벤질 및 페닐기는 할로겐, CF₃, 니트로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

아미노산은 양쪽성이기 때문에, R이 수소일 때 약물학적으로 상용성인 염은 적절한 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산 및 아스코르브산의 염일 수 있다. 상응하는 수산화물 또는 탄산염으로부터 출발하여, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과의 염을 형성한다. 4급 암모늄 이온과의 염은 또한 예를 들면, 테트라메틸 암모늄 이온을 사용하여 제조할 수 있다. 아미노산의 카르복실기는 공지된 수단으로 에스테르화할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 수화물 형태를 포함하여 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 수화물 형태를 포함하여 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내 포함되는 것으로 본다.

본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R(D) 또는 S(L) 구조로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 에난티오머 및 에피머 형태 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 아미노 메틸 잔기 및 아세트산 잔기가 고리에 연결된 지점에 키랄 중심을 갖는 모든 경우에서, 중심은 R 또는 S 구조 중의 어느 하나로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 그리피스 지.(Griffiths G.) 등의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991)]에 의해 요약된 일반적인 공정(하기 반응식 1)을 사용하여 합성할 수 있다. 별법으로는, 3-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1)의 합성을 위해 공개된 절차와 유사하게 제시된 대로(하기 반응식 2) 제조할 수 있다(스미쓰 피. 더블유.(Smith P. W.) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 38:3772 (1995)]). 본 발명의 화합물은 또한 사찡거 지(Satzinger G.) 등에 의해 요약된 방법에 의해 합성할 수 있다(미국 특허 제4,024,175 및 동 제4,152,326)(하기 반응식 3 및 4).

화합물은 그리피쓰 지. 등의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991)]에 요약된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 합성에 의해 예시된 개괄 방법을 이용하여 합성할 수 있다 (하기 반응식 1).

별법으로, 본 발명의 화합물은 3-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6)의 합성을 위해 공개된 절차와 유사하게, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다 [P.W.Smith, et al., J. Med. Chem., 38:3772 (1995)].

화합물은 또한 사찡거 지(Satzinger G.) 등에 의해 요약된 방법에 의해 합성할 수 있다[미국 특허 제4,024,175호 및 동 제4,152,326호] (하기 반응식 3 및 4).

X가 -(CH₂)₂-이고, Z가 NR이고, R이 C(O)R¹ 또는 CO₂R²(R²가 벤질기가 아님)인 경우에는, 본 발명의 화합물을 그리피쓰 지. 등의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991)]에 요약된 경로에 의해 합성할 수 있다 (하기 반응식 5).

프로-드러그의 예는 다음 식과 같다.

이들은 예를 들어, 반응식 6 내지 8에 의해 합성할 수 있다.

돼지 뇌조직으로부터 유도된 [³H]가바펜틴 및 α₂δ 서브유닛을 사용하는 방사성 리간드 결합 분석을 사용하였다(Gee N. 등, J. Biological Chemistry, 출판물["The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel"]).

상기 표 1은 α₂δ 서브유닛에 대한 실시예의 결합 친화도를 보여준다. 가바펜틴(Neurontin(등록 상표))은 이 분석에서 약 0.10 내지 0.12 μM이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 경련, 불안증 및 통증을 위한 제제로서 가바펜틴과 유사한 약물학적 특성을 보일 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 간질 치료에 효과가 있는 시판되는 약물인 Neurontin(등록 상표)과 관련된다. Neurontin(등록 상표)는 하기 식의 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다.

본 발명의 화합물은 또한 간질의 치료에 유용할 것으로 기재된다. 상기 표 1에서 Neurontin(등록 상표)와 비교된 IC₅₀ 데이터를 참고하기 바람.

본 발명의 화합물은 또한 신경퇴행성 장애를 위한 약제로서 모방성 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.

상기 신경퇴행성 장애는 예를 들면, 알쯔하이머 질환, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 근위축성측삭경화증이다.

본 발명은 또한 급성 뇌 손상에 의한 신경뇌행성 장애를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 장애에는, 뇌졸중, 두부 외상 및 가사 등을포함하지만 이에 제한되지 않는다.

뇌졸중은 뇌 혈관 질환과 관련이 있고 뇌 혈관 문제 발생과도 관련이 있다고 볼 수 있으며 급성 혈전색전증 뇌졸중을 포함한다. 뇌졸중은 병소 허혈 및 전체적인 허혈을 모두 포함한다. 또한, 일시적인 뇌허혈 발병 및 뇌 허혈을 수반하는 다른 뇌 혈관 문제점이 포함된다. 특히 경동맥 내막 절제술 또는 다른 뇌혈관 또는 일반적인 혈관 수술 절차 또는 뇌 혈관조영법 등을 포함하는 진단상의 혈관 절차를 받고 있는 환자에게서 나타난다.

다른 발병은 두부 외상, 척수 외상 또는 일반적인 산소결핍증, 저산소증, 저혈당증, 고혈압 및 탈구정복, 과다융합 및 저산소증으로 인한 과정 중에 나타나는 유사한 손상이다.

본 발명은 다양한 상황, 예를 들면, 심장 혈관 이식 수술 중에, 내뇌 출혈이 있을 때, 주생기 실신 중에, 심장 정지 시에 및 간질 상태에 유용하다.

숙련된 전문의라면 환자가 예를 들면, 뇌졸중을 일으킬 가능성이 있거나 뇌졸중의 위험이 있을 뿐만 아니라 뇌졸중을 앓고 있어 본 발명의 방법에 의한 투여에 적절한 상황임을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료에 유용할 것으로예상된다. 우울증은 기관의 질환의 결과일 수 있으며, 신체의 손상과 관련된 스트레스에 대한 이차적인 반응이거나 근본적으로 개인 고유의 특성이다. 적어도 몇몇 우울증 형태의 역학적 원인을 제시하는 몇몇 우울증 형태의 강한 가족적 발병 성향이 있다. 우울증의 진단은 주로 환자의 기분 변화의 양화로 이루어진다. 이러한 기분의 평가는 일반적으로 전문의 또는 신경정신과적 지식을 갖춘자가 해밀톤 우울증 평가 기준 또는 간단한 정신 의학 평가 기준과 같은 인증된 평가 기준을 사용하여 실시한다. 그밖에도 불면증, 집중 곤란, 기력 부족, 보잘 것 없다는 느낌 및 죄의식과 같은 우울증 환자의 기분 변화의 정도를 정량하고 측정하기 위해 많은 기준이 개발되었다. 모든 정신 의학적 진단 뿐만 아니라 우울증 진단을 위한 기준은 American Psychiatric Association (1994)에 의해 공표된 DSM-IV-R 매뉴얼로 불리는 정신 질환의 진단 및 통계학적 편람에 모아져 있다.

GABA는 중추 신경계와의 억제 신경 전달 물질이다. 억제의 일반적인 의미 내에서, GABA-모방 물질은 뇌 기능을 저하시키거나 억제하고 따라서 기능을 둔화시키고 우울증을 초래하는 기분을 감소시킬 수 있는 것으로 보인다.

본 발명의 화합물은 시냅스 연결부에서 새롭게 형성된 GABA의 증가를 통해 진경 효과를 나타낼 수 있다. 만일 가바펜틴이 실질적으로 GABA 수준 또는 시냅스 연결부에서의 GABA의 효과를 증가시키면, GABA 모방체로서 취급될 수 있고 뇌기능을 저하시키거나 억제할 수 있고, 따라서 기능을 둔화시키고 우울증을 초래하는 기분을 감소시킬 수 있다.

GABA 작용제 또는 GABA 모방체가 기분을 증진시켜 반대로 작용하여 항우울제로서 작용할 수 있다는 사실이 새로운 개념이며, 이제까지의 GABA 활성의 주요 견해와 다른 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 표준 약물학적 절차에 의해 입증된 바와 같이 불안증 및 공황의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

재료 및 방법

카라게닌으로 유도된 통각과민

외상수용압 역치(nociceptive pressure thresholds)를 진통측정계를 이용하여 쥐발 압력(rat paw pressure) 시험으로 측정하였다(란달-셀리토 (Randall-Selitto)법) [Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4:409-419 (1957)]. 시험하기 전 날에 숫컷 스프레그 다울리(Sprague Dawley) 쥐(70 - 90 g)를 이 장치에서 훈련시켰다. 압력을 서서히 각 쥐의 뒷발에 가하고, 발을 뒤로 빼는 것을 유도하는데 필요한 압력(g)으로 외상수용압 역치를 측정하였다. 발에 대한 임의의 조직을 저지하기 위해 250 g의 한계치를 이용하였다. 시험하는 날, 2 내지 3가지의 기준선 측정을 수행한 후 동물에 2% 카라게닌 100 μL를 오른쪽 뒷발에 족척내 주사로 투여하였다. 카라게닌이 효력을 발휘하여 동물이 통각과민을 나타낸 3시간 후 외상수용 역치를 다시 측정하였다. 카라게닌 투여 후 3.5 시간에서 가바펜틴(3 - 300 mg/㎏, 피하), 모르핀(3 mg/㎏, 피하), 또는 염수 중 어느 하나를 동물에 투여하고, 카라게닌 투여 후 4, 4.5 및 5 시간에서 외상수용 역치를 조사하였다.

세미카르바지드로 유도된 긴장성 발작

세미카르바지드(750 mg/㎏)를 피하 투여함으로써 쥐의 긴장성 발작을 유도하였다. 앞발의 긴장 확장에 대한 잠복기는 주목할만하였다. 세미카르바지드를 투여한 후 2.0 시간 내에 경련이 일어나지 않은 어떠한 쥐든지 보호된 것으로 여겨지며 120분의 최대 잠복 득점을 나타냈다.

동물

숫컷 후디드 리스터(Hooded Lister) 쥐 (200 - 250 g)를 Interfauna(영국 헌팅돈)으로부터 얻고 숫컷 TO 생쥐(20 - 25 g)을 Bantin and Kingman(영국 훌)로부터 얻었다. 두 설치류를 모두 6 군으로 나누었다. 맨체스터 대학 의과 대학(영국 맨체스터)에서 사육된 명주 원숭이(칼리트릭스 자쿠스) 10 마리(280-360 g)를 두 군으로 나누었다. 모든 동물을 12 시간 명/암 주기(07:00시에 점등) 하에 임의로 음식물과 물을 주며 사육하였다.

약물 투여

약물은 쥐 및 명주 원숭이에 대해서는 1 mL/㎏, 생쥐에 대해서는 10 mL/㎏의 부피로 검사 40 분 전에 복막내로(IP) 또는 피하로(SC) 투여하였다.

생쥐 명/암 상자

이 장치는 위가 열려 있는 상자로, 길이 45 ㎝, 폭 27 ㎝ 및 높이 27 ㎝이고, 벽 보다 20 ㎝ 더 신장된 칸막이에 의해 작은 영역(2/5)과 큰 영역(3/5)으로 나뉘어 있다(코스탈 비.(Costall B.) 등의 문헌 [Exploration of mice in a black and white box: Validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)]).

바닥 높이의 칸막이 중앙에 7.5 ㎝ X 7.5 ㎝의 구멍이 있다. 작은 구획은 검게 도색되어 있고, 넓은 구획은 희게 도색되어 있다. 백색 구획은 60-W 텅스텐 전구로 조광된다. 실험실은 적색광으로 조광된다. 각각의 생쥐를 백색 영역의 중앙에 두어 5 분 동안 새로운 환경에 노출시킴으로써 시험하였다. 조명이 있는 쪽에서 보낸 시간을 측정하였다 (킬포일 티.(Kilfoil T. 등의 문헌 [Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28: 901-905 (1989)]).

쥐 융기된 X-미로

표준 융기된 X-미로(핸들리 에스. 엘.(Handley S. L. 등의 문헌 [Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. pharmacol., 327: 1-5 (1984)])를 앞서 기재한 바와 같이 자동화하였다(필드 등의 문헌 [Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102(Suppl): 304 p (1991)]). 동물들을 X 자의 낭떠러지길 중 하나를 향하도록 미로의 중앙에 두었다. 불안 완화 효과를 결정하기 위해, 낭떠러지 길의 말단 1/2 구간으로 들어간 수 및 거기에서 보낸 시간을 5 분의 검사 기간 동안 측정하였다(코스탈 등의 문헌 [Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl): 312 p (1989)]).

명주 원숭이 인간 위협 검사

이 동물이 위협 자극 (사람이 명주 원숭이 우리로부터 대략 0.5 m 떨어진 곳에 서서 명주 원숭이의 눈을 노려봄)에 대해 보이는 신체 자세의 총수를 2 분 검사 기간 동안 기록하였다. 평가한 신체 자세는 째려봄, 꼬리 자세, 우리/횃대에 냄새 남기기, 털 세우기, 후퇴 및 등 구부리기이다. 각각의 동물을 약물 치료 전날과 치료한 다음날 검사 시에 2회 위협 자극에 노출시켰다. 두 점수의 차이를 변화의 일방향 분석 후 듀넷트 t-검사를 사용하여 분석하였다. 모든 약물 치료는 1차 (대조구) 위협 후 적어도 2 시간 후에 피하로 실시하였다. 각 화합물의 사전 처리 시간은 40 분이었다.

쥐 다툼 검사

쥐들을 작용실에서 음식물을 받기 위해서는 레버를 누르도록 훈련시켰다. 방의 점등에 의해 신호되는 30 초의 가변 간격의 4 분 벌받지 않는 기간과 방의 소등에 의해 신호되는 고정비 5의 3 분 벌받는 기간(음식물 전달과 동시에 발바닥 충격을 가함)을 번갈아 진행시켰다. 발 바닥 충격의 정도는 각각의 쥐가 벌받지 않았을 때의 반응에 비해 대략 80% 내지 90%의 반응 억제를 하도록 조정하였다. 쥐들은 훈련일에는 생리 식염수 비히클을 투여받았다.

본 발명의 화합물은 또한 통증 및 공포 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다(Am. J. Pain Manag., 5: 7-9 (1995)).

본 발명의 화합물은 또한 조병 증상, 급성 또는 만성 증상, 단일 발현 증상, 재발 증상을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물들은 또한 상반되는 장애를 치료하고(거나) 예방하는데 유용할 것으로 예상된다(1995 년 5 월 15 일 출원된 미국 특허 출원 제 08/440,570호).

본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사로, 즉, 정맥내로, 근육내로, 경피로, 피하로, 십이지장 내로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 흡입에 의해, 예를 들면, 비강내로 투여될 수 있다. 그밖에 본 발명에 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 당업자에게는 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 대응하는 제약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있음이 명백할 것이다.

본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하는 경우, 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 필제, 캡슐제, 교갑제, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 1 종 이상의 물질일 수있다.

분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로서 미분된 고체이다.

정제에서, 활성 성분은 필수적인 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 원하는 모양 및 크기로 압축된다.

분말 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 저용융점 왁스, 코코아 버터, 등이다. 용어 "제제"는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 없이 담체에 둘러싸여 그와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡술화제를 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게 교갑제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 필제, 교갑제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.

좌약을 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융점 왁스를 먼저 용융시키고, 여기에 활성 성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그리고나서 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 주형틀에 붓고 냉각시켜 응고시킨다.

액상 제제에는 용액제, 현탁액제 및 에먼젼제가 포함되며, 예를 들면, 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액이 있다. 비경구 주입용 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 내 용액으로 제형화할 수 있다.

경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.

경구 사용에 적합한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 기타 널리 공지된 현탁액제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

또한 사용 직전에 경구 투여용 액상 제제로 전환시킬 수 있는 고체 형태 제제가 포함된다. 위와 같은 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이러한 제제는 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용액화제, 등을 함유할 수 있다.

제약학적 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서 제제는 적당한 수량의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 다시 나누어진다. 단위 투여 형태는 패킷 정제, 캡슐제 및 유리병 또는 앰플에 든 분말와 같이 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 분리된 량의 제제를 함유한다. 또한 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 교갑제 또는 로젠지제 자체일 수 있고, 또는 포장된 형태의 상기 중 어느 것의 적절한 수일 수 있다.

단위 투여 제제 내 활성 성분의 수량은 구체적인 용도 및 활성 성분의 효력에 따라 0.1 ㎎ 내지 1 g으로 변화될 수 있고 또는 조정될 수 있다. 의료적 용도에서 약물은 예를 들면 100 또는 300 ㎎의 캡슐제로서 1일 3회 투여할 수 있다. 원한다면, 조성물은 또한 다른 상용가능한 치료 약제를 함유할 수 있다.

치료적 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에 사용되는 화합물은 1일 약 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎/㎏의 개시 투여량으로 투여된다. 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎/㎏의 1일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나 투여량은 환자의 조건, 치료할 증상의 심각도 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 구체적인 상황에 적합한 투여량의 결정은 당업자라면 충분히 할 수 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적의 사용량 보다 적은 투여량으로 시작한다. 이후, 투여량은 그 상황 하에서 최적의 효과를 얻을 때까지 조금씩 증가시킨다. 원한다면, 편의상 1일 총 투여량을 소량으로 분할하여 하루 동안 투여할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 그 범위를 제한하려는 의도는 없다.

비시클릭[3,3,1]노난 가바펜틴의 합성에 의해 예시된 개괄적 방법

1 단계 : 시아노아세테이트

비시클로[3,3,1]노난-9-온(15.7 mmol), 에틸 시아노아세테이트(15.7 mmol), 아세트산암모늄(3.1 mmol), 빙초산(12.5 mmol) 및 톨루엔(30 mL)을 합하고, 딘 스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 통한 물의 공비 제거로 질소하에서 가열환류시켰다. 24 시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 24 시간 더 방치시켰다. 이어서 혼합물을 물(3 × 30 mL)로 세척하고, 물에 의한 세척액을 합하고, 톨루엔(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 초기의 유기상 및 유기 세척액을 합하고, 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 용매를 제거하여 정치시키면 결정화되는 맑은 오일 3.58 g(98%)을 수득하였다.

2 단계 : 비니트릴

시아노아세테이트(4 mmol) 및 NaCN(4 mmol)을 에탄올(15 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합물에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 24 시간 후, 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. HCl 가스를 용액에 통과시켜 여액을 산성화시켰다. 이어서 혼합물을 다시 여과시켰다. 여액을 진공에서 증발 건조시켜 백색 왁스상 고체 0.64 g(85%)을 생성시켰다. 에탄올/헵탄으로부터 재결정화시켜 융점 120-125℃의 백색 침상체를 수득하였다.

3 단계 : 이미데이트

비니트릴(10 mmol)을 에탄올(50 mL) 및 톨루엔(20 mL)의 혼합물에 용해시키고, 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 HCl 가스로 포화시켰다. 플라스크를 마개로 막고, 혼합물을 실온에 방치시켰다. 60 시간 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 융점 190 - 210℃의 백색 분말 1.97 g(70%)을 수득하였다.

4 단계 : 에스테르

이미데이트(6.7 mmol)을 물(100 mL)에 용해시키고, 1N HCl을 첨가하여 pH 1.5로 pH를 조절하였다. 이렇게 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 진탕시켰다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 용매를 제거하여 정치시키면 결정화되는 융점 52 - 56℃의 맑은 오일 1.41 g(90%)을 수득하였다.

5 단계 : 락탐

라니 니켈(촉매량)을 물(3×30 mL)에 이어서 에탄올(2×30 mL)로 세척하고, 암모니아 가스 및 무수 에탄올 (60 mL)로 미리포화시킨 에탄올(40 mL) 중 에스테르(4.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 50℃, 수소 가스(50 psi) 분위기 하에서 진탕시켰다. 20 시간 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과시키고, 여액을 진공에서 증발 건조시켜 융점 154 - 157℃의 백색 분말 0.811 g(93%)를 수득하였다.

6 단계 : 비시클릭[3,3,1]노난 가바펜틴

락탐(3.3 mmol)을 물(20 mL) 및 진한 HCl (20 mL)의 혼합물에서 환류까지 가열시켰다. 5일 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(2×20 mL)으로 세척하였다. 수성층을 수집하고, 진공에서 용매를 제거하여 융점 150 - 155℃의 엷은 황색 고체 0.123 g(13%)을 수득하였다.

실시예 1

(±)엑소/엔도 비시클릭[2,2,1]헵탄 가바펜틴

1 단계 : 시아노아세테이트

±노르캄퍼(80 mmol), 에틸 시아노아세테이트(80.0 mmol), 아세트산암모늄(16 mmol) 및 빙초산(65 mmol)을 개괄 방법 1 단계와 같이 반응시켜 맑은 오일을 수득하였다. 수율 95%. Bpt 오븐 온도 180 - 200℃.

2 단계 : 비니트릴

시아노아세테이트(50 mmol) 및 NaCN(49 mmol)을 개괄 방법 2 단계와 같이 반응시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율 98%; 융점 44 - 48℃.

3 단계 : 이미데이트

비니트릴(12.5 mmol)을 개괄 방법 3 단계와 같이 반응시켜 약간 불순한 백색 고체를 수득하였다. 다음 단계전에 추가 정제하지 않았다.

4 단계 : 에스테르

이미데이트(8.6 mmol)을 개괄 방법 4 단계와 같이 반응시켰으나, 용액을 5일에 걸쳐 교반시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2:1 헵탄:에틸 아세테이트)로 정제한 조 고체를 마무리 처리하여, 수율 42%의 맑은 오일을 수득하였다.

5 단계 : 락탐

에스테르(3 mmol)을 30℃, 50 psi로 4 시간 동안 개괄 방법 5 단계와 같이 수소첨가시켰다. 용액을 셀라이트 패드에 이어서 실리카 패드로 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 목탄으로 탈색시키고, 두 번째 실리카 패드로 통과시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 67%; 융점 100 - 108℃.

6 단계 : 비시클릭[2,2,1]헵탄 가바펜틴

락탐(1.6 mmol)을 개괄 방법 6 단계와 같이 반응시켜 회백색의 결정형 고체를 수득하였다; 수율 81%; 융점 134-139℃; [α]_D = 0(T = 20℃, C = 1, MeOH). (엔도:엑소, 3:1).

유사한 합성 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:

(5) 아다(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-아세트산;

(1) n = 4, m = 2 (11-아미노메틸-비시클로[4.4.1]-운데크-11-일)-아세트산;

(1) n = 2, m = 0 (7-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-아세트산.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드러그.

<화학식 I>

상기 식 중,

A는 식

로부터 선택된 브리지된 고리이고,

R₁ 및 R₂각각은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,

R₃ 및 R₄각각은 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고,

n은 정수 1 내지 4이고,

m은 정수 0 내지 2이다.
하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.

<화학식 I>

상기 식 중,

A는 식

로부터 선택된 브리지된 고리이고,

n은 정수 1 내지 4이고,

m은 정수 0 내지 2이다.
제1항에 있어서, A가 식 (여기서, n은 정수 1 내지 4이고, m은 정수 0 내지 2임)인 화합물.
제3항에 있어서, n이 3이고, m이 1인 화합물.
제1항에 있어서, A가 식 (여기서, n은 정수 1 내지 4임)인 화합물.
제5항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, A가 식 (여기서, n은 정수 1 내지 4임)인 화합물.
제7항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, A가 식 (여기서, n은 정수 1 내지 4임)인 화합물.
제9항에 있어서, n이 2인 화합물.
제1항에 있어서,

(2-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 모노히드로클로라이드,

[2-(아세틸아미노-메틸)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-아세트산, 및

[2-(2-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-아세틸아미노]-아세트산 모노히드로클로라이드로부터 선택된 화합물.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 간질의 치료를 위한 제약 조성물.