JPH02501655A - Ａｃｅ阻害剤の血圧降下作用の増強 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＥ阻害剤の血圧降下作用の増強 光」Ｌ勿」Ｌ旌 本発明は、２−（３−ピリジル）−インドール誘導体である１−メチル−２−（ ３−ピリジル）−３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロインドールまた はそれの医薬上許容される塩が、ＡＣＥ　（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤 血圧降下薬の血圧降下作用を増強するという発見に関する。

さらに詳しくは、本発明は、血圧降下増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリ ジル）−３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロインドールもしくはそれ の医薬上許容される塩または１種もしくは複数の医薬上許容される担体との組合 せにおいて前記化合物を含んで成る医薬組成物を、そのような増強を必要とする 哺乳類に投与することにより、アンギオテンシン変換酵素阻害剤で処置されてい る動物においてアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強する方法 に向けられる。

本発明の更なる目的は、１種または複数の医薬上許容される担体と共に、血圧降 下を動量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤と、前記アンギオテンシン変換酵素 阻害剤の血圧降下作用を増強するのに有効な量の１−メチル−２−（３−ピリジ ル）−３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロインドールまたはそれの医 薬上許容される塩との組合せを含む医薬組成物を提供することである。

光里■寵風星脱所 血圧降下薬として使われるアンギオテンシン変換酵素阻害剤、増強されるその効 果は当業界において周知であり、例えばカプトプリル、エナラプリル、エナラプ リラット、キナプリル、°ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フオセノプ リル、ゾフェノプリル、イントラプリル、リシノブリル、ベントプリル、スピラ プリル、ベントプリル、ピポプリル、ベナゼプリル、ベナゼブリラット、リベン ザプリルおよびそれらの既知の医薬上許容される塩である。示された名称はＵＳ ＡＮ　（米国慣用名）またはＩＮＮ（国際非特許名）の慣用名である。

ベナゼプリル、ベナゼプリラット、リベンザブリル（まだ公でない名称）につい ては、ＣＧＳ　１４８２４．　ＣＧＳ　１４８３１およびＣＧＳ　１６６１７と してそれぞれ当業界において知られており、これらは式Ｉの２．３．４．５−テ トラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン誘導体である。

ベナゼプリル（ＣＧＳ　１４８２４）は、Ｒ１が２−フェニルエチルを表わす式 ■の化合物である。

ベナゼブリラット（ＣＧＳ　１４８３１）は、Ｒ１が２−フェニルエチルを表わ し、Ｒ１および、、３がヒドロキシを表わす式Ｉの化合物である。

リベンザブリル（ＣＧＳ　１６６１７）は、Ｒ１が４−アミノブチルを表わし、 そしてＲｚおよびＲ３がヒドロキシを表わす式Ｉの化合物である。前記の化合物 は、例えば米国特許第４，６００．５３４号、米国特許第４．５７５．５０３号 および米国特許第４，４７３．５７５号に記載されており、この全ての開示は、 引例として本明細書に組み込まれる。

１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシペンチル）−５−ク ロロインドールは、既知のトロンボキサンシンセターゼ阻害剤であり、例えば米 国特許第４，５１１．５７３号に記載されており、この開示もまた引例として本 明細書に組み込まれる。その医薬組成物は前記米国特許に記載されている。

本明細書中で言及される化合物の医薬上許容される塩は、特に前記化合物につい て当業界で知られているものを表わし、塩基性アミノ基を有する化合物について は医薬上許容される酸付加塩、および例えば遊離カルボキシ基を有する酸性化合 物については医薬上許容される塩基から誘導された塩を包含する。塩を含む該化 合物は、水和物の形で使用することもできる。

医薬組成物とは、経口のように腸内的、および静脈内のように非経口的な哺乳動 物（人を含む）への投与に適当である医薬上許容される組成物を意味し、そして これは１種または複数の医薬上許容される担体との混合物において、例えば非経 口投与のための水溶液として、または経口投与のための錠剤もしくはカプセルと して、有効量の活性成分を含んで成る。

そのような医薬組成物は、当業界において一般に知られている方法、例えば引例 として組み込まれる前記特許において記載されているような方法に従って調製さ れる。

本発明の特定の観点は、哺乳動物への投与に適する血圧降下性医薬組成物に向け られ、これは （ａ）カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラット、キナプリル、ラミプリ ル、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、イントラプ リル、リシノプリル、ベントプリル、スピラプリル、ベントプリル、ピボプリル 、ベナゼプリル、ベナゼプリラットおよびリベンザプリル、またはそれの医薬上 許容される塩から選択された、血圧降下有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害 剤；および（ｂ）前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強す るのに有効な量における、１−メチル−２−（３−ピリジル’）−３−（５−カ ルボキシペンチル）−５−クロロインドールまたはその医薬上許容される塩；を 、１種または複数の医薬上許容される担体との組合せにおいて含んで成る。

好ましいのは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリル、エナラプリラ ット、キナプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラブリル、イントラプリル、 ペリンドブリル、リシノブリル、スピラプリル、ベナゼプリル、ベナゼブリラッ トおよびリベンザプリル、またはそれの医薬上許容される塩から選択される前記 組成物である。

特に好ましいのは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤がベナゼブリル、ベナゼプ リラットおよびリベンザブリル、またはその医薬上許容される塩から選択される 前記組成物である。

前記組成物の特定の態様は、 １．１種または複数の医薬上許容される担体との組合せにおいて、（ａ）血圧降 下有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤ベナゼプリルまたはそれの医薬上許 容される塩；および（ｂ）前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用 を増強するのに有効な量における１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５ −カルボキシペンチル）−５−クロロインドールまたはそれの医薬上許容される 塩；を含んで成る、哺乳動物への投与に適当な血圧降下性医薬組成物：２．１種 または複数の医薬上許容される担体との組合せにおいて、（ａ）血圧降下有効量 のアンギオテンシン変換酵素阻害剤すベンザブリルまたはそれの医薬上許容され る塩；および（ｂ）前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強 するのに有効な量における１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カル ボキシペンチル）−５−クロロインドールまたはそれの医薬上許容される塩；を 含んで成る、哺乳動物への投与に適当な血圧降下性医薬組成物；に向けられる。

本発明の更なる観点は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を受けている哺乳類に おいてアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強する方法に向けら れ、該方法は、増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カ ルボキシペンチル）−５−クロロインドールもしくはそれの医薬上許容される塩 、または一種もしくは複数の医薬上許容される担体との組合せにおいて前記化合 物を含んで成る医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含ん で成る。ここで前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリル、エナラ プリル、エナラプリラット、キナプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリ ル、フォセノブリル、ゾフェノプリル、イントラプリル、リシノプリル、ペリン ドプリル、スピラブリル、ベントプリル、ビボプリル、ベナゼブリル、ベナゼプ リラットおよびリベンザプリル、またはそれの医薬上許容される塩から選択され る。

それの特定の態様は、 １、　エナラプリル、エナラプリラツト、キナプリル、ラミプリル、シラザプリ ル、デラプリル、イントラプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、スピラプリ ル、ベナゼブリル、ベナゼプリラット、リベンザブリル、またはそれの医薬上許 容される塩から選択されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増 強する前記方法； ２、　ベナゼブリル、ベナゼプリラットおよびリベンザプリル、またはそれの医 薬上許容される塩から選択されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作 用を増強する方法であって、増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリジル）− ３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロインドールもしくはそれの医薬上 許容される塩または前記化合物を含む医薬組成物の投与を含んで成る方法： ３、　ベナゼブリルまたはそれの医薬上許容される塩の血圧降下作用を増強する 方法であって、増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カ ルボキシペンチル）−５−クロロインドールもしくはそれの医薬上許容される塩 または前記化合物を含む医薬組成物の投与を含んで成る方法；４、　リベンザブ リルまたはそれの医薬上許容される塩の血圧降下作用を増強する方法であって、 増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシペンチ ル）−５−クロロインドールもしくはそれの医薬上許容される塩または前記化合 物を含む医薬組成物の投与を含んで成る方法；に向けられる。

２−（３−ピリジル）−インドール誘導体について上記に定義されたような血圧 降下増強特性は、有利には哺乳動物、例えばラットまたは犬を使って血圧降下活 性を測定するための当業界において標準的な試験法を使って証明される。血圧降 下増強性化合物である前記の２−（３−ピリジル）−インドール誘導体は、腸内 的にまたは非経口的に、有利には経口的にまたは静脈内に、例えば懸濁液または 水溶液の形で試験動物に投与できる。例えば、経口投与量は約０．１〜２５■／ ｋｇ、好ましくは約１〜１５■／ｋｇの範囲で異なることができ、投与量は、関 係する該化合物および哺乳動物に依存するだろう。

血圧降下増強性化合物である前記の２−（３−ピリジル）−インドール誘導体は 、増強するつもりのＡＣＥ阻害剤の好ましくは前にまたは同時に投与されるだろ う。既知のＡＣＥ阻害剤の血圧降下有効量は、当業界において報告されているか または容易に決定され得る。最低有効量での使用が好ましい。

より詳しくは、血圧降下増強作用は雄の自発性高血圧ラットにおいて測定でき、 そして平均動脈圧は、意識のある歩行可能な動物において２−（３−ピリジル） −インドール誘導体の投与後２４時間の間隔で測定される。ＡＣＥ阻害剤血圧降 下薬の投与後の血圧降下効果は、ＡＣＥ阻害剤のみ、２−（３−ピリジル）−イ ンドール誘導体のみおよび賦形剤のみで処置された動物のものと比較される。

本発明の実例としては、１０■／ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量で投与されたｌ−メチル −２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロインド ールが、１０■／ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量で自発性高血圧症ラットに投与されたり ベンザプリルの血圧降下作用を有意に増強する。例えば投与の５時間後には、両 方の化合物を投与した動物において約３５ｍｍＨｇ血圧が低下した。それに対し て、同じ１０■／ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量でリベンザブリルのみを投与した動物に おいては約２２ｍｍＨｇＬか減少せず、そして同じＬｏｎｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、の 用量でＣＧＳ　１２９７０のみを投与した動物においては全く血圧降下効果が観 察されない。

本発明の更なる実例として、それぞれ０．１■／ｋｇ／分および０．２■／ｋｇ ／分で自発性高血圧症ラットの動脈内に投与された塩酸ベナゼプリルおよびカプ トプリルの血圧降下作用の増強もまた、１０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、のＣＧＳ　１ ２９７０の、投与後に観察される。

本発明の重要な観点は、上記に定義した２−（３−ピリジル）−インドール誘導 体が、血圧降下活性が本質的に欠けている用量でアンギオテンシン変換酵素阻害 剤の血圧降下効力を増強するという発見である。

従って、上記に定義した２−（３−ピリジル）−インドール誘導体は、哺乳動物 においてアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下効力を増強するための補助 薬として特に有用である。

前記の増強効果または補助効果を達成するための有効量は、哺乳動物宿主の種、 体重、年齢および個体の状態並びに投与の形式に依存する。約５０〜７０ｋｇの 哺乳類への経口投与の単位用量は、増強すべき適当量のアンギオテンシン変換酵 素阻害剤との組合せにおいて使用する補助的活性成分として、約２５〜２００■ の前記２−（３−ピリジル）−インドール誘導体を含むことができる。

アンギオテンシン変換酵素阻害剤の単位用量は、増強するつもりの特定のアンギ オテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下有効量に依存して、約２．５〜５０■の範 囲で異なる。

次の例は、本発明に係る新規方法において有用な組成物を例示するつもりであり 、限定と解釈してはならない。

劃−」− Ａ）次のものを各々含む１０，０００カプセル：リベンザプリル（Ｌｉｂｅｎｚ ａｐｒｉｌ）　２５０．０　ｇラクトース　１１５０．０　ｇ タルク粉末　１００．０　ｇ Ｂ）次のものを各々含む１０，０００カプセル：塩酸ベナゼプリル　ＩＱＯ，０ ｇ ラクトース　１５５０．０　ｇ タルク粉末　１００．０　ｇ 王櫃土 全粉末を、０．６鵬の目を有する篩に通す。次に薬剤物質を適当なミキサー中に 入れ、そしてタルクと混合し、次いで均一になるまでラクトースと混合する。カ プセル充填機を使ってＮα３のカプセルに２００ｎＩＪを充填する。

国際調査報告 一針師１４１１ａｌ＾−＄１．＋ｊ１計−ＰＣＴ／［ＰεＢ１００９０９国際調 査報告　ＰＣＴ／［Ｐ８８／。。９０９

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳類への投与に適当な血圧降下性医薬組成物であって、１種または複数の 医薬上許容される担体との組合せにおいて、 （ａ）血圧降下有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤；および （ｂ）前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強するのに有効 な量の１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシベンチル）− ５−クロロインドールまたはそれの医薬上許容される塩；を含んで成る組成物。
2. ２．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、エ ナラプリラット、キナプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フォセ ノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリル、リシノプリル、ベリンドプリル、 スピラプリル、ベントプリル、ピポプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラットお よびリベンザプリル、またはそれの医薬上許容される塩から選択される、請求項 １に記載の血圧降下性医薬組成物。
3. ３．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリル、エナラプリラット、 キナプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、インドラプリル、ベリン ドプリル、リシノプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラフトおよ びリベンザプリル、またはそれの医薬上許容される塩から選択される、請求項１ に記載の血圧降下性医薬組成物。
4. ４．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がベナゼプリル、ベナゼプリラットお よびリベンザプリル、またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１ に記載の血圧降下性医薬組成物。
5. ５．哺乳動物への投与に適当な血圧降下性医薬組成物であって、１種または複数 の医薬上許容される担体との組合せにおいて、（ａ）血圧降下有効量のアソギオ テンシン変換酵素阻害剤ベナゼプリルまたはそれの医薬上許容される塩；および （ｂ）前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強するのに有効 な量における１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシベンチ ル）−５−クロロインドールまたはそれの医薬上許容される塩；を含んで成る、 請求項１に記載の血圧降下性医薬組成物。
6. ６．哺乳動物への投与に適当な血圧降下性医薬組成物であって、１種または複数 の医薬上許容される担体との組合せにおいて、（ａ）血圧降下有効量のアンギオ テンシン変換酵素阻害剤リベンザプリルまたはそれの医薬上許容される塩；およ び（ｂ）前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強するのに有 効な量における１−メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシベン チル）−５−クロロインドールまたはそれの医薬上許容される塩；を含んで成る 、請求項１に記載の血圧降下性医薬組成物。
7. ７．アンギオテンシン変換酵素阻害剤を受けている哺乳動物においてアンギオテ ンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を増強する方法であって、それを必要とす る哺乳動物への血圧降下増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリジル）−３− （５−カルボキシベンチル）−５−クロロインドールもしくはそれの医薬上許容 される塩、または１種もしくは複数の医薬上許容される担体との組合せにおいて 前記化合物を含む医薬組成物の投与を含んで成る方法。
8. ８．カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラット、キナプリル、ラミプリル 、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリ ル、リシノプリル、ベリンドプリル、スピラプリル、ベントプリル、ピポプリル 、ベナゼプリル、ベナゼプリラットおよびリベンザプリル、またはそれの医薬上 許容される塩から選択されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を 増強する、請求項７に記載の方法。
9. ９．エナラプリル、エナラプリラット、キナプリル、ラミプリル、シラザプリル 、デラプリル、インドラプリル、ベリンドプリル、リシノプリル、スピラプリル 、ベナゼプリル、ベナゼプリラットおよびリベンザプリル、またはそれの医薬上 許容される塩から選択されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用を 増強する、請求項７に記載の方法。
10. １０．ベナゼプリル、ベナゼプリラットおよびリベンザプリルまたはそれの医薬 上許容される塩から選択されたアンギオテンシン変換酵素阻害剤の血圧降下作用 を増強する方法であって、血圧降下増強有効量の１−メチル−２−（３−ピリジ ル）−３−（５−カルボキシベンチル）−５−クロロインドールもしくはそれの 医薬上許容される塩、または１種もしくは複数の医薬上許容される担体との組合 せにおいて前記化合物を含む医薬組成物の投与を含んで成る、請求項７に記載の 方法。
11. １１．リベンザプリルまたはそれの医薬上許容される塩のアンギオテンシン変換 酵素阻害剤の血圧降下作用を増強する方法であって、血圧降下増強有効量の１− メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシベンチル）−５−クロロ インドールもしくはそれの医薬上許容される塩、または１種もしくは複数の医薬 上許容される担体との組合せにおいて前記化合物を含む医薬組成物の投与を含ん で成る、請求項７に記載の方法。