NO832648L - Nye derivater av 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel inneholdende dette og deres anvendelse samt 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre som mellomstoff og fremg. til deres fremst - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye derivater av 2-aza-bicyklo/ 2,2,2/oktan-3-karboksylsyrer med formel I

hvori

n betyr 0 eller 1,

R betyr hydrogen, (C1til Cg)-alkyl eller aralkyl.med 7 til 9 C-atomer,

R<1>betyr hydrogen eller (C.^til Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C^til C4)-acylamino, fortrinnsvis (C-^til C4)-alkanoylamino eller bensoylamino betyr videre

(C2til Cg)-alkenyl, (C5til Cg)-cykloalkyl, (C5til Cg)-cykloalkenyl, (C5 til Cy)-cykloalkyl - (C1 til C4)-alkyl, (Cg til C^)-aryl, eller delhydrogenert (C, til C1ri)-aryl, som hver gang

b 1U

kan være substituert med (C-. til C4)-alkyl, (C.^eller C^)-alkoksy eller halogen, eller betyr videre (C^ til C^Q)-aryl (C^ til C4)-alkyl, eller (C? til C-L1) -aroyl-( C-^ til C4)-alkyl, som begge som angitt ovenfor kan være substituert i arylresten, eller betyr videre en mono- resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer kan bety svovel- eller oksygenatomer, og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, eller en eventuelt beskyttet sidekjede av naturlig forekommende a-aminosyre,

R 2 betyr hydrogen, (C1til Cg)-alkyl, (C2til Cg)-alkenyl, eller (Cg til C10)-aryl-(C1 til c4)-alkyl,

Y betyr hydrogen eller hydroksy,

Z betyr hydrogen, eller

Y og Z betyr sammen oksygen, og

X betyr (C1til Cg)-alkyl, { C til Cg)-alkenyl, (C5til Cg)-cykloalkyl, (C^til C,n)-aryl, som kan være mono-, di- eller

D 1U

trisubstituert med (C-^til C^)-alkyl, (C-^ til C^)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C-^ til ) -alkylamino, di-

(C-^ til C4)-alkylamino og/eller metylendioksy, eller betyr 3-indolyl,

samt deres fysiologisk tålbare salter.

Som salter kommer det spesielt på tale alkali-

og jordalkalisalter, salter med fysiologisk tålbare aminer og salter med uorgansiske eller organiske syrer, f. eks. HC1, HBr, I^SO^, maleinsyre, fumarsyre.

Med aryl er det her som i det følgende å forstå fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl eller naftyl, med aroyl å forstå fortrinnsvis eventuelt substituert bensoyl eller naftoyl. Alkyl kan være rettlinjet eller forgrenet.

Med en mono- resp. bisyklisk heterosyklisk rest med

5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, forståes eksempelvis tienyl, benso/b_7tienyl, furyl, pyranyl, bensofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolinyl, ftalazinyl, naft-yridinyl, chinoksalinyl, chinazolyl, cinnolinyl, peredinyl, oksa-zolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller isotiazolyl. Disse rester kan også være delvis eller helt hydrogenert.

Naturlig forekommende a-aminosyrer er f. eks. Ala, Val, Len, Ile, Phe, Ser, Thr, Lys, Hyl, Arg, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Tyr, Pro, Hyp, Trp, His, Orn og Cit.

Hvis R<1>betyr en beskyttet sidekjede av naturlig forekommende a-aminosyrer, som f. eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cyl, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, er det som beskyttelsesgrupper foretrukket i peptidkjemien vanlige grupper (sml. Houben-Weyl, bd. XV/l og XV/2. I tilfelle at R^" betyr den beskyttede lysinsidekjede, foretrekkes de kjente aminobeskyttelsesgrupper, spesielt imdidlertid (C^-Cg)-alkanoyl. Foretrukkede O-beskyttelsesgrupper for tyrosin

er metyl eller etyl.

Forbindelse med formel I har chirale C-atomer i stilling C-3, samt i de med en stjerne markerte C-atomer av sidekjeden. Såvel R- som også S-konfigurasjonene ■"'ved alle sentrene er gjenstand for oppfinnelsen. Forbindelsene med formel I kan derfor foreligge som optiske isomere som diastereomere, som racemater, eller som blandinger herav. Foretrukket er imidlertid forbindelsene med formel I, hvori C-atomet 3

i det bicykliske ringsystem, samt de med en stjerne (<*>) markerte C-atomer av sidekjeden har S-konfigurasjon.

Spesielt foretrukkete forbindelser med formel I er slike hvori

n betyr 1,

R betyr hydrogen, eller alkyl med 1 til 4 C-atomer,

R"<1>"betyr hydrogen, (C^ til C^) -alkyl, den eventuelt acylerte sidekjede av lysin (C2eller C3)-alkenyl, den 0-(C-^ til Cg)-alkylerte sidekjede av tyrosin, bensyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller bensoylmetyl,

R 2betyr hydrogen, (C1til C^)-alkyl eller bensyl, og

X betyr cykloheksyl eller fenyl, som kan være mono- eller di-substituert med (C-^eller C2) -alkyl, (C1eller C2)-alkoksy, hydroksy-, fluor, klor, brom, amino, (C^til. C^)-alkylamino, di-(C^til C^)-alkyl-amino, nitro og/eller metylendioksy, eller i tilfelle metoksy, trisubstituert,

spesielt slike forbindelser med iformel I, hvori n betyr 1,

1 2

R betyr hydrogen, R betyr metyl, R betyr hydrogen eller etyl, og de chirale C-atomer som erkarakterisertmed en stjerne (<*>) og C-atom 3 har S-konfigurasjon.

Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I. Den fremgangsmåtevariant erkarakterisert vedat en forbindelse med formel II

hvori n, R 1 , R 2, X, Y og Z har overnevnte betydning for formel I omsettes med en forbindelse med formel III

hvori

W betyr hydrogen eller en sur eller hydrogenolytisk avspaltbar rest, spesielt en tert.-butylrest, eller en bensylrest, etter kjente amidddannelsesmetoder fra peptidkjemien, og eventuelt deretter avspaltes ved syrebehandling eller hydrogenering, resten W, og eventuelt ved ekstra syre- og basebehandling også resten R 2, idet hver gang den frie karboksylsyre fåes.

Ytterligere fremgangsmåtevarianter til fremstilling av forbindelsen med formel I hvori Y og Z sammen betyr oksygen, bestå i at en forbindelse med formel IV

hvori R"*" har den for formel I overnevnte betydning, og W har den for formel III angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V, hvori R 2 og X har den for formel I angitte betydning på kjent måte en Michael-reaksjon (Organikum, 6. opplag side 492, 1967), og eventuelt avspaltes resten W og/eller resten R 2som nevnt ovenfor, eller at en forbindelse med overnevnte formel IV omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI, hvori R 2har den for formel I angitte betydning, og med en forbindelse med den generelle formel VII

hvori X har den for formel I angitte betydning, på kjent måte

i en Mannich-reaksjon (Bull. Soc. Chim. Trance, 1973, side 625) og deretter avspaltes eventuelt resten W, og/eller resten 1*2 som nevnt ovenfor under dannelse av de fri karboksygrupper.

Videre kan forbindelse med formel I, hvor Y og Z hver betyr hydrogen, også fremstilles således at en forbindelse med overnevnte formel IV omsettes ifølge den i J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971) omtalte fremgangsmåte med en forbindelse med formel VIII

hvori R 2 og X har den for formel I angitte betydning, den dannede Schiffske base reduseres, og deretter avspaltes eventuelt resten W og/eller resten R<2>, som nevnt ovenfor under dannelse av de fri karboksygrupper. Reduksjonen av den Schiffske base kan foregå elektrolytisk eller med reduksjons-midler som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid.

Forbindelse med formel I hvor Y betyr hydroksy

og Z betyr hydrogen, kan eksempelvis også fåes ved reduksjon av en i henhold til overnevnte fremgangsmåter dannet forbindelse I hvor Y og Z sammen betyr oksygen. Denne reduksjon kan foregå med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid eller andre komplekse boranater eller eksempelvis boranaminkomplekser.

Forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen kan eventuelt etter i og for seg kjente metoder overføres i deres estere med formel I, hvori R betyr (C^til Cg)-alkyl, eller { C til CQ)-aralkyl.

b y

Oppfinnelsen vedrører også forbindelser med formel

III

hvori W betyr hydrogen, eller en surt eller hydrogenolytisk avspaltbar rest, som tert-butyl eller bensyl. Disse forbindelser

tjener ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer ved fremstilling av forbindelser med formel I, og kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at

a) en forbindelse med formel IX

hvori R "3 betyr en (C1til Cg)-alkyl, aryl-(C1til C3)-alkyl,

fenyl, 4-metoksyfenyl- eller 4-klorfenylrest, spesielt en metyl-, bensyl-, fenyl- eller 4-klorfenylrest, forsåpes med et alkali- eller jordalkalihydroksyd, spesielt bariumhydroksyd ved 20 til 150°C, spesielt ved 60 til 120°C i vann eller blandinger herav, et organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran eller dioksan, og den dannede aminosyre (III/W = hydrogen) forestres eventuelt etter vanlige metoder fra aminosyrekjemien eller

b) en forbindelse med formel X

hvori R 4 betyr en (C1til Cg)-alkyl- eller aryl- (C1 til C3)-alkyl, spesielt en metyl-, etyl- eller bensylrest, og R<5>betyr en fenyl-, metyl-, (C^til C4)-alkoksy- eller aryl-(C^til C3)-alkoksyrest, omsetter under betingelsen for variant a) med et alkali- eller jordalkalihydroksyd og den dannede aminosyre (III/ W = hydrogen) forestres eventuelt, eller

c) en forbindelse med formel XI

hvori R 4 har samme betydning som for formel X, R 6 betyr en fenyl-, 4-metylfenyl- eller 4-klorfenylrest, i første rekke omsettes et alkali- eller jordalkalimetall, spesielt natrium eller kalsium i flytende ammoniakk ved -60 til -10°C, spesielt ved - 40 til -20°C, og deretter med et alkali- eller jordalkalihydroksyd, spesielt natrium-, kalium eller bariumhydroksyd ved 20° til 120°C, spesielt 60 til 100°C, og forestres eventuelt ved rekkefølgen av de omtalte reaksjonstrinn gjøres i omvendt rekkefølge. Forbindelse med formel IX er kjent fra tetrahedron 27, side 3119 (1971), forbindelser med formel X får man lett fra dehydroforbindelsene med formel XII

som er kjent fra J. Chem. Soc. Perkin I, side 2343 (1977) ved hydrogenering i et organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis eddikester i nærvær av en katalysator, eksempelvis palladium på dyrekull. Forbindelsen med formel XI får man likeledes ved hydrogenering på den nettopp omtalte måte, fra de fra Chem. Ber. 98, side 1431 (1965) kjente forbindelser.

De som utgangsstoffer for fremstilling av forbindelse med formel I anvendte forbindelser med formel II, med n = 1,

Y, Z = hydrogen, R = metyl og R = metyl eller etyl, og X = fenyl er kjent, (EP-A-nr. 37 231). Forbindelsene med formel II lar seg fremstille etter forskjellige fremgangsmåter. En syntesevariant går ut fra et keton av overnevnte formel VII, som etter kjente fremgangsmåter i en Mannich-reaksjon omsettes med en forbindelse av overnevnte formel VI sammen med amino-syreestere med formel XIII

hvori R"^ har overnevnte betydning og W betyr en hydrolytisk eller surt avspaltbar rest, spesielt en bensyl- eller en tert.-butyl-rest, til en forbindelse med formel XIV, hvori R , R 2, X og W har overnevnte betydning, den begrensning at når

W betyr en hydrolytisk avspaltbar rest, spesielt bensyl, skal

R 2ikke ha betydningen av W. Spalter man av resten W hydrogenolytisk ved hjelp av eksempelvis palladium, fåes et hydrogen-opptak på 3 molekvivalente forbindelser med formel II, med Y, Z = hydrogen. Stopper man hydrogenopptaket ved 1 mol ekvia-lent, får man forbindelse med formel II med n = 1 og Y og Z sammen = oksygen som man eventuelt får når resten W med formel IV avspaltes med syrer som eksempelvis trifluoreddiksyre. eller saltsyre i et inert organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis dioksan.

Forbindelse med formel XIV er også tilgjengelig ved Michael-addisjon av en forbindelse av overnevnte formel V med

en forbindelse av overnevnte formel XIII etter kjente fremgangsmåter. Fordelaktig egnet er denne fremgangsmåte til fremstilling av slike forbindelser med formel XIV, hvori R"<*>" betyr

2

metyl, R betyr etyl og X betyr aryl.

Forbindelsene med formel XIV fremkommer som diastereomere blandinger. Foretrukkede diastereomere med formel XIV er slike med hvori de med en stjerne markerte chirale C- ' atomer hver har S-konfigurasjon. Disse kan eksempelvis adskilles ved krystallisering eller ved kromatografi, f. eks. på kiselgel. Ved den etterfølgende avspaltning av resten W bibeholdes konfigurasjonen av de chirale C-atomer.

De som utgangsstoffer ved fremstilling av forbindelsene med formel I anvendte forbindelser av overnevnte formel IV fåes fra forbindelsene med . overnevnte formel III ved om setning med en N-beskyttet 2-aminokarboksylsyre med formel XV

hvori V betyr en beskyttelsesgruppe og R"*" har overnevnte betydning etter kjente fremgangsmåter. Som beskyttelsesgruppe V som etter avsluttet reaksjon igjen avspaltes, kommer det eksempelvis på tale tert.-butoksykarbonyl.

Omsetningen av forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III til fremstilling av en forbindelse med formel I foregår ifølge en i peptidkjemien kjent konden-sasjonsreaksjon idet det som kondensasjonsmiddel eksempelvis tilsettes dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksy-bensotriazol. Ved den etterfølgende sure avspaltning av resten W anvendes som syre fortrinnsvis trifluoreddiksyre eller klorhydrogen.

I henhold til overnevnte fremgangsmåte dannede forbindelse med formel III fremkommer som blanding og kan eksempelvis skilles fra hverandre ved omkrystallisering eller ved kromatografi.

Forbindelsene med formel I fremkommer som racemiske blandinger, og kan anvendes som sådanne i de videre overnevnte synteser. De kan imidlertid også etter oppdeling av racematene med vanlige metoder eksempelvis over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer til de optiske antipoder anvendes som rene enantiomere.

Fremkommer forbindelsene med formel I som racemater kan også disse spaltes etter de vanlige metoder som eksempelvis over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, deres enantiomere eller skilles ved kromatografi.

Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen med formel I fore-ligger hvis R = hydrogen som indre salter. Som amfotære forbindelser kan de danne salter med syrer eller baser. Saltene fremstilles på vanlig måte ved omsetning med en ekvivalent syre resp. base.

Forbindelsene med formel I og deres salter har lang-varig, intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-konvertering-enzymet (ACE-hemmere). De kan anvendes til bekjempelse av et blodtrykk av forskjellig genese. Også deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karut-vidende eller diuretisk virksomme forbindelser er mulig. Ty-piske representanter for denne virksomme stoffklasse er f. eks. omtalt i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2 opplag, Weinheim,

1972. Anvendelsen kan foregå intravenøst, subkutant eller per-oralt. Doseringen ved oral administrering ligger ved 1 - 100 mg, fortrinnsvis ved 1-40 mg/pr enkeltdose ved en normalvekt av voksne pasienter, dette tilsvarer ca. 15 - 1500 yg/kg/dag, fortrinnsvis 15 - 500 yg/kg/dag. Den kan i alvorligere tilfelle også økes da toksiske egenskaper hittil ikke ble iakttatt. Også en nedsettelse av dosen er mulig og fremfor alt anbragt

når det samtidig administreres diuretika.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farmasøytiske tilberedning-er. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærestoffer, sta-bilisatorer eller inerte fortynningsmidler, bringes ved vanlige metoder i egnede administreringsformer som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljeaktige suspen-sjoner, eller vanlige alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det f. eks. anvendes gummi arabicum, magnesi-umkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller dyriske oljer, som solsikkeolje eller levertran.

For subkutan eller intravenøs applikasjon bringes

de aktive forbindelser eller deres fysiologiske tålbare salter hvis ønsket med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsfor-midlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i opp-løsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter, kommer det f. eks. på tale: Vann, fysiologiske kokesaltoppløsninger eller alkoholer, f. eks.-etanol, propan-diol, eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de for-

skjellige nevnte oppløsningsmidler.

Den overordentelige sterke virkning av forbindelsen ifølge formel I belegges ved de farmakologiske data. i følgende tabell: Intraduodenal inngivning av narkotisert rotte, 50% hemming av den på grunn av 310 ng angiotensin I utløste pressorea ks jon 30 minutter etter applikasjon i dosen

........ ED50:

1 2

Symbolene n, X, Y, Z, R, R og R refererer seg til forbindelsene med formel I.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

De i følgende eksempler angitte lH-NMR-dataer ble når intet annet er angitt fastslått ved måling i CDCl^, og er angitt i 6 (ppm).

Eksempel 1

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo-/ 2, 2, 27oktan- 3- S- karboksylsyrebensylester . a) N-(p-klorfenyl)-2-azabicyklo/~2,2,2?okt-5-en-2,3-dikarboksamid.

Man oppløser en blanding av 11,4 ml cykloheksadien, 7,2 g 3-(p-klorfenyl)-5-metoksy-imidazolin-2,4-dion, 6 ml trifluoreddiksyre og 135 ml toluen i 18 timer ved 100°C. Etter avkjøling og inndampning kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:2) som elueringsmiddel. Man får 1,8 g av blekgule krystaller av sm.p. 171°C.

lH-NMR-data:

7,7 - 7,1 (m, 4H),

6.6 - 6,1 (m, 2H),

4.7 - 4,45 (m, 1H),

4,21 (d, J = 2 Hz, 1H),

3.3 - 3,0 (m, 1H),

2.4 - 1,0 (m, 4H),

b) N-(p-klorfenyl) -2-azabicyklo/~2, 2, 2_7oktan-2,3-dikarboksamid

1,8 g N-(p-klorfenyl)-2-aza-bicyklo/~2,2,2/okt-5-en-2,3-dikarboksamid hydrogeneres i 30 ml eddikester under tilsetning av 100 mg palladium på dyrekull (10 %) ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter frafiltrering og inndampning får man 1,8 blekgule krystaller av sm.p. 189°C.

lH-NMR-data:

7,40 (s, 4H), 4,2 - 3,9 (m, 2H), 2,6 - 1,1'(m, 9H), c) 1,8 g N-(p-klorfenyl)-2-azabicyklo/~2,2,2/oktan-2,3-dikarboksamid settes til 6,4 g bariumhydroksyd . oktahydrat 1 30 ml dioksan og 30 ml vann, og kokes. Etter fortynning med 60 ml vann nøytraliseres ved tilsetning av tørris, frasuges og filtratet ekstraheres med eter. Man inndamper den vandige fase til tørrhet, og opptar residuet i litt isopropanol, og utfeller produktet med diisopropyleter. Man får 0,9 g av et farveløst amorft pulver.

lH-NMR-data (D20):

3,9 - 3,6 (m, 1H),

2.8 - 2,6 (m, 1H),

2,0 - 1,3 (m, 9H).

MS: 155 (M<+>, 5%), 110 (M<+->COOH, 100 %), 82 (75%)

d) 2-azabicyklo/~2,2,27oktan-3-karboksylsyre-bensyl-ester

Man setter 0,9 g 2-azabicyklo/~2 ,2 , 2_7oktan-3-karboksylsyre ved -5°C til en ved -20<Q>C fremstillet blanding av 0,9 ml tionylklorid og 9 ml bensylalkohol. Etter oppvar-ming til værelsestemperatur, lar man det stå i 16 timer, av- destillere bensylalkohol, utrører residuet tre ganger med diisopropyleter, opptar med 5 %-ig natriumkarbonatoppløsning, ekstraherer tre ganger med metylenklorid, tørker over kalium-karbonat og inndamper. Man får 0,5 g blekgul olje.

lH-NMR-data:

7.1 (s, 5H), 5,0 (s, 2H) , 3,9-3,7 (m, 1H), 2,8-2,6 (m, 1H), 2.0 - 1,3 (m, 9H). e) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo/2,2,2/oktan-3-S-karboksylsyrebensylester,

(diastereomer Al) og

N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo,/ 2,2, 2_7oktan-3-R-karboksylsyrebensylester

( diastereomer Bl)

0,57 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin, 0,27 g N-hydroksybenztriazol, 0,57 g 2-azabicyklo-/~2,2,2?oktan-3-karboksylsyre-benzylester samt 0,41 g dicykloheksylkarbodiimid oppløses ved værelsestemperatur i 4 ml dimetylformamid og omrøres i 1 time. Man fortynner med eddikester, frafiltrerer utfelt dicykloheksylurinstoff, vasker med vann og mettet kok-saltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper. Den dannede olje blir for adskillelse av diasteromere kromatografert på kiselgel med cykloheksan/eddikester (1:1) som elueringsmiddel.

Diasteromer Al! 0,27 g Rf-verdi: 0,19

lH-NMR-data:

7.2 (s, 5H),

7.08 (s, 5H),

5.1 (s, 2H),

4,5 - 4,2 (m, 1H),

4,1 (q, J = 7Hz, 2H),

3.9 - 1,3 (m, 16H),

1,4 - 1,1 (d+t, J = 7 Hz, 6H).

Diastereomer Bl: 0,26 g Rf-verdi 0,14

lH-NMR-data:

7,2 (s, 5H) ,

7,05 (s, 5H) ,

5,05 (s, 2H),

4.5 - 4,2 (m, 1H),

4,15 (q, J = 7Hz, 2H),

3,9-1,3 (m, 16H),

1,25 (d+t, J = 7 Hz, 6H).

Eksempel 2

N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2, 2, 2/ oktan- 3- S- karboksylsyre- hydroklorid

0,27 g (N-l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2,2,27oktan-3-S-karboksylsyrebensylester (diastereomere Al) hydrogeneres i 20 ml etanol med 5 0 mg palladium på dyrekull ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter katalysatorfiltrering blander man med 2,5-n metanolisk saltsyre og inndamper. Den dannede olje opptas i litt metylenklorid og utfelles med isopropyleter. Farveløst pulver, sm.p. 185 - 195°C under spaltning.

lH-NMR-data (DMSO-d^)

7,25 (s, 5H),

4,25 (q, 2H),

4.6 - 1,4 (m, 17H),

1,38 (d, 3H, J=7Hz),

1,25 (t, 3H, J = 7Hz).

MS:

416 (M<+>, 1,5 %), 294 (19%), 248 (11%), 234 (100 %).

Eksempel 3

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo-/ 2, 2, 2/ oktan- 3- R- karboksylsyre- hydroklorid

0,26 N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2,2,27oktan-3-R-karboksylsyrebensylester (diastereomer Bl) hydrogeneres i 20 ml etanol med 50 mg palladium på dyrekull som katalysator ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter katalysatoren.frafiltrering, blandes med 2,5-n

etanolisk saltsyre, inndampes, t61uen tilsettes og inndampes igjen. Det krystallinske residuum opptas i diisopropyleter og frasuges, sm.p. 196-198°C.

lH-NMR-data (DMSO-dr6):

7,22 (s, 5H),

4.2 (q, J = 7Hz, 2H),

4,6-1,4 (m, 17Hz),

1,4 (d, J = 7Hz, 3H),

1,26 (t, J=7Hz, 3H),

MS:

416 (M<+>, 0,5 %), 294 (100%), 248 (56 %), 234 (90%).

Eksempel 4

2-azabicyklo/~2,2,27oktan-karboksylsyre-tert.-butyl-ester hydroklorid

Til en til -10°C avkjølt oppløsning av 1,1 g 2-azabicyklo/ 2,2,2/oktan-3-karboksylsyre i 10 ml dioksan settes 1 ml kons. svovelsyre og 5 g isobutylen. Reaksjonsblandingen oppvarmes i autoklav langsomt til 20 til 25°C og omrøres 20 timer ved denne temperatur. Man har blandingen i iskald 50 ,%-ig vandig natriumhydroksyd og ekstraherer med metylenklorid.

De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes, residuet oppløses i eter, og gassformet klorhydrogen innføres. Produktet frasuges. Man får 0,8 g av tittelforbindelsen.

lH-NMR-data (DMSO-dr):

3,9-3,6 (m, 1H),

2,9 - 2,6 (m, 1H),

2,0 - 1,3 (m, 9H),

1.3 (s. 9H).

Eksempel 5

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo/~2,2,2/oktan-3-S-karboksylsyre-tert.-butylester

( diastereomer A5 )

Analogt fremgangsmåten for eksempel 1 vil man av 0,5 g 2-azabicyklo/~2,2,2/oktan-3-karboksylsyre-tert.-butyl-ester . hydroklorid, 0,57 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin, 0,27 g N-hydroksybensotriazol samt 0,41 g dicyklo heksylkarbodiimid under tilsetning av 0,23 g N-etylmorfolin få 0,28 g av tittelforbindelsen som farveløs olje. lH-NMR-data: 7,1 (s, 5H),

4,5 - 4,1 (m, 1H),

4.1 (q, J = 7Hz, 2H),

3,9 - 1,9 (m, 16H),

1.3 (s, 9H) ,

1.2 (d+t, J = 7Hz, 6H).

Eksempel 6

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo/~ 2, 2, 2/ oktan- 3- S- karboksylsyre hydroklorid

0,28 g av en tert.-butylester fra eksempel 5 opp-løses i 1,5 ml trifluoreddiksyre og omrøres ved 0°C i 3 timer. Trifluoreddiksyren avdampes i vakuum, toluen tilsettes, og indampes igjen. Etter filtrering over en kort kiselgelsøyle med metylenklor id/etanol (10:1) som emulger ing smidde 1, innstilles surt metanolisk saltsyre og inndampes. Etter opp-løsning med metylenklorid, felles tittelforbindelsen ut med diisopropyleter. Man får 0,21 g identisk med forbindelsen fra eksempel 2.

Eksempel 7

N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/~ 2, 2, 27oktan- 3- S- karboksylsyre

En oppløsning av 0,2 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl/-S-alanyl-2-azabicyklo/~2,2,2/oktan-3-S-karboksylsyre hydroklorid i 2 ml vann, blandes med 2 ekvivalente kaliumhydroksyd, og 1 10 %-ig overskudd av 4-n kaliumhydroksydoppløs-ning. Etter 8 timers omrøring ved 20 til 25°C, innstilles i reaksjonsoppløsning med 2-n saltsyre til en pH-verdi på 4, og inndampes i vakuum. Man opptar residuet i eddikester og frafiltrerer utskilt salt. Eddikesteroppløsningen inndampes, residuet utdrives med diisopropyleter og frasuges. lH-NMR-data: 7,1 (s, 5H),

4.4 4,0 (m, 1H),

3,9-1,3 (m, 16H),

1.2 (d, 3H).

Eksempel 8

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-2- azabicyklo/~ 2, 2, 2/ oktan- 3- S- karboksylsyre- tert.- butylester

0,24 g 2-azabicyklo/ 2,2,2/oktan-3-karboksylsyre-tert.-butylester hydroklorid oppløses sammen med 0,14 g 1-hydroksybensotriazol, 0,29 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanin, 0,22 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,12 N-etylmorfolin i 3 ml DMF, og omrører 3 timer ved 2 0°C. Etter fortynning med eddikester, filtreres, vaskes 2 ganger med vann, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselgel med cykloheksan/eddikester (1:1) som elueringsmiddel, man får 0,16 g av tittelforbindelsen.

lH-NMR-data:

8,2-7,1 (m, 5H),

4,7 - 4,1 (m, 1H),

4.1 (q, J=7Hz, 2H),

3,9-1,3 (m, 14H),

1.3 (s, 9H),

1.2 (d+t, 6H).

Eksempel 9

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2, 2, 2/ oktan- 3- S- karboksylsyre . hydroklorid

0,16 g av forbindelsen fra eksempel 8, omsettes analogt fremgangsmåten fra eksempel 6 med 2 ml trifluoreddiksyre til 0,12 av tittelforbindelsen.

lH-NMR-data (DMSO-dg):

8,1 - 7,2 (m, 5H),

4,7 - 4,1 (m, 1H),

4.1 (q, J=7Hz, 2H).

3,9 - 3,1 (m. 14H),

1.2 (d+t, 6H).

Eksempel 10

N-(l-S-karboksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-2- azabicyklo/~ 2, 2, 27oktan- 3- S- karboksylsyre

0,19 g av forbindelsen fra eksempel 9 omsettes med 2,2 ekvi-

valente kaliumhydroksyd analogt den i eksempel 7 omtalte fremgangsmåte.

lH-NMR-data:

8.1 - 7,2 (m, 5H),

4.7 - 4,1 (m, 1H),

3,9-3,1 (m, 14H),

1.2 (d, J=7Hz, 3H),

Eksempel 11

S-alanyl-2-azabicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan-3-S-karboksylsyre- tert. - butylester

a) N-metylsulfonyletyloksykarbonyl (MSC)-S-alanyl-2-azabicyklo/~ 2, 2, 27oktan- 3- S- karboksylsyre- tert.- butylester

Til en oppløsning av 10 mg MSC-ala-OH i 50 ml dimetylformamid settes 6,7 g 1-hydroksy-bensotriazol og 14,0 g 2-azabicyklo/~2,2,27oktan-3-karboksylsyre-tert.-butylester. pH-verdien innstilles med N-etylmorfolin på 8,0. Blandingen avkjøles ved isbad og blandes med 10,5 g dicykloheksylkarbodiimid. Man omrører 15 timer ved 2 0-25°C. Det utfelte urin-stoff frasuges, filtratet inndampes i vakuum, og opptas i eddikester. Den organiske fase vaskes med i rekkefølge kaliumhydro-gensulfatoppløsning, kaliumhydrogenkarbonatoppløsning og natrium-kloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselgel, med eddikester/cykloheksan 1:1. Utbytte 10 g.

lH-NMR-data:

4,8-3,8 (m, 2H),

3.8 - 3,1 (m, 5H),

3,0 (s, 3H),

2.9 - 1,2 (m, 9H),

1,4 (s, 9H),

1,2 (d, J=7Hz, 3H),

b) S-alanyl-2-azabicyklo(/~2 , 2 , 2_7oktan-3-S-karboksylsyre- tert. - butylester

2,0 g av forbindelsen fra eksempel 10a oppløses

i 15 ml metanol og 1,5 ml vann. Det bringes med 2-n natron-lut til pH 13, og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Der-

etter nøytraliseres med 2-n saltsyre, metanol avdampes i vakuum, den vandige fase ekstraheres med eddikester, eddik-esteroppløsningen vaskes med vann, tørkes o g inndampes. Residuet filtreres over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Utbytte 0,8 g.

lH-NMR-data:

4,7 - 4,2 (m, 1H),

3,9-3,3 (m, 2H).

2,9-1,2 (m, 9H),

1,4 (s, 9H),

1,2 (d, J=7Hz, 3H).

Eksempel 12

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2- azabicyklo/~ 2, 2, 2/ oktan- 3- S- karboksylsyre- tert.- butylester

5mmol av forbindelsen fra eksempel 11b oppløses sammen med 5 mmol 3-bensoyl-acrylsyreetylester og 5 dråper tri-etylamin i 50 ml vannfri etanol, og blandingen omrøres 24 timer ved 20 til 25°C. Det inndampes til tørrhet, residuet opptas i eddikester. Nu vaskes med vann, tørkes og inndampes.

Diastereomerblandingen kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan som elueringsmiddel.

lH-NMR-data stemmer overens med data fra forbindelsen fra eksempel 8.

Eksempel 13

N- (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2, 2, 27oktan- 3- S- karboksylsyre- tert.- butylester 5 mmol S-alanyl-2-azabicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan-3-S-karboksylsyre-tert.-butylester oppløses i 15 ml vannfri etanol.

Man innstiller oppløsningen med etanolisk kaliumhydroksyd på

pH 7,0, og tilsetter 0,7 g pulverisert molekylarsikt (4Å) og deretter 5 mmol 2-keto-4-fenyl-smørsyreetylester. Det tildryppes langsomt en oppløsning av 0,6 g natriumcyanborhydrid i 6 ml vannfri etanol. Etter en reaksjonstid på 20 timer ved 20 til 25°C filtreres oppløsningen, og oppløsningsmidlet av-destilleres. Residuet opptas i eddikester/vann. Etter inndampning av eddikesterfasen kromatograferes residuet på kiselgel med eddikester/cykloheksan 1:4.

lH-NMR-data stemmer overens med dataene for forbindelsene fra eksempel 5.

Eksempel 14

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-ala-nyl-2-azabicyklo/~2,2,2/oktan-3-S-karboksylsyre-tert•-butyl-ester

10 mmol acetofenon, 10 mmol glyoksylsyreetyl-

ester og 10 mmol S-alanyl-2-azabicyklo/ 2 , 2 , 2_7oktan-3-S-karboksylsyre-tert.-butylester oppvarmes i 30 ml iseddik i 36 timer ved 45°C. Etter inndampning i vakuum, nøytraliseres med na-triumbikarbonatoppløsning, og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen inndampes og kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan 1:1 som elueringsmiddel.

NMR-data stemmer overens med dataene for forbindelsen fra eksempel 8.

Eksempel 15

N-(l-S-karbetoksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S- alanyl- 2- azabicyklo/~ 2, 2, 27oktan- 3- S- karboksylsyre

0,5 g N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan-3-S-karboksylsyre oppløses

i 5 ml vandig etanol og tilsettes 0,1 g natriumborhydrid. Det omrøres 14 timer ved værelsestemperatur. Deretter blandes med eddikester, eddikesteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet filtreres over kiselgel med eddikester/ metanol 9:1 som elueringsmiddel.

Utbytte: 0,3 g.

lH-NMR-data:

7,3-6,9 (m, 5H),

5,4 (t, 1H),

4,7 - 4,2 (m. 1H),

3,9-1,3 (m, 14H),

1,3 (d+t, 16H).

Eksempel 16

2- aza- bicyklo/~ 2, 2, 27oktan- 3- karboksylsyre

a) 2 (p-toluensulf onyl) -2-azabicykloi/-2 , 2 , 2/okt-5-en-karboksylsyre- butylester

28 g N-/ butyloksykarbonylmetylen/-p-toluensulfon-amid og 10 g cykloheksadien oppvarmes i 50 ml toluen 12,5 timer ved 8 0°C. Etter avkjøling inndampes. lH-NMR-data: 7,4 - 6,9 (m, 4H),

5,6 - 4,2 (m, 4H),

4,1 (t, J=7Hz, 2H),

2.3 (s, 3H),

2.4 - 1,2 (m, 7H),

1.0 (t, 3H).

b) 15 g _fra forbindelsen fra eksempel 16a, hydrogeneres i 200 ml eddikester med 0,5 g palladium på kull (10 %)

ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren, inndampes.

lH-NMR-data:

7,4 - 6,9 (m, 4H),

5,3 - 4,2 (m, 2H),

4.1 (t, 3H),

3,9 - 3,3 (m, 1H),

2.3 (s, 3H),

2.4 - 1,2 (m. 11H),

1,0 (t, 3H).

c) 2- azabicyklo/ 2, 2, 2/ oktan- 3- karboksylsyre

4 g av forbindelsen fra eksempel 16b, oppvarmes

med 1,2 ekvivalenter KOH i 20 ml vann i 4 timer ved 60°C. Etter nøytralisering med l-n HC1 inndampes. Til residuet settes 50 ml flytende ammoniakk og så meget natrium inn til en blå-farve bibeholdes. Etter 3 timer ved -30°C tilsettes vann-fritt natriumacetat inntil farven forsvinner. Etter ammoniakkens avdampning renses råproduktet på en sur ioneutvekslersøyle.

De analytiske data stemte overens med forbindelsen fra eksempel lc.

Eksempel 17

2- aza- bicyklo/ 2, 2, 27oktan- 3- karboksylsyre

a) 2-bensyloksykarbonyl-2-azabicyklo/~2 , 2, 2_7okt-5-en- 3- karboksylsyre- metylester 4 ml bortrifluorid-eterat settes under omrøring til en blanding av N-bensyloksykarbonyl-2-metoksy-glycinmetyl-ester (20,2 g) og 60 ml toluen. Ved 80°C tildryppes 8 ml cykloheksadien i 16 ml toluen. Etter 1,5 timer ved 8 0°C avkjøles og helles på 100 ml av en vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og kromatograferes på kiselgel med petroleter/eter (2:1) som elueringsmiddel. Man får. 10,6 g av tittelforbindelsen som ekso/endo-blanding.

b) 2- azabicyklo/~ 2, 2, 27oktan- 3- karboksylsyremetylester 5,4g av forbindelsen fra eksempel 17a, hydrogeneres

i 100 ml eddikester med 0,5 g palladium på dyrekull som katalysator ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter opptak av 2 mol hydrogen, frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes. Utbytte 3,4 g.

lH-NMR-data:

3,9 (s, 3H),

3,8 - 3,5 (m, 1H),

2,9-2,6 (m, 1H),

2,0 - 1,3 (m, 9H).

Etter de i eksemplene le samt 2 omtalte fremgangsmåter ble det videre under anvendelse av tilsvarende utgangsstoffer fremstillet:

Eksempel 18

N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo/~2,2,27-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-dg): 4,2 (q, 2H),

4,6-1,4 (m, 28H),

1,4 (d, 3H, J=7Hz),

1,25 (t, 3H) J = 7Hz)

m/e: 422 (M<+>, 1%)

Eksempel 19

N-(l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-2-aza-bicyklo/ 2,2,2/oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-d^): 4,25 (q, 2H),

4,5-1,4 (m, 26H),

1,35 (d, 3H, J = 7Hz),

1,28 (t, 3H, J = 7Hz)

m/e: 4 08 (M<+>, 1%). Eksempel 2 0 N-(l-S-karbetoksy-4,4-dimetylpentyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2,2, 2_7oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-dg): 4,2 (q, 2H), 4,6 - 1,4 (m, 17H)æ 1,32 (t, 3H, J= 7Hz), 1,25 (d, J = 7Hz, 3H), 1.05 (s, 9H) m/e: 396 (M<+>, 1,7 %).

Eksempel 21

N-(l-S-karbetoksy-3(2,6-dimetylfenyl)-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2,2, 2_7-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid

lH-NMR-data (DMSO-d^): 7,3-7,0 (m, 3H),

4,25 (q, 12H), 4.6 - 1,4 (m, 17H), 2,3 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7Hz, 3H),

1,32 (t, J = 7Hz, 3H), m/e: 444 (M<+>, 1,2 %).

Eksempel 22

N-(l-S-karbetoksy-3-(4-metoksyfenyl)-propyl)-S-alanyl-2-azabicykloZ 2,2, 2_7-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-dg): 7,1 - 6,5 (m, 4H),

4,25 (q, 2H),

4,6 - 1,5 '(m, 17H) , 3,6 (s, 3H),

1,3 (d+t, 6H)

m/e: 446 (M<+>, 0,4 %)

Eksempel 23

N-(l-S-karbetoksy-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2,2, 2_7-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid

lH-NMR-data (DMSO-db,):7,0-6,3 (m, 2H),

4.2 (q, 2H),

4,5 - 1,4 (m,. 17H) ,

3,7 (s, 6H),

1.3 (d+t, 6H)

m/e 476 (M<+>, 0,6 %).

Eksempel 24

N-(l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenyl)-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/ 2,2,2/-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-d^b): 7,3-6,9 (m, 4H),

4.3 (q, 2H),

4.4 - 1,4 (m, 17H),

1,35 (t, J= 7Hz, 3H),

1,2 (d, J$7Hz, 3H), m/e: 434 (M+, 0,7

Eksempel 25

N-(l-S-karbetoksy-3-(2,6-diklorfenyl)-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/~2 , 2 , 2_7-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-dbr):7,4-7,0 (m, 3H),

4.2 (q, 2H), 4,5-1,4 (m, 17H),

1.3 (d+t, 6H),

m/e: 484 (M<+>, 0,2 %).

Eksempel 2 6

N-(l-S-karbetoksy-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-propyl)-S-alanyl-2-azabicyklo/~2 , 2 , 2_7-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid

lH-NMR-data (DMSO-db,):7,0-6,2 (m, 3H),

4,25 (q, 2H),

5,0 (s,2H), 4,4 - 1,5 (m,17H),

1,3 (d+t, 6H)

m/e: 460 (M<+>, 0,4 %). Eksempel 27 N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyro-syl-2-azabicyklo/ 2,2, 2_7-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-dJb: 7,2 - 6,5 (m, 9H), 4.2 (q, 2H), 4.3 - 1,4 (m, 21H), 1,3 (2t, 6H), m/e: 536 (M<+>, 0,3 %) . Eksempel 28 N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-metyl-S-tyro-syl-2-azabicyklo/~2,2,2/-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR.data (DMSO-db,):7,2 - 6,4 (m, 9H), 4.2 (q, 2H), 4,3-1,4 (m, 19H),. 2.3 (s, 3H), 1,3 (t, 3H), m/e: 522 (M<+>, 0,1 %). Eksempel 29 N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosyl-2-azabicykloi/-2 , 2 , 2_7oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-db,):7,2-6,5 (m,-4H), 4,25 (q, 2H),. 4,3 - 4,14 (m, 32H), 1,3 (2t, 6H) m/e: 542 (M<+>, 0,2 %). Eksempel 3 0 N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksyl-propyl)-S-lysyl-2-azabicyklo/~2,2,27-oktan-3-S-karboksylsyre hydroklorid lH-NMR-data (DMSO-db,):4,2 (q, 2H), 4,3 - 1,4 (m, 39H), I-, 3 (t, 3H), m/e: 479 (M<+>, 0,1 %) .

Eksempel 31

N- (l-S-karboksy-3-cykloheksylpropyl) -S-lysyl-2-azabicyklo/~2,2,27-oktan-3-S-karboksylsyre m/e: 451 (M<+>, 0,1 %).

Claims (11)

1. Forbindelse med formel I

hvori n betyr 0 eller 1, R betyr hydrogen, (C^ til Cg)-alkyl eller aralkyl med 7 til 9 C-atomer, R betyr hydrogen eller (C-j^ til Cg) -alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C-^ til C4) -acylamino, eller bensoylamino, (C2 til Cg)-alkenyl, (C5 til Cg)-cykloalkyl, (C5 til Cg)-cykloalkenyl, (C5 til C? )-cykloalkyl, (Cj . til C4 )-alkyl; (Cg til C1Q )-aryl, eller delhydrogenert (Cg til C1Q )-aryl, som hver gang kan være substituert med (C-^ til C^ )-alkyl, (C^ eller C2 )-alkoksy eller halogen, videre betyr (Cg til c10 )~ aryl, (Cx til C4 )-alkyl, eller C-, til Ci;L )-aroyl, ( C-^ til C4 )-alkyl, begge kan være substituert som angitt ovenfor i arylresten, en mono- resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer, og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, eller en eventuelt beskyttet sidekjede av naturlig forekommende a-aminosyre, R 2betyr hydrogen, ( C-^ til Cg)-alkyl, (C2 til Cg)-alkenyl eller (Cg til C1())-aryl, ( C1 til C4) -alkyl, Y betyr hydrogen eller hydroksy, Z betyr hydrogen eller Y og Z betyr sammen oksygen, og X betyr (C-,^ til Cg)-alkyl, (C2 itl Cg)-alkenyl, (C5 til Cg)-cykloalkyl, (Cg til C^ g)-aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^ til C4 )-alkyl, (C1 til C4 )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C^ til C4 )-alkylamino, di-(C^ til C4 )-alkylamino, og/eller metylendioksy, eller 3-indolyl samt deres fysiologiske tålbare salter.

2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at C-atomet i 3-stilling av den bicykliske ringsystem samt de med en stjerne markerte C-atomer av sidekjeden hver gang har S-konfigurasjon.

3. Forbindelse med formel 1 ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at n betyr 1, R betyr hydrogen eller (C^ til C4 )-alkyl, R1 betyr hydrogen (C.^ til C^ )-alkyl, den eventuelt acylerte sidekjede av lysin (C2 eller C^ )-alkenyl, bensyl, den C-(C1 til Cg)-alkylerte sidekjede av tyrosin, fenetyl, 4-amino-butyl eller bensoylmetyl, R 2 betyr hydrogen (C-^ til C4 )-alkyl eller bensyl, X betyr cykloheksyl eller fenyl, som kan være mono- eller di-substituert med C-j^ eller C2 )-alkyl, (C1 eller C2) -alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino (C1 til C4 )-alkylamino, di-(C-^ til C4 )-alkylamino, nitro og/eller metylendioksy, eller i tilfelle av metoksy, kan være trisubstituert.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II

hvori n, R 1 , R 2, X, Y og Z har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III

hvori W betyr hydrogen, eller en sur eller hydrogenolytisk avspaltbar rest, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannnelse av de fri karboksygrupper, eller b) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori Y og Z sammen betyr oksygen b,) omsettes i en forbindelse med formel IV

hvori R <1> har betydningen som angitt for formel I og W har betydningen som angitt for formel III med en forbindelse med formel V

hvori R og X har den for formel I angitte betydning, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2under dannelse av de fri karboksygrupper, eller ,b2 ) en forbindelse av den under b^ ) nevnte formel IV, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI, hvori R 2 har betydningen som angitt i formel I, og med en forbindelse med den generelle formel VII

hvori X har den formel I angitte betydning, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannelse av de fri karboksygrupper, eller c)ior fremstilling av forbindelse med formel I, hvori Y og Z hver betyr hydrogen omsettes en forbindelse av den under b^ nevnte formel IV med en forbindelse med formel VIII

hvori R 2 og X har den for formel I angitte betydning, de dannede Schiffske baser reduseres og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannelse av de fri karboksygrupper eller d) for fremstilling av forbindelse med formel I hvori Y betyr hydroksy og Z betyr hydrogen, reduseres en forbindelse med formel I hvori Y og Z sammen betyr oksygen, med et komplekst boranat eller boran-amin-kompleks de ifølge a) til d) dannede forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen, overføres eventuelt i estere med formel I hvori R betyr (C^ til Cg-alkyl eller ( C^ til Cg)-aralkyl, og forbindelse med formel I overføres eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 som legemiddel.

6. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 til anvendelse som legemiddel.

7. Middel inneholdende en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3.

8. Forbindelse med formel III, hvori W har den i krav 4 angitte betydning.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III ifølge krav VIII, karakterisert ved ata) forbindelse med formel IX

hvori R 3 betyr en (C^-Cg)-alkyl, aryl-(C^-C^)-alkyl, fenyl, 4-metoksy-fenyl- eller 4-klorfenylrest, forsåpes med et alkali-eller jordalkalihydroksyd, i vann eller blandinger herav med et organisk oppløsningsmiddel, og den dannede aminosyre (III/ W=hydrogen) forestres eventuelt etter vanlige metoder fra aminosyrekjemien eller b) en forbindelse med formel X

hvori R 4 betyr en (C^ til Cg)- eller aryl-(^-03) -alkyl-, og R <5> betyr en fenyl-, metyl-, (C^ til C4 )-alkoksy- eller aryl-(C^ til C3 )-alkoksyrest under betingelsene for fremgangsmåtevariant a) omsettes med et alkali- eller jordalkalihydroksyd og den dannede aminosyre (III, W=hydrogen) forestres eventuelt, eller c) en forbindelse med formel XI

4 6 hvori R har samme betydning som angitt for formel X og R betyr en fenyl-, 4-metylfenyl- eller en 4-klorfenylrest, omsettes i første rekke med et alkali- eller jordalkalimetall i flytende ammoniakk ved -6 0° til -10°C, og deretter i et alkali- eller jordalkalihydroksyd ved 20 til 120°C, spesielt 60 til 100°C, og forestres eventuelt eller reaksjonstrinnets rekkefølge gjøres omvendt.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene

1 til 3 i kombinasjon med et diuretikum som legemiddel.

11. Middel inneholdende en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 i kombinasjon med et diuretikum.