PL176445B1

PL176445B1 - Kombinowany preparat farmaceutyczny do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca

Info

Publication number: PL176445B1
Application number: PL94304292A
Authority: PL
Inventors: Jean-Paul Clozel; Martine Clozel; Wolfgang Osterrieder
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 1999-05-31
Also published as: NO312578B1; GR3035702T3; UA27870C2; HUT67331A; JPH0753408A; CN1105573C; JP2746537B2; HU221202B1; KR100370181B1; PL304292A1; NZ260969A; ZA944980B; CZ167794A3; KR960013371A; BR9402815A; CZ285413B6; US5696116A; IL110272A; EP0634175B1; ES2154277T3

Abstract

1. Kombinowany preparat farmaceutyczny, do zwalczania wzglednie zapobiegania nadcisnienia i jego chorób nastepczych oraz do leczenia niewydolnosci serca, zawierajacy znane nosniki i dodatki i substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera inhibitor RAS, hamujacy uklad reniny-angiotensyny, a mianowicie cilazapril oraz substancje antagonistyczna wobec endoteliny, a mianowicie 4-III-rz.butylo-N-[6-(2-hydro- ksyetoksy)-5-)2-metoksyfenoksy)-2,2-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w stosunku wagowym odpowiednio 1:1 do 1:500. P L 176445 B 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kombinowany preparat farmaceutyczny nadający się do stosowania w leczeniu schorzeń serca i krążenia.

Kombinowany preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję hamującą układ reniny-angiotensyny (Renin-Angiotensin-System RAS) i substancję antagonistyczną wobec endoteliny.

Układ reniny-angiolensyny odgrywa znaczącą rolę w regulowaniu ciśnienia krwi. Można go opisać jako kaskadę proteolityczną, która dzieli się na następujące etapy:

1. Enzym renina rozszczepia angiotensynogen na angiotensynę I, która jest biologicznie nieczynna.

2. Angiotensyna I ulega przekształceniu w angiotensynę II za pomocą enzymu ACE (Angiotensin Converting Enzyme).

3. Angiotensyna II wiąże się z receptorami w błonie komórek efektora i wyzwala odpowiedź biologiczną.

Te odpowiedzi biologiczne są różnorodne, takie jak na przykład zwężenie naczyń krwionośnych, biosynteza aldosteronu i stymulowanie wzrostu naczyń po uszkodzeniu.

Układ reniny-angiotensyny można hamować we wszystkich trzech wyżej opisanych etapach, a mianowicie w pierwszym etapie przez stosowanie inhibitora reniny, w drugim etapie przez stosowanie inhibitora ACE i w trzecim etapie przez stosowanie substancji antagonistycznej wobec receptora angiotensyny II.

W leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca inhibitory ACE uzyskały wielkie znaczenie. Prototypem tej klasy substancji jest Captopril. Inhibitory reniny i substancje antagonistyczne wobec receptora angiotensyny II nie występują dotychczas na rynku, lecz nad ich rozwojem prowadzi się szeroko zakrojone prace.

Endotelina jest odkrytym dopiero przed kilku laty hormonem peptydowym (Y anagisawa i inni, Nature 332, 411-415 (1988)), który okazał się najsilniejszą dotychczas substancją zwężającą naczynia. Endotelina jest wydzielana przez komórki śródbłonka wyścielające naczynia krwionośne. Chociaż ich stężenie w osoczu krwi jest bardzo niskie, to można przyjąć, że miejscowe stężenia pomiędzy komórkami śródbłonka i sąsiednimi komórkami mięśni gładkich naczyń są znacznie wyższe.

176 445

Podwyższony poziom endoteliny w osoczu krwi występuje w szeregu schorzeń serca i krążenia, takich jak nadciśnienie, niewydolność serca, niedokrwienie (serca, mózgu, przewodu pokarmowego i nerek) albo skurcze naczyń. W przypadku pacjentów z astmą podwyższone jest stężenie endoteliny w wydzielinie oskrzelowej. Również przy napadach migreny występuje podwyższony poziom endoteliny w osoczu krwi.

Endotelina wiąże się ze specyficznymi receptorami komórek efektora. Dotychczas opisano przynajmniej dwa podtypy tych receptorów, a mianowicie receptor endotelinya i receptory endotelinyB (Lin i inni, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 88, 3185-3189 (1991) i Sakamoto i inni, Biochem. Biophys, Res. Commun. 178, 656-663 (1991)). EndotelinaA powoduje zwężenie naczyń, podczas gdy znaczenie endotelinyB nie jest jeszcze dostatecznie wyjaśnione'.

Ze względu na patofizjologiczne znaczenie endoteliny istnieje zapotrzebowanie na odpowiednią substancję antagonistyczną wobec endoteliny. Na przykład w opublikowanych europejskich opisach patentowych nr nr 405.421,436.189, 457.195, 460.679 i 496.452 oraz

J. Antibiotics 45,74 (1992), FEBS 305,41 (1992) i Bioch. Biophys. Res. Comm. 185,630 (1992) opisano szereg związków, które hamują wiązanie endoteliny z receptorami. Chodzi tu jednak albo o substancje, które wykryto w brzeczkach fermentacyjnych i które chemicznie są w praktyce nie do otrzymania, albo o peptydy, które z najwyższym prawdopodobieństwem ze względu na niewystarczającą biodyspozycyjność nie nadają się do doustnego stosowania u ludzi. Natomiast opisane w europejskich publikacjach patentowych nr nr 510.526 i 526.708 oraz WO 93/08 799 substancje antagonistyczne wobec endoteliny mają prostą budowę chemiczną i wykazują tę zaletę, że można je stosować doustnie.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że przy podawaniu zgodnie z wynalazkiem kombinacji inhibitora układu reniny-angiotenysyny z antagonistą endoteliny właściwości obniżające ciśnienie krwi i czas trwania działania ulega nie tylko addycji, lecz niespodziewanie wzmaga się, wskutek czego skuteczne dawki obydwu pojedynczych składników można znacznie obniżyć.

Kombinacja według wynalazku wykazuje w związku z tym tę zaletę, że można znacznie zmniejszyć aplikowane ilości substancji czynnej i wyeliminować względnie silnie zredukować niepożądane działania uboczne.

Kombinację według wynalazku można więc stosować jako środek do leczenia schorzeń związanych ze zwężeniem naczyń albo z innymi biologicznymi działaniami endoteliny i/lub angiotensyny II. Jako przykłady takich chorób wymienia się nadciśnienie tętnicze, schorzenia wieńcowe, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnia sercowego, niewydolność nerek, dializę, krwotok podpajęczynówkowy, zespół Raynauda i nadciśnienie płucne. Zalicza się tu też wrzody żołądka i dwunastnicy oraz owrzodzenie podudzia, przy których również zachodzi zwężenie naczyń.

Można ją także stosować w przypadku miażdżycy tętnic i do zapobiegania nawrotom zwężenia po rozszerzaniu naczyń metodą balonową.

Przedmiotem wynalazku jest więc kombinowany preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną inhibitor RAS, hamujący układ reniny-angiotensyny, a mianowicie cilazapril oraz substancję antagonistyczną wobec endoteliny, a mianowicie 4-IlI-rz.butylo-N-[6(2-hydroksyetoksy)-5-)2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w stosunku wagowym odpowiednio 1:1 do 1:500.

Kombinacja inhibitora RAS i antagonisty endoteliny względnie preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor RAS i antagonistę endoteliny służą do równoczesnego, rozdzielnego lub czasowo etapowanego stosowania do leczenia schorzeń związanych ze zwężeniem naczyń lub innymi biologicznymi działaniami endoteliny i/lub angiotensyny II, zwłaszcza w przypadku chorób układu krążenia, a zwłaszcza do zwalczania względnie zapobiegania w przypadku nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca.

Stosunek wagowy inhibitora RAS do antagonisty endoteliny wynosi 1:1 do 1:500, korzystnie 1:1 do 1:100.

Korzystna dawka dzienna zawiera 2,5-10 mg inhibitora RAS i 250-1000 mg antagonisty endoteliny. Na ogół dzienna łączna ilość inhibitora RAS i antagonisty endoteliny wynosi najwyżej 550 mg. W przypadku stosowania wodzianu albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli powyższe wartości należy odpowiednio zmienić.

176 445

Jako substancj e hamuj ące układ reniny-angiotensyny znane są inhibitory reniny, inhibitory ACE i substancje antagonistyczne wobec angiotensyny II. Korzystnie stosuje się inhibitory ACE.

Znanymi inhibitorami ACE są Alacepril, Benazepril, Captopril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Zofenopril i MC 838 (sól wapniowa (R-(R,S)-1-(3-((2-((cykloheksylokarbonylo)-amino)-1-oksopropyloj-tio)-2-metylo-1-oksopropylo)-L-proliny) oraz analogi tych związków, jak opisano w europejskich publikacjach patentowych EPA 7.477, 12.401. 50.800, 51.391, 53.902, 65.301, 72.352, 94.095, 172.552, 211.220 i 271.795, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.105.776 i 4.316.906, w brytyjskim opisie patentowym nr 2.102.412 oraz Tetrahedron Letters, 23, 1677-1680 (1982). Korzystnymi inhibitorami ACE są związki wymienione w tych publikacjach jako korzystne. Szczególnie korzystnymi inhibitorami ACE są wyżej podane specyficznie wymienione związki. Najbardziej korzystnym inhibitorem ACE jest Cilazapril.

Znanymi inhibitorami reniny są:

Ciprokiren (S)-2-benzylo-N- [(S)-1-[(1 S,2R,3 S)-1 -cykloheksylometylo-3 -cyklopropylo-2,3 -dihydroksypropylokarbamoilo]-2-(imidazol-4-ilo)-etyloj-3-[1-metylo-1-(morfolin-4-ylokarbonylo)-etylosulfonylometyloj-propionamid;

Ditekiren

Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH2)-Val-Ile-Asp;

Enalkiren [1S-(1R*,2S*.3R*)]-N-(3-amino-3-metylo-1-oksobutylo)-0-metylo-L-tyrozylo-N-[1-(cykloheksylometylo)-2,3-dihydroksy-5-metyloheksylo]-L-histydynoamid;

Remikiren (S)-2-in-rz.butylosulfonylometylo-N-[(S)-1-[(1 S,2R,3 S)-1 -cykloheksylometylo-3-cyklopropylo-2,3-dihydroksypropylokarbamoilo]-2-(1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-3-fenylopropionamid;

Terlakiren [R-(R*,S*)]-N-(4-mordolinyl('karbonyli!)-L-fc;^iyIiX^l:^uryo-N-[1-(cykloheksylometylo)-2-hydroksy-3 -(1 -metyloetoksy)-3 -oksopropylo] -S-metylo-L-cysteinoamid;

A 65 317

1(S)-cykloheksylometylo-2(R)-hydroksy-2-[3-etylo-2-okso-oksazolidyn-5(S)-ylo]-etylo-amidN-[2(R)-benzylo-N-[2-[2-(2-metoksyetoksy)-metoksy]-etylo]-N-metylo-sukcynamoilo]-histydyny;

A 72 517

1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksyloamid N-[2(S)-benzy lo-3-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)-propanoilo]-3-(4-tiazolilo)-L-alaniny;

A 70 461

N-[2(S)-amino-1 -cykloheksylo-3(R),4(S)-dihydroksy-6-metylo-hept-1 -ylo]-2(S)-[ 1 (S)[4-(metoksymetoksy)-piperydyn-1-ylokarbonylo]-2-fenyloetoksy]-heksanamid;

A 74 273

6-cykloheksylo-4(S)-hydroksy-2(S)-izopropylo-5(S)-[2(S)-[1(S)-[4-(metoksy-metoksy)· piper^'dyn-1-ylokarbonylo]-2-fenyloetoksy]-heksanoamino]-N-(3-morfolinopropylo)-heksanamid;

A 82 110

6-cykloheksylo-4(S)-hydroksy-2(S)-izopropylo-5(S)-[N-[1(S)-[4-(metoksy-metoksy)-piperydyn-1-ylokarbonylo]-2-fenyloetylo]-L-norleucyloamino]-N-(2-metylo-2-morfolinopropylo)-heksanamid;

WAY 121 604 ester metylowy kwasu (3 S)-4-cykloheksylo-2-hydroksy-3-[[(2S)-4-metylo-2-[[(2S)-2-(1· okso-1,3 -dihydroizoindol-2-ilo)-3 -fenylopropionyl o]-amino]-pentanoilo] -amino] -masło wego;

SQ 31 844 [R-(R*.S*)]-N-(4-morfolinylokarbonylo)-L-fenyloalanylo]-N-[1-(cykloheksylo-metylo)-2-hydroksy-2-(1H-imidazol-2-ilo)-etylo]-L-histydynoamid;

176 445

SQ 33 800 monometanosulfonian [1S-[1R*(R*),2S*,3S*]]-[2-(III-rz.butylosulfonylometylo)-1okso-3 -fenylopropylo] -N- [4- [(butyloamino)-sulfonylo] -1 -(cykloheksylometylo)-2,3 -dihydroksybutylo]-L‘-histydynoamidu;

GR 70 982 [1S-(1R*,2R*,4S*)]-N-[( 1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-L-fenyloalanylo-N-[5-[(4-aminobutylo)-amino]-1-(cykloheksylometylo)-2-hydroksy-5-okso-4-(4-pirydynylometylo)-pentylo]-L-histydynoamid;

ICI 219 623 (2S,4S,5S)-N-butylo-6-cykloheksylo-4-hydroksy-2-izopropylo-5-[2-[8-propylo-6-(3-pirydylo)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pirazyn-3-ylo]-3-(3-pirydyk))-propionamido]-heksarOamid;

L 157 119

4- (Boc-Phe-His-ACHPA^^L^y^s^^Nffl-^C^F^2)-pirydyna;

CP 71362 dioctan [2R-(2R*,4S*, 5S*)]-N-[N2-[6-cyldoheksylo-5-[[N-[N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo] -L- fenyloalanylo] -L-histydylo] -amino] -4-hydroksy-2 -(2-metylopropylo)-1 -okso-heksylo] -L-lizylo] -L-fenyloalaniny;

ES 8 891

5- cykloheksylo-2,4,5-trideo:ks:y-N-heksyl^-^^^[[]^^[)^-^(1-naftalenylo)-N-(4-morfolinyloacetylo)-L-alanylo]-3-(4-tiazolilo)-L-alanylo]-amino]-L-treo-pentanoamid;

ES 1 005 [1S-[1 R*(R*),2R*,4[R*(R*)]]--N-[4-[11 -[[(S-amino-ó-hddrokshheksyk-a-amino] -karbonylo]-3-metylobutylo]-amino]-2-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-4-oksobutylo]-a- [[3-(1 -nafΐalenyln)-2 -(1 -raίtalerhlomhtylo)-1 -oksopropylo] -amino] -1H-imidazol-4-propanoamid;

PD 132 002 [1S-( 1 R*,2S*,3R*)--N[[4-mornolmy)osulnony)o)-L-eeny)oa-any)o-N[-l - ((hek)oheksy)o mhtylo)-2,3-dihydroksh-5-metylnheksylo]-0-metylo-3-okso-D- lub-L-serynoamid;

PD 134 674 ([1S-(1R*,2S*,3R*)])-N-(4-morfolinylnsulfnnylo)-L-fhrylnalanylo-3-(2-amino-4-tiazolilo)-N-[(cyklohhksylometylo)-2,3-dihydroksy-5-methlohhksylo]-L-alaninoamid;

YM 21 095

N-[2-[[1 © cy ko ohek^sy) om et'y)o--2-hydnoksy-3-[1 - -mesy)o-1 Η^εϋ^ζ-Ι-ό-Πο^Ηο ]-propyloFamino]-1-1 H-imidaznl-4-ilometylo)-2-nksnetylo]-α-( 1 -naftalenylnmetylo)-γ-oksn-4-morfolinnbutanamid;

FK 906

N-methlo-N-[2(S)-[N-mht:ylo-N-[2-[N-metylo-N-(morfnlinokarbonyln)-aminn]-etylo]karbamniln]-3-fenyloprnpinnyln]-L-histydyno-1(S)-(cyeloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-5 -metylo-heesyloamid;

FK 744 ester etylowy kwasu [1S-[1R*[R*(R*)],2R*]]-metylo-[3-(4-mnrfolinylo)-3-nksopropy ln]-2-[-2-[[1-(cyklnheksylomhtylo)-2-hydroksy-5-metyloheksylo]-amino]-1-(lH-imidazol-4-ilomhtylo)-2-nksnetyϊo)-metyloamino]-2-okso-1-[fenylometylo)-karbaminnwego;

S 89-2864 octan 1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).,3(S)-dihydroesy-5-(2-piτydylo)-phnthloamidu 3 -[4-aminnpiperydyn-1 -ylnkarbnnhlo)-2(R)-benzyloprnpinnhlo-L-histydyny;

MDL 73 323 wodzian chlorowodorku 1 -[cyelohhesylometylo)-3,3 -difluoro-4-(3-metylobutyroamido) 2-nksobutylnamidu 3-aminn-3-mhtylobutyryln-[4-0-metylo)-L-tyrozylo-L-nnrwaliny i

JTP 3 071 (S)-[cykloheksylometyln)-2(S),4(S)-dhlydroksy-5-mhtyloheksyloamid 1 H-indok2-ilo karbonylo-L-histydyny.

176 445

Znanymi związkami antagonistycznymi wobec angiotensyny II są:

Losartan sól potasowa 2-butylo-4-chloro-1-[[2'-( 1 H-tetrazol-5 -ilo) - [ 1,1 '-bifenylo]-4-ylo] -metylo] 1 H-imidazolo-5-metanolu;

Valsartan

N-(1-oksopentylo)-N-[[2'-( 1H-tetr^azol-5-ilo)-[ 1,1'-bifenylo]-4-ylo]-metylo]-L-walina;

BIBS 39 kwas 4'-[(2-n-butylo-6-cykloheksyloaminokarbonyloaminobenznmdazol-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy;

BIBS 222

2-n-butylo-1-[4-(6-karboksy-2,5-dichlorobenzoiloamino)-benzylo]-6-N-(metyloaminokarbonylo)-n-pentyloaminobenzimidazol;

BIBR 277 kwas 4'-[(1,4'-dimetylo-2'-propylo[2,6-bi-1 H-benzimidazol]-1 '-ilo)-metylo]-[ 1,1 '-bifenylo] -2-karboksylowy;

DuP 532 kwas 4-(pentafluoroetylo)-2-propylo-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5 -ilo)-[ 1,1' -bifenyl] -4 - ilo ] -metylo]- 1 H-imidazolo-5-karboksylowy;

EXP 7 711 kwas 4'-[[2-butylo-4-chloro-5-(hYdroksymcVylo)-1H-imidazol-1-ilo]-met.ylo]-]1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy;

D 6 888

2-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-4-([2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl-4-no]-metoksy)-chinolina; D 8 731 chlorowodorek 2-etylo-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylo-4-ilo)-metoksy]-chinoliny;

GR 117 289 kwas 1-((3-bromo-2-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenylo)-5-benzoiuranylo)-metylo)-2-butylo4- chloro-1 H-imidazolo-5-karboksylowy;

GR 138 950

1-[[3-bromo-2-[2-[[(trifluorometylo)-sułfonylo]-amino]-fenylo]-5-benzoiuranylo]-metylo]-4-cyklopropylo-2-etylo-1H-imidazolo-5-karboksamid;

L 158 809

5,7-dimetylo-2-etylo-3 -(2'-(1 H-tetrazol-5-ilo)-(1, Γ-bieenyl)4--do)-metylo)-3H-imidazo(4,5-b)pirydyna;

SC 50 560

5-[^'-(3,5-dib^l<yl'^-1,2,4-1^:^azol-1-ilome¹^;^:^io)-^l^:^:fe:^^l'^:2-i:lo]-1H-tetrazol;

SC 51 895

1,4-dibutylo-3-[2'-(1H-tetraz3l-5-ilo)-bifenyl-4-iiometylo]-2,3-dihydro-1H-imidaz0l-2-on;

SR 47 436

2inibuty-o-4-spirocyklopentanOi1-[(2'-(1H-tetrazoli5-i-o)-bifeny--4-ilo)-metylo]i -2-imidazolin- 5-on;

SKF 108 566 kwas (Ej-a-^-butylo-1 -[(4-karboksyfenylo)imety-o]-1 H-imidazoi-5-llo]-metyleno] -2-tiofenopropanowy;

TCV 116/CV 11 974 ester 1-[[(cyk-oheksy-o)-karbonylo]-oksy]-ety-owy kwasu 2-etoksy-1-[[2'-(1 Il-tetra-zol

5- ilo)-^, 1 i~bifeny]]-4-llo]-metylo]-1 H-benziIniclazolo-7-karbokyylowego;

CI 996 kwas 2-propylo-4i[(3-trif-uoroacetylo)-pπΌl-1ii-o]-1-[[2'-(2H-tetrazol-5-ilo)-[1,li-bife nyl] -4-ilo] -metylo] -1 H-imidazolo-5-karboksylowy;

YM 358 sól potasowa 2,7idietylo-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-[1,1'ibifeny-]-4-ilo]-metylo]-5H-pπ·a zolo-( 1,5 -b)( 1,12,4)triazolu.

176 445

Jako substancje antagonistyczne wobec endoteliny bierze się pod uwagę pochodne peptydowe i niepeptydowe, przy czym ze względu na wyżej wspomnianą złą biodyspozycyjność, której należy oczekiwać u pochodnych peptydowych, korzystne są pochodne nie-peptydowe. Szczególnie korzystne są te nie-peptydowe pochodne, które wykazują aktywność doustną. Jako przykłady pochodnych peptydowych wymienia się:

FR 139 317 perhydroazepin-1-ylokarbonylo-L-leucylo-(1-metylo)-D-tryptofilo-[3-(2-pirydylo)]-Dalanina;

FR 901 367 kwas 2-acetamido-3-[[1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a,12b-dekahydro-4a,8,12a,12b-tetrahydroksy-3-metylo-1,7,12-trioksobenz)-a)-antracen-6a-ylo]-tio]-propionowy;

BE 18 257 B cyklo-(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-);

BQ 123 cyklo-(D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-);

Perhydroazepin-1 -ylokarbonylo-L-leucylo-D-tryptofilo-D-tryptofan;

Cochinmicin I

Estry kwasu mirycerono-kawowego i

PD 142 893 acetylo-(3,3 -difenylo-D-alanino)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp.

Odpowiednim dla celów niniejszego wynalazku nie-peptydowym antagonistą endoteliny jest 4-III-rz.butylo-N-[6-(2-hydrOksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid. Inne to znane antagonisty endoteliny np. sulfonamidy i pochodne indanu i indenu opisane w opublikowanych europejskich opisach patentowych nr 510.526 i 526.708 względnie WO 93/08 799, a zwłaszcza następujące związki:

kwas (1 RS,2SR,3 SR)-1 -(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-indano-2-karboksylowy;

kwas (1RS,2RS,3 SR)-5 -hydroksy-3 -(4-metoksyfenylo)- 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy;

kwas (1 RS,2RS,3 SR)-5-metoksy-3 -(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksy fenylo)indano-2-karboksylowy;

kwas (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksylowy;

kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowy;

kwas (1RS,2SR,3sR)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5met ylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-mdano-2-karboksylowy;

sól bis-dicykloheksyloaminy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-karboksyet-2-yloksy)-4metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowego kwas (1Rs,2sR,3SR)-[2-[(E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metyle1 -yloksyj-mdanoró-karboksylowy;

kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-karboet-1-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowy i kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5 -(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowy.

Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są kombinacje 4-III-rz.butylo-N-[6-(2hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo] -benzenosulfonamidu (zwanego też dalej związkiem A) oraz cilazaprilu.

Za pomocą preparatów kombinowanych według wynalazku można przy niewielkich dawkach substancji czynnych uzyskiwać regularne i długo utrzymujące się działanie obniżające ciśnienie krwi.

Korzystne ponadaddycyjne działanie obniżające ciśnienie krwi oraz przedłużony okres trwania działania preparatów kombinowanych według wynalazku można wykazać na podstawie następujących testów.

176 445

Obniżanie ciśnienia krwi u szczurów z nadciśnieniem samoistnym

Pierwszy test prowadzi się ze szczurami. Stosuje się szczury szczepu SHRSP (18-20 tygodniowe o wadze około 300 g). Określenie SHRSP (skrót od: spontaneously hypertensive rats, stroke prone) oznacza szczury o nadciśnieniu samoistnym, które z wiekiem wykazują skłonność do udani mózgowego. W wieku 18 tygodni u szczurów tych stabilizuje się ciśnienie krwi.

U szczurów tych mierzy się tętnicze ciśnienie krwi metodą telemetryczną. System telemetryczny rozpowszechniany jest przez Data Sciences, Inc. St. Paul, Minn. USA. Pomiar ciśnienia krwi prowadzi się za pomocą wypełnionego cieczą cewnika, który implantuje się do aorty brzusznej. Implantację prowadzi się pod narkozą krótką (15-20 minut) za pomocą Evipanu (100 mg/kg śródotrzewnowo). Cewnik jest połączony z mininadajnikiem w jamie brzusznej, który wysyła wahania ciśnienia krwi do nadajnika poza obrębem klatki. W ten sposób możliwy jest pomiar u swobodnie poruszających się zwierząt w ciągu dłuższego czasu.

Test prowadzi się z łączną liczbą 9 szczurów metodą Cross-Over-Design (model wzajemnej wymiany segmentów), to znaczy każdy z tych szczurów nie otrzymuje raz żadnej substancji (tylko rozpuszczalnik), raz otrzymuje związek A, raz otrzymuje cilazapril i raz kombinację związku A z cilazaprilem. Odstęp czasowy pomiędzy poszczególnymi aplikowaniami wynosi co najmniej 48 godzin. Dawkowanie wynosi 100 mg/kg per os dla związku . A i 1 mg/kg per os dla cilazaprilu. Podawanie prowadzi się za pomocą zgłębnika przełykowego.

Figura 1 przedstawia wyniki tej pierwszej serii doświadczeń i ilustruje działanie cilazaprilu (1 mg/kg per os) i związku A (100 mg/kg per os) samodzielnie oraz działanie równoczesnego podawania tych samych dawek obydwu substancji . (n = 9 szczurów).

Dla zabezpieczenia uzyskanych wyników prowadzi się dalsze doświadczenia z dwoma innymi dawkami związku A, a mianowicie 10 i 30 mg/kg per os, przy czym dawkę cilazaprilu z pierwszego szeregu doświadczeń (fig. 1C, 1 mg/kg per os) utrzymuje się bez zmian. Uzyskane wyniki przedstawione są na fig. 2, przy czym dane z samym cilazaprilem oraz z 100 mg/kg związku A zostały przejęte do fig. 2.

Wartości w fig. 1 i 2 są wielkościami średnimi ciśnienia krwi u 9 testowanych zwierząt, a granice błędu podają błąd średni średniej. Ze względu na przejrzystość pominięto granice błędu w fig. 2 B i 2 C.

Związek A obniża lekko średnie tętnicze ciśnienie krwi (MAP), przy czym maksymalny efekt wynosi około 20 mm Hg (fig. 2B). Cilazapril wykazuje oczekiwane obniżenie ciśnienia, które utrzymuje się około 20 godzin (efekt maksymalny: redukcja ciśnienia krwi o około 45 mm Hg (fig. 2A)). Preparat kombinowany obniża ciśnienie krwi maksymalnie o około 60 mm Hg, przy czym należy podkreślić, że po 20 godzinach obserwuje się jeszcze ciągle wyraźny efekt, a po 40 godzinach wciąż jeszcze taki efekt, jak z samym cilazaprilem po 20 godzinach (fig. 2C).

Obydwie niższe dawki związku A działają podobnie jak .wysokie (fig. 2B). Można potwierdzić przedłużenie działania.

Obniżenie ciśnienia krwi u normotonicznych małp

W drugim teście bada się działanie związku A w zestawieniu z inhibitorem reniny Remikirenem. W teście tym stosuje się małpy, ponieważ Remikiren jest specyficzny dla reniny naczelnych i wobec tego nie działa na szczury. Remikiren jest silnym inhibitorem reniny o doustnej dyspozycyjności (Fischli i inni, Hypertension 18, 22-31 (1991)).

Wielkością pomiarową jest tętnicze ciśnienie krwi, które mierzy się również telemetrycznie. Małpy gatunku Saimiri sciureus (małpki trupia główka albo squirrel monkeys) ważą 400-700 g. Wskutek nadmiernej utraty sodu podwyższa się reaktywność ciśnienia krwi na inhibitor RAS. Nadmierną utratę sodu uzyskuje się wskutek podskórnej iniekcji 5 mg/kg Furosemidu (Lasix^R) na 66, 42 i 18 godzin przed rozpoczęciem testu. W nocy przed próbą zwierzęta nie otrzymują pożywienia. W czasie próby małpy przetrzymuje się w oddzielnym pomieszczeniu i czuwa przy użyciu kamery wideo, aby zapobiec wahaniom ciśnienia wywołanym przez stres spowodowany przez eksperymentatorów.

Figura 3 przedstawia wyniki tych prób, przy czym każdorazowo podaje się zmiany średniego ciśnienia krwi wynoszącego około 100 mg Hg. Związek A w dawce 1 mg/kg per os (n = 6 małp) i 0,01 mg/kg Remikirenu (n = 5 małp) obniżają ciśnienie krwi o około 30 mm Hg. Kombinacja była wyraźnie skuteczniejsza. Ponieważ ze względu na ochronę zwierząt nie

176 445 można małp przetrzymywać w klatce pomiarowej dłużej niż 8 godzin, nie było możliwe określenie czasu trwania działania.

Niewydolność serca

Ponieważ inhibitory ACE stosuje się dziś w leczeniu podstawowym u pacjentów z niewydolnością serca, bada się również związek A i cilazapril pojedynczo i w kombinacji w testach na zwierzętach na niewydolność serca. Stosuje się szczury, u których w 8 tygodni po podwiązce wieńcowej (A. circumflex) obserwuje się objawy pełnej niewydolności serca. Tętnicze ciśnienie krwi mierzy się telemetrycznie, jak wyżej opisano. Wyniki tych badań przedstawia fig. 4. Ze względu na przejrzystość granice błędu wrysowano tylko w przypadku krzywej placebo. Także w tym teście na zwierzętach potwierdza się wzmocnienie i przedłużenie działania kombinacji w porównaniu z poszczególnymi składnikami.

Powyższe wyniki wykazują nieoczekiwanie korzystne właściwości kombinowanych preparatów według wynalazku.

Preparaty kombinowane według wynalazku podaje się na ogół doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek lakierowanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można jednak też stosować aplikowanie doodbytnicze, np. w postaci czopków albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych. Podawanie substancji czynnej może następować w postaci preparatów, które zawierają obydwie substancje czynne w postaci jednej dawki jednostkowej, jak tabletki lub kapsułki, albo oddzielnie jako kombinacja ad-hoc postaci dawek jednostkowych, równocześnie lub etapami w czasie.

Do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych kombinację substancji czynnych według wynalazku można przerabiać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub' orgzdia/.dnmi podłożami. Jako podłoże np. do drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.

Do miękkich kapsułek żelatynowych jako podłoże nadają się np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.; w zależności od natury substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych podłoże może w ogóle nie być potrzebne.

Do wntwaazzmz roztworów i syropów jako podłoże nadaje się np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.

Do roztworów idiekcyjnychjako podłoże nadaje się np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.

Do czopków jako podłoże nadają się np. naturalne lub utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole itp.

Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać obok tegojeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, substancje słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznegn, bufory, środki powłokowe lub przeciwutleniaaze. Mogą też zawierać jeszcze inne substancje terapeutycznie cenne.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.

Przykład I. Wytwarza się tabletki powlekane o następującym składzie:

Jądro tabletek powlekanych:

z. związek A (4-III-rz. Outylo-N-[6-(2-hndaoksyetoksn)-5-(2- metoksnfenoksy)-2,2'-Oiairnmidnd-4-nln]-benzenosulfongmid	500,0 mg
b. cilzzapail	5,0 mg
c. laktoza bezwodna	30,0 mg
d. mikaokanstzliczna celuloza	30,0 mg
e. poliwinnloaianlidod	20,0 mg
f. stezrndiad magnezu	5,0 mg

176 445

Waga jądra tabletki	590,0 mg
Powłoka lakierowa:
g. hydroksypropylometyloceluloza	3,5 mg
h. etyloceluloza	3,5 mg
i. glikol polietylenowy 6000	0,8 mg
j. żółcień żelazowa	1,2 mg
k. dwutlenek tytanu	0,3 mg
1. talk	0,7 mg
Waga powłoki lakierowej	10,0 mg
Całkowita waga tabletki lakierowanej	600,0 mg

Sposób wytwarzania:

Wytwarzanie jądra tabletki powlekanej:

Związek A, cilazapril, laktozę, celulozę i poliwinylopirolidon miesza się i przepuszcza przez sito. Mieszaninę granuluje się na wilgotno, suszy i przepuszcza przez sito. Przesiany granulat miesza się ze stearynianem magnezu i gotową do prasowania mieszaninę prasuje się na owalne jądra tabletek a 590,0 mg.

Wytwarzanie powłoki lakierowej:

Ze składników g. do 1. wytwarza się wodną zawiesinę lakierową i zawiesiną tą powleka się jądra tabletek powlekanych w znany sposób metodą lakierowania w kotle do powlekania albo w innym urządzeniu do lakierowania, aż do uzyskania końcowej wagi tabletek powlekanych 600 mg.

Przykład II. Wytwarzanie twardych kapsułek żelatynowych o następującym składzie:

a. związek A	250,0 mg
b. cilazapril	2,5 mg
c. laktoza krystaliczna	18,0 mg
d. poliwinylopirolidon	15,0 mg
e. mikrokrystaliczna celuloza	17,5 mg
f. sól sodowa karboksymetyloskrobi	10,0 mg
g. talk	9,0 mg
h. stearynian magnezu	3,0 mg
Waga napełnienia na kapsułkę	325,0 mg

Sposób wytwarzania:

Związek A, cilazapril, laktozę, poliwinylopirolidon i celulozę przepuszcza się przez sito i miesza. Mieszaninę granuluje się na wilgotno i suszy. Granulat miesza się z solą sodową karboksymetyloskrobi, talkiem i stearynianem magnezu i mieszaniną końcową napełnia się twarde kapsułki żelatynowe wielkości 1.

176 445

MAP (mmHg) « MAP (mmHg) gj MAP (mmHg

Czas /godziny/

Fig.1

176 445

! i r Γ 1 I I 1 1 Γ ^π i I Γ““1 I ι r

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Czas /godziny/

200-,

180.

Placebo zuiązekA, 10 mg/kg + Cilazapril, 1 mg/kg zui ąz ek A, 30 mg/kg + Cilazapril, 1 mg/kg zuiązekA, 100 mg/kg + Cilazapril, 1 mg/kg “Ί 1-1 ! 1 1 1 1 Γ^-I 1 1 1 T~

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Czas /godziny/

Fig.2

120100176 445

10η

0 12	3 4 5	6
	Czas /godziny/
-B—— zuiązek	A, 1 mg/kg p.o.,	n=6
9— Remikiren,	0,01 mg/kg p.o.,	n=5
•A····· kombinacja	, n=6

F ig.3

176 445

—β- Placebo —Cilazapril, 10 mg/kg —*— zuiązek A, 100 mg/kg —zuiązek a, 100 mg/kg + Cilazapril, 10 mg/kg

Fig .4

Departamont Wydawoidtw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kombinowany preparat farmaceutyczny, do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca, zawierający znane nośniki i dodatki i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera inhibitor RAS, hamujący układ reniny-angiotensyny, a mianowicie cilazapril oraz substancję antagonistyczną wobec endoteliny, a mianowicie 4-III-rz.butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-)2-metoksyfenoksy)-2,2-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w stosunku wagowym odpowiednio 1:1 do 1:500.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 2,5-10 mg inhibitora RAS i 250 1000 mg antagonisty endoteliny.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera łącznie inhibitor RAS i antagonistę endoteliny w ilości wagowej najwyżej 550 mg.