KR100370181B1

KR100370181B1 - 약학적혼합제제

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Publication number: KR100370181B1
Application number: KR1019940016899A
Authority: KR
Inventors: 장-뽈클로젤; 마르띤느클로젤; 볼프강오스테리에더
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 2003-04-26
Also published as: JPH0753408A; PL304292A1; NO312578B1; PL176445B1; EP0634175B1; HU221202B1; KR960013371A; ES2154277T3; GR3035702T3; UA27870C2; RU94026283A; AU6735794A; DE59409631D1; DK0634175T3; TW287949B; CA2128142C; HUT67331A; NZ260969A; PT634175E; IL110272A0

Abstract

본 발명은 심혈관 질환을 치료하는데 적합하며, 레닌 안지오텐신 시스템(ReninAngiotensinSystem) 의 억제제(RAS억제제) 및 엔도텔린(endothelin) 길항제를 함유한 약학적 혼합 제제에 관한 것이다.

Description

약학적 혼합 제제

본 발명은 레닌 안지오텐신 시스템(ReninAngiotensinSystem, RAS) 저해제 및 엔도텔린(endothelin) 길항제를 함유한, 심혈관 질환을 치료하는데 적합한 약학적 혼합 제제에 관한 것이다.

레닌 안지오텐신 시스템은 혈압 조절에 중요한 작용을 하며, 하기 단계로 구분되는 단백질 분해 다단계로 기술될 수 있다:

1. 효소 레닌은 안지오텐시노겐을 생물학적으로 불활성인 안지오텐신 I로 분해한다.

2. 안지오텐신 I은 효소 ACE(안지오텐신 전환 효소,AngiotensinConvertingEnzyme)에 의해 안지오텐신 II로 전환된다.

3. 안지오텐신 II는 주효과 세포(effector cell) 막에서 수용체와 결합하여 생물학적 반응을 개시한다.

상기 생물학적 반응에는 예를 들면 혈관 수축, 알도스테론 생합성 및 손상후 혈관 성장의 자극과 같이 다양한 반응이 있다.

레닌 안지오텐신 시스템은 상기 기술된 3단계중 어느 단계에서나, 즉 레닌 저해제를 사용하는 제 1 단계, ACE 저해제를 사용하는 제 2 단계 및 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용하는 제 3 단계에서 각각 저해될 수 있다.

ACE 저해제는 고혈압증 및 심기능부전증을 치료하는데 매우 중요하다. 캅토프릴은 상기 부류의 물질에 대한 원형(原型)이다. 레닌 저해제 및 안지오텐신 II 수용체 길항제가 지금까지 시판되지는 않았지만, 이들의 개발이 전세계적으로 진행되고 있다.

엔도텔린은 수년전에 처음 발견(야나기사와(Yanagisawa) 등의 문헌[Nature332, 411-415 (1988)])되어 지금까지 가장 효능있는 혈관수축제로서 알려져 온 펩티드 호르몬이다. 엔도텔린은 혈관을 따라 늘어선 내피 세포에서 분비된다. 혈장에서 그의 농도는 매우 낮지만 이로부터 내피 세포와 인접한 혈관의 평활근 세포 사이의 국부 농도는 실질적으로 보다 높다고 가정할 수 있다.

혈장에서의 엔도텔린 양의 증가는 고혈압증, 심기능부전증, 허혈(심장, 뇌, 위장관 및 신장)또는 혈관 경련과 같은 일련의 심혈관질환에서 발견될 수 있다. 기관지의 분비물중 엔도텔린의 농도는 천식환자의 경우 증가한다. 또한, 편두통 발병시 혈장에서의 엔도텔린 양의 증가도 발견된다.

엔도텔린은 주효과 세포의 특정한 수용체에 결합한다. 지금까지, 적어도 2개의 상기 수용체의 아류, 즉 엔도텔린 A 및 엔도텔린 B 수용체가 린(Lin) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA88, 3185-3189 (1991)] 및 사까모또(Sakamoto) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun.178, 656-663 (1991)]에 기술되어 있다. 엔도텔린 A는 혈관수축을 야기하나, 엔도텔린 B의 유의성은 아직 완전히 밝혀지지 않고 있다.

엔도텔린의 병리생리학적 유의성으로 인해, 적합한 엔도텔린 길항제를 제공할 필요가 있다. 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 저해하는 일련의 화합물들이 예를 들면 유럽 특허공개 제 405,421 호, 제 436,189 호, 제 457,195 호, 제 460,679 호 및 제 496,452 호 뿐만 아니라 문헌[J. Antibiotics45, 74 (1992)], [FEBS305, 41 (1992)] 및 [Bioch. Biophys. Res. Comm.185, 630 (1992)]에 기술되어 있다. 이들은 영양 육즙에서 얻어지고 실제로 화학적 방법으로 제조할 수 없는 물질이거나 또는 생체이용성이 부적당하기 때문에 인간에게 경구용으로 사용하기에 적합하지 못할 확률이 매우 높은 펩티드이다. 다른 한편으로, 유럽 특허공개 제 510,526 호 및 제 526,708 호 뿐만 아니라 국제 특허공개 제 WO 93/08 799 호에 기술된 엔도텔린 길항제는 단순한 화학 구조식을 가지며 경구 투여될 수 있는 잇점을 갖고 있다.

본 발명의 범주에서, 본 발명에 따라 레닌 안지오텐신 시스템 저해제 및 엔도텔린 길항제의 혼합물을 투여할 때, 혈압 강하 특성 및 개별 성분들의 작용 지속 기간이 증가할 뿐만 아니라, 놀랍게도 효능이 강화되어 결과적으로 2개의 개별 성분의 유효 투여량이 유의성있게 감소될 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명에 따른 상기 혼합물은 투여할 활성 성분의 양을 유의성있게 감소시킬 수 있고 바람직하지 못한 부작용을 제거하거나 또는 상당히 감소시킬 수 있다는 잇점을 갖는다.

따라서, 본 발명에 따른 상기 혼합물을 엔도텔린 및/또는 안지오텐신 II의 혈관 수축 또는 기타 생물학적 작용과 관련된 질환을 치료하기 위한 치료제로서 사용할 수 있다. 상기 질환의 예로는 고혈압증, 관상 동맥 질환, 심기능부전증, 신장 및 심근 허헐증, 신부전증, 투석, 지망막하염 출혈, 레이노 증후군(Raynaud syndrome) 및 폐동맥 고혈압증이 포함된다. 또한, 혈관 수축이 수반되는 위 및 십이지장궤양 뿐만 아니라 하지무통궤양의 치료가 포함된다.

또한, 상기 혼합물을 아테롬성동맥경화증에 사용할 수 있으며 기구(氣球)에 의해 유도된 혈관 확장후 재발협착증(restenosis)의 예방에 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기와 같다:

1. RAS 저해제 및 엔도텔린 길항제를 함유하는 약학적 혼합 제제;

2. RAS 저해제가 레닌 저해제인 상기 1의 약학적 혼합 제제;

3. RAS 저해제가 안지오텐신- II 길항제인 상기 1의 약학적 혼합 제제;

4. RAS 저해제가 ACE 저해제인 상기 1의 약학적 혼합 제제;

5. 비펩티드 엔도텔린 길항제를 함유하는 상기 1 내지 4의 약학적 혼합 제제;

6. 4- t-부틸-N-[6- (2-하이드록시에톡시)-5- (2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰마이드 및 실라자프릴을 함유하는 상기 1 내지 4의 약학적 혼합 제제;

7. 심기능부전증 뿐만 아니라 고혈압증 및 이로부터 야기된 질환을 억제하거나 예방하는데 사용하기 위한 상기 1 내지 6의 약학적 혼합 제제;

8. 심혈관 질환, 구체적으로는 심기능부전증 뿐만 아니라 고혈압증 및 이로부터 야기된 질환을 억제하거나 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 시간 간격을 두고 사용하기 위한, 약학적 활성 물질로서 RAS 저해제 및/또는 엔도텔린 길항제를 이들 활성 물질의 혼합 형태로의 사용 지시서와 함께 함유하는 상업용 팩;

9. 실라자프릴 및/또는 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 함유하는 상기 8의 상업용 팩;

10. RAS 저해제 및 엔도텔린 길항제의 혼합물을 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 약학적 혼합 제제의 제조 방법; 및

11. 엔도텔린 및/또는 안지오텐신 II의 혈관 수축 또는 기타 생물학적 활성에 관련된 질환, 특히 순환계 질환, 구체적으로는 심기능부전증의 치료 뿐만 아니라 고혈압증 및 이로부터 야기된 질환을 억제하거나 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 시간 간격을 두고 사용하기 위한, RAS 저해제 및 엔도텔린 길항제의 혼합물 또는 RAS 저해제 및 엔도텔린 길항제를 함유하는 약학적 혼합 제제의 용도.

RAS 저해제 대 엔도텔린 길항제의 중량비는 1:1 내지 1:500, 바람직하게는 1:1 내지 1:100에 이르는 것이 유리하다.

혼합 제제에 의해 투여되는 일일 투여량은 RAS 저해제가 2.5 내지 10mg 이고 엔도텔린 길항제가 250 내지 1000mg인 것이 유리하다. 일반적으로, RAS 저해제 및 엔도텔린 길항제의 전체 일일 투여량은 최대 550mg에 이른다. 수화물 또는 약학적으로 사용가능한 염을 사용할 때는, 상기 수치를 적당히 조절해야 한다.

레닌 안지오텐신 시스템의 저해제로서 레닌 저해제, ACE 저해제 및 안지오텐신 II 길항제가 고려된다. 이들중 ACE 저해제를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적에 적합한 ACE 저해제는 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 실라자프릴래트, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴래트, 포시노프릴, 리시노르릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 조페노프릴 및 MC 838[(R-(R,S)-1-(3-((2-((사이클로헥실카보닐)아미노)-1-옥소프로필)티오)-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린의 칼슘 염] 뿐만 아니라 상기 화합물의 유사 화합물이며,이들은 유럽 특허공개 제 7,477 호, 제 12,401 호, 제 50,800 호, 제 51,391 호, 제 53,902 호, 제 65,301 호, 제 72,352 호, 제 94,095 호, 제 172,552 호, 제 211,220 호 및 제 271,795 호, 미국 특허 제 4,105,776 호 및 제 4,316,906 호, 영국 특허 제 2,102,412 호 뿐만 아니라 문헌[Tetrahedron Letters,23, 1677-1680(1982)]에 기술되어 있다. 바람직한 ACE저해제는 전술한 특허공보에 바람직한 것으로 언급된 화합물이다. 특히 바람직한 ACE 저해제는 상기 구체적으로 언급된 화합물이다. 실라자프릴이 가장 바람직한 ACE 저해제이다.

본 발명의 목적에 적합한 레닌 저해제는 하기와 같다:

시프로키렌

(S)-2-벤질-N-[(S)-1-[(1S, 2R, 3S)-1-사이클로헥실메틸-3-사이클로프로필 -2, 3-디하이드록시프로필카바모일]-2- (이미다졸-4-일)에틸]-3-[1-메틸-1- (모르폴린-4-일카보닐)에틸설포닐메틸]프로피온아미드;

디테키렌

Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH₂)-Val-Ile-Asp:

엔알키렌

[1S-[(1R^*,2S^*,3R^*)] -N-(3-아미노-3-메틸-1-옥소부틸 )-O-메틸-L-티로실 -N-[1- (사이클로헥실메틸) -2,3-디하이드록시-5-메틸헥실]-L-히스티딘아미드;

레미키렌

(S)-2-t-부틸설포닐메틸 -N-[(S)-1-[(1S,2R,3S)-1-사이클로헥실메틸-3-사이클로프로필-2,3-디하이드록시프로필카바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-페닐프로피온아미드;

테르라키렌

[R- (R^*, S^*)]-N- (4-모르폴리닐카보닐) -L-페닐알라닐-N-[1-(사이클로헥실메틸) -2-하이드록시-3- (1-메틸에톡시) -3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드;

A 65 317

N-[2(R)-벤질-N-[2-[2- (2-메톡시에톡시)메톡시]에틸]-N-메틸-숙신아모일]히스티딘 1(S)-사이클로헥실메틸-2(R)-하이드록시-2-[3-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-5(S)-일]에틸아미드;

A 72 517

N-[2(S)-벤질-3- (4-메틸 -1-피페라지닐설포닐)프로파노일]-3- (4-티아졸릴)-L-알라닌 1 (S)-(사이클로헥실메틸)-2(R),3(S)-디하이드록시-5-메틸헥실아미드;

A 70 461

N-[2(S)-아미노-1-사이클로헥실-3(R),4(S)-디하이드록시-6-메틸헵트-1-일]-2(S)-[1(S)-[4-(메톡시메톡시)피페리딘-1-일카보닐]-2-페닐에톡시]헥산아미 드;

A 74 273

6-사이클로헥실-4(S)-하이드록시-2(S)-이소프로필-5(S)-[2(S)-[1(S)-[4- (메톡시메톡시)피페리딘-1-일카보닐]-2-페닐에톡시]헥산아미도]-N-(3-모르폴리노프로필)헥산아미드;

A 82 110

6-사이클로헥실-4(S)-하이드록시-2(S)-이소프로필-5(S)-[N-[1(S)-[4-(메톡시메톡시)피페리딘-1-일카보닐]-2-페닐에틸]-L-노르루실아미노] -N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)헥산아미드 ;

WAY 121 604

메틸(3S)-4-사이클로헥실-2-하이드록시-3-[[(2S)-4-메틸-2-[[(2S)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐]아미노]펜타노일]아미노]부티레이트;

SQ 31 844

[R-(R^*,S^*)]-N-(4-모르폴리닐카보닐)-L-페닐알라닐]-N-[1-(사이클로헥실메틸)-2-하이드록시-2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-L-히스티딘아미드 ;

SQ 33 800

[1S-[1R^*(R^*),2S^*,3S^*]]-[2- ( t-부틸설포닐메틸) -1-옥소-3-페닐프로필]-N-[4-[(부틸아미노)설포닐]-1- (사이클로헥실메틸) -2, 3-디하이드록시부틸]-L-히스티딘아미드 모노메탄설포네이트 ;

GR 70 982

[1S-(1R^*,2R^*,4S^*)]-N-[(1, 1-비메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닐-N-[5-[(4-아미노부틸)아미 노]-1- (사이클로헥실메틸)-2-하이드록시-5-옥소-4-(4-피리디닐메틸)펜틸]-L-히스티딘아미드 ;

lCl 219 623

(2S, 4S, 5S )-N-부틸-6-사이클로헥실-4-하이드록시-2-이소프로필-5-[2-[8-프로필-6-(3-피리딜)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일]-3- (3-피리딜)프로피온아미도]헥산아미드;

L 157 119

4-(Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH₂)피리딘;

CP 71 362

[2R-(2R^*,4S^*,5S^*)]-N-[N-2-[6-사이클로헥실-5-[[N-[N-[(1, 1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닐]-L-히스티딜]아미노]-4-하이드록시-2- (2-메틸프로필)-1-옥소헥실]-L-리실]-L-페닐알라닌 디아세테이트;

ES 8 891

5-사이클로헥실-2, 4, 5-트리데옥시-N-헥실-4-[[N-[3-(1-나프탈레닐)-N-(4-모르폴리닐아세틸) -L-알라닐]-3- (4-티아졸릴) -L-알라닐]아미노]-L-트레오펜탄아미드;

ES 1 005

[1S-[1 R^*( R^*) , 2R^*, 4[R^*(R^*)]]]-N-[4-[[1-[[(5-아미노-6-하이드록시헥실)아미노]카보닐]-3-메틸부틸]아미노]-2-하이드록시-1- (2-메틸프로필)-4-옥소부틸]-α-[[3-(1-나프탈레닐)-2- (1-나프탈레닐메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-이미다졸-4-프로판아미드 ;

PD 132 002

[1S-(1R^*, 2S^*, 3R^*)]-N-(4-모르폴리닐설포닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(사이클로헥실메틸)-2,3-디하이드록시-5-메틸헥실]-0-메틸-3-옥소-D- 또는 L-세린아미드;

PD 134 674

([1S-(1R^*,2S^*,3R^*)])-N- (4-모르폴리닐설포닐)-L-페닐알라닌-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-N-[(사이클로헥실메틸)-2,3-디하이드록시-5-메틸헥실]-L-알라닌아미드;

YM 21 095

N-[2-[[1-(사이클로헥실메틸)-2-하이드록시-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]프로필]아미노]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소에틸]-α- (1-나프탈레닐메틸)-γ-옥소-4-모르폴리노부탄아미드;

FK 906

N-메틸-N-[2(S)-[N-메틸-N-[2-[N-메틸-N- (모르폴리노카보닐)아미노]에틸]카바모일]-3-페닐프로피오닐]-L-히스티딘 1(S)-(사이클로헥실메틸)-2(S)-하이드록시-5-메틸헥실아미드

FK 744

에틸[1S-[1R^*[R(R^*)],2R^*]]-메틸[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필] 2-[[2-[[1- (사이클로헥실메틸)-2-하이드록시-5-메틸헥실]아미노]-1-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소에틸]메틸아미노]-2-옥소-1- (페닐메틸)카바메이트;

S 89-2864

3- (4-아미노피페리딘-1-일카보닐) -2(R)-벤질프로피오닐-L-히스티딘 1 (S )-(사이클로헥실메틸) -2(R), 3(S) -디하이드록시-5- (2-피리딜)펜틸아미드 아세테이트

MDL 73 323

3-아미노-3-메틸부티릴-(4-O-메틸)-L-티로실-L-노르발린 1- (사이클로헥실메틸)-3,3-디플루오로-4-(3-메틸부티르아미도)-2-옥소부틸아미 드 하이드로클로라이드 하이드레이트; 및

JTP 3 071

IH-인돌-2-일카보닐-L-히스티딘 1(S)-(사이클로헥실메틸)-2(S), 4 (S)-디하이드록시-5-메틸헥실아미드.

본 발명의 목적에 적합한 안지오텐신 II 길항제는 하기와 같다:

로사르탄

2-부틸-4- 클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1, 1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 칼륨 염;

발사르탄

N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1, 1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린;

BIBS 39

4'-[(2-n-부틸-6-사이클로헥실아미노카보닐아미노-벤즈이미다졸-1-일)메틸]비페닐-2-카복실산;

BIBS 222

2-n-부틸-1-[4-(6-카복시-2,5-디클로로벤조일아미노)벤질]-6-N-(메틸아미노카보닐)-n-펜틸아미노벤즈이미다졸;

BIBR 277

4'-[(1,4'-티메틸-2'-프로필-[2,6'-비-1H-벤즈이미다졸]-1'-일)메틸]-[1, 1'-비페닐]-2-카복실산;

DuP 532

4-(펜타플루오로에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1, 1'-비페닐]-4-일]메틸]-1 H-이미다졸-5-카복실산;

EXP 7 711

4'-[[2-부틸-4-클로로-5-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-[1, 1'-비페닐]-2-카복실산;

D 6 888

2-에틸-5, 6, 7, 8-테트라하이드로-4-([2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시)퀴놀린;

D 8 731

2-에틸-4-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메톡시]퀴놀린 하이드로클로라이드 ;

GR 117 289

1- ((3-브로모-2-(2- (1H-테트라졸-5-일)페닐)-5-벤조푸라닐)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복실산;

GR 138 950

1-[[3-브로모-2-[2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노]페닐]-5-벤조푸라닐]메틸]-4-사이클로프로필-2-에틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드 ;

L 158 809

5, 7-디메틸-2-에틸-3-(2'-(1H-테트라졸-5-일)(1, 1'-비페닐)-4-일)메틸)3H-이미다조(4, 5-b )피리딘;

SC 50 560

5-[4'-(3,5-디부틸-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)비페닐-2-일]-1H-테트라졸;

SC 51 895

1, 4-디부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-온;

SR 47 436

2-n-부틸-4-스피로사이클로펜탄-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온;

SKF 108 566

(E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜프로판산;

TCV 116/CV 11 974

2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) [1, 1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카복실산 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르;

Cl 996

2-프로필-4-[(3-트리플루오로아세틸)피롤-1-일]-1-[[2'-(2H-테트라졸-5-일)[1, 1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-카복실산; 및

YM 358

2, 7-디에틸-5-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) [1, 1'-비페닐]-4-일]메틸-5H-피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아졸 칼륨 염.

엔도텔린 길항제로서 펩티드 및 비펩티드 유도체가 고려되며, 이들중 펩티드 유도체의 경우에는 불량한 생체이용률이 예상되기 때문에 비펩티드 유도체가 바람직하다. 경구 활성이 있는 비펩티드 유도체가 특히 바람직하다. 펩티드 유도체의 예는 하기와 같다:

FR 139 317

퍼하이드로아제핀-1-일카보닐-L-루실-(1-메틸) -D-트립토필-[3-(2-피리딜)]-D-알라닌 ;

FR 901 367

2-아세트아미도-3-[[1, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 12, 12a, 12b-데카하이드로-4a, 8, 12a, 12b-테트라하이드록시-3-메틸-1, 7, 12-트리옥소벤즈[α]안트라센-6a-일]티오]프로피온산;

BE 18 257 B

사이클로(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-알로-D-Ile-L-Leu-);

BQ 123

사이클로(-D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-) ;

퍼하이드로아제핀-1-일카보닐-L-루실-D-트립토필-D-트립토판;

코친미신 I :

미리세론 카페인산 에스테르; 및

PD 142 893

아세틸-(3,3-디페닐-D-알라닌)-L-Leu-L-AsP-L-Ile-L-Ile-L-Trp.

본 발명의 목적에 적합한 비펩티드 엔도텔린 길항제는 유럽 특허공개 제 510,526 호 및 제 526,708 호 또는 국제 특허공개 제 WO 93/08 799호에 기술된 설폰아미드 및 인단과 인덴 유도체이며, 륵히 하기 화합물이 적합하다:

4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드;

(1RS,2SR,3SR)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)인단-2-카복실산;

(1RS, 2RS, 3SR )-5-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)인단-2-카복실산;

(1RS,2RS,3SR)-5-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)인단-2-카복실산;

(1RS,2SR,3SR)-1,3-비스(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-하이드록시 인단-2-카복실산;

(1RS,2SR,3RS)-3-(2-카복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카복실산;

( 1RS,2SR,3SR)-3-(2-카복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시-4, 5-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카복실산;

(1RS, 2SR , 3RS)-3-[2-(1-카복시에트-2-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카복실산 비스디사이클로헥실아민 염;

(1RS, 2SR, 3SR)-[2-[(E)-2-카복시에텐-1-일]-4-메톡시페닐]-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카복실산;

(1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(2-카복시에트-1-일)-4-메톡시페닐]-1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카복실산;

및

(1RS, 2SR. 3RS)-3-[2-(3-카복시페닐)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카복실산.

본 발명에 따라서, 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5- (2-메톡시페녹시)-2, 2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(이하, 화합물 A라고도 지칭함) 및 실라자프릴의 혼합물이 특히 중요하다.

소량의 활성 성분을 사용하는 본 발명에 따른 상기 혼합물로 규칙적이고 오래 지속되는 혈압 강하 활성이 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 혼합물을 사용한 경우는 2개의 개별 성분을 각각 사용한 경우에 비하여 혈압 강하 활성이 더 크고 활성 지속기간이 더 긴 잇점을 갖는다는 사실은 하기에 나타낸 실험에 의거하여 명백해질 것이다.

선천성 고혈합성 래트에서의 혈합 강하

첫 번째 연구는 래트를 사용하여 수행하였다(제 1 실험 ). 구체적으로, SHRSP종 래트(발작 경향이 있는 선천적 고혈압성 래트(spontaneouslyhypertensiverats,strokeprone))(약 300g의 중량 및 18 내지 20주령)를 사용하였고, SHRSP는 성장함에 따라 뇌졸증에 대한 경향을 나타내는 선천적 고혈압성 래트의 상표명이다. 18주령의 이들 래트의 혈압을 안정화시켰다.

상기 래트의 동맥 혈압은 원격측정법으로 측정하였다. 원격 측정 시스템은 데이타 사이언스 인코포레이티드(Data Sciences, Inc., 미국 미네소타주 세인트 폴 소재)에서 시판하고 있다. 복부대동맥에 이식한 유체 충전된 카테터(fluid-filled catheter)를 사용하여 혈압을 측정하였다. 에비판(Evipan, 등록상표)(100mg/kg을 복강내 투여 )으로 단기 마취(15 내지 20분)시켜 이식하였다. 카테터를 복강내 소형 송신기에 연결하였고, 이 송신기에서 혈압 변화를 우리 밖의 송신기로 전송하였다. 이 방식으로, 장기간에 걸쳐 자유로이 활동하는 동물을 연속측정할 수 있었다.

상기 연구는 총 9마리의 래트를 사용하여 교차(cross-over)방법, 즉, 각각의 상기 래트에 한번은 물질을 공급하지 않고(용매만 공급), 한번은 화합물 A만, 한번은 실라자프릴만, 및 한번은 화합물 A와 실라자프릴의 혼합물을 공급하여 수행하였다. 각각의 투여간의 간격은 48시간 이상이었다. 화합물 A의 경구 투여용 투여량은 100mg/kg이고 실라자프릴의 경구 투여용 투여량은 1mg/kg이었다. 위관을 사용하여투여하였다.

제 1 도는 일련의 제 1 실험 결과를 요약한 것으로서, 실라자프릴(1mg/kg 경구 투여) 및 화합물 A(100mg/kg 경구 투여)를 각각 단독으로 투여한 효과 및 동량의 상기 두 물질을 동시에 투여한 효과를 도시한 것이다(9마리의 래트 사용).

수득한 결과를 확인하기 위해, 제 1실험의 실라자프릴의 투여량(제 1C 도: 1mg/kg 경구 투여)은 그대로 유지하면서 화합물 A의 두 가지 다른 투여량, 즉 10및 30mg/kg 경구 투여량을 사용하여 추가 실험을 하였다. 수득한 결과를 제 2도에 나타냈으며, 실라자프릴 단독으로 투여했을 때 데이타 및 100mg/kg의 화합물 A를 투여했을 때 데이타를 제 2 도에 집계한다.

제 1 도 및 제 2 도에서의 수치는 실험 동물 9마리의 평균 혈압 수치이며, 편차 대시(dash)는 표준 편차를 나타낸다. 명확히하기위하여, 편차 대시가 제 2B 도 및 제 2C 도에서는 생략되어 있다.

화합물 A는 평균 동맥 혈압(MAP: median arterial blood pressure)을 다소 낮추어 최대 효과가 약 20mmHg에 이르렀다(제 2B 도). 실라자프릴은 예상된 혈압 강하를 나타내며 약 20시간 지속되었다[최대 효과: 약 45mmHg 정도 혈압 감소(제 2A 도)]. 혼합물은 최대 약 60mmHg 정도로 혈압을 강하시켰으며, 특히 주목되는 점은, 20시간 후 상당한 효과를 여전히 얻을 수 있었고, 40시간 후에도 실라자프릴 단독으로 20시간 후 얻은 효과와 동일한 효과를 관찰할 수 있었다(제 2C 도)는 사실이다.

화합물 A의 두가지 소량 투여도 다량 투여와 유사하게 작용하였다(제 2B도). 활성 지속 기간의 연장을 확인할 수 있었다.

정상혈압을 가진 원숭이에서의 혈압 강하

두 번째 연구에서, 레닌 저해재 레미키렌과 화합물 A의 혼합물의 효과를 조사하였다(제 2 실험). 레미키렌이 영장류 레닌에 대해 특이적이고 래트에서는 활성이 없기 때문에 이 연구에는 원숭이를 사용하였다. 레미키렌은 경구적으로 이용가능한 효능있는 레닌 저해제이다(피쉴라이(Fischli) 등의 문헌[Hypertension18, 22-31 (1991)] 참조).

측정 변수는 동맥 혈압이며, 이를 유사하게 원격측정법으로 측정하였다. 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus)종 원숭이 (다람쥐원숭이)의 체중은 400 내지 700g이었다. RAS 저해제에 대한 혈압의 반응성은 나트륨의 고갈에 의해 증가되었다. 실험하기 66, 42 및 18시간 전에, 5mg/kg의 푸로세미드[라식스(Lasix, 등록상표)]를 피하 주사하여 나트륨을 고갈시켰다. 실험하기 전날 밤부터 상기 동물들에게 음식을 공급하지 않았다. 실험하는 동안, 원숭이를 각각 분리된 방에 가두고 실험으로 인해 스트레스가 야기되어 혈압이 변하지 않도록하기 위해 비디오 카메라로 감시하였다.

제 3 도는 상기 실험의 결과를 요약한 것으로서, 100mmHg로 산출된 평균 혈압의 각각의 경우의 변화를 나타낸 것이다. 1mg/kg(n=6: 6마리의 원숭이 사용)의 화합물 A 및 0.01 mg/kg(n=5: 5마리의 원숭이 사용)의 레미키렌을 각각 경구 투여한 경우, 각각의 경우에 약 30mmHg 정도로 혈압이 떨어겼다. 이들의 혼합물은 유의성있게 더욱 효과적이었다. 양호한 동물 실험을 위해 원숭이를 측정 우리에 8시 간이상 가둘 수 없으므로 활성 지속기간에 대해서는 단언할 수 없다.

심기능부전증

요즘 ACE 저해제를 심기능부전증 환자의 보편적인 치료 방법에 사용하고 있기 때문에, 심기능부전증 동물 모델에게 화합물 A 및 실라자프릴을 단독으로 및 혼합하여 시험하였다. 관상 결찰(A. circumflex) 8주 후 완전한 심기능부전 증상이 나타난 래트를 사용하였다. 동맥 혈압을 상기 기술된 바와 같이 원격측정법으로 측정하였다. 상기 실험의 결과를 제 4 도에 나타냈다. 결과 자료를 보다 명료하게 도시하기 위해서, 편차 대시를 위약 곡선에만 나타냈다. 또한, 개별적인 성분에 비해 혼합물이 강화되고 연장된 활성을 나타낸다는 것이 상기 동물 모델에서 확인되었다.

상기 결과들은 본 발명에 따른 혼합물의 예상치 못한 유리한 특성을 나타낸다.

본 발명에 따른 혼합물을 일반적으로 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여한다. 그러나, 직장내, 예를 들면 좌약 형태로 투여하거나 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액 형태로 투여할 수 있다. 활성 물질은 정제 또는 캡슐과 같은 하나의 단위 투여 형태에 2개의 활성 물질을 함유한 제제 형태로 투여하거나 또는 단위 투여 형태의 특별한 혼합물 형태로 별도로, 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 혼합물은 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이며, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 성질에 따라서, 부형제가 대개 필요없다.

용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.

주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌약에 적합한 부형제는 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하고 있다.

실시예 1

하기 조성을 가진 광택처리(varnished) 정제의 제조:

광택처리 정제 코어:

제조 방법:

광택처리 정제 코어의 제조:

화합물 A, 실라자프릴, 락토즈, 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합하고 선별한다. 이 혼합물을 습식 과립화하고 건조시키고 선별한다. 이렇게 선별된 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 완성된 압착 혼합물을 590.0mg의 타원형 정제 코어로 압착한다.

광택 피복물의 제조:

성분 g 내지 l로 수성 광택 현탁액을 제조하고, 당제용 케틀 (kettle) 또는 다른 광택처리 장치에서 광택처리에 적합한 방식으로 광택처리 정제 코어를 상기 현탁액으로 피복하여 광택처리 정제의 최종 중량이 600mg이 되도록 하였다.

실시예 2

하기 조성을 가진 경질 젤라틴 캡슐의 제조:

제조 방법:

화합물 A, 실라자프릴, 락토즈, 폴리비닐피롤리돈 및 셀룰로즈를 선별하고 혼합한다. 이 혼합물을 습식 과립화하고 건조시킨다. 상기 과립을 나트륨 카복시메틸 전분, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 충전용으로 제조한 최종 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다.

제 1 도는 후술하는 제 1 실험 결과로서, 래트에게 실라자프릴 1mg/kg 및 화합물 A100mg/kg을 각각 단독으로 경구 투여한 경우의 효과(제 1A 도 및 제 1B 도) 및 동량의 이들 두 물질을 동시에 경구 투여한 경우의 효과(제 1C 도)를 나타낸 것이다.

제 2 도는 제 1 실험에 추가로 수행한 실험 결과로서, 실라자프릴 1mg/kg을 단독으로 투여한 경우의 효과(제 2A 도), 화합물 A 10mg/kg, 30mg/kg 및 100mg/kg을 각각 투여한 경우의 효과(제 2B 도), 및 동량의 실라자프릴과 상기 세가지 양의 화합물 A의 각각의 혼합물을 투여한 경우의 효과(제 2C 도)를 나타낸 것이다.

제 3 도는 후술하는 제 2 실험 결과로서, 원숭이에게 레닌 저해제 레미키렌 0.01mg/kg및 화합물 A 1mg/kg을 각각 단독으로 및 혼합하여 경구 투여한 경우 각각의 효과를 나타낸 것이다.

제 4 도는 후술하는 심기능부전증에 대한 실험 결과로서, 심기능부전증 동물 모델에게 실라자프릴 10mg/kg 및 화합물 A 100mg/kg을 각각 단독으로 및 혼합하여 시험한 경우 각각의 효과를 나타낸 것이다.

Claims

레닌 안지오텐신 시스템(Renin Angiotensin System, RAS) 저해제로서 실라자프릴 및 엔도텔린(endothelin) 길항제로서 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 함유하고, 이때 RAS 저해제 대 엔도텔린 길항제의 중량비가 1:1 내지 1:500인, 심기능부전증의 치료, 및 고혈압증 및 이로부터 야기된 질환을 억제하거나 예방하기 위한 약학적 혼합 제제.
약학적 활성 물질로서 실라자프릴 및 4-t-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2, 2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 이들 활성 물질의 혼합 형태로의 사용 지시서와 함께 함유하는, 심혈관 질환을 억제하거나 예방하기 위해 동시에, 별도로 또는 시간 간격을 두고 사용하기 위한 상업용 팩.