NO312578B1 - Farmasöytisk kombinasjonspreparat - Google Patents
Farmasöytisk kombinasjonspreparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO312578B1 NO312578B1 NO19942650A NO942650A NO312578B1 NO 312578 B1 NO312578 B1 NO 312578B1 NO 19942650 A NO19942650 A NO 19942650A NO 942650 A NO942650 A NO 942650A NO 312578 B1 NO312578 B1 NO 312578B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cilazapril
- endothelin
- blood pressure
- inhibitor
- heart failure
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 9
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 18
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 18
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 15
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 15
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229960004702 remikiren Drugs 0.000 description 4
- ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N remikiren Chemical compound C([C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1[N]C=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- -1 invert sugar Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Forejiggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske kombinasjonspreparater som er egnet til behandling av hjerte-kretsløps-sykdommer og som inneholder en inhibitor av renin-angiotensin-systemet (RAS-inhibitor) og en endothelin-antagonist.
Renin-angiotensin-systemet spiller en betydelig rolle ved blod-trykksreguleringen. Det kan beskrives som en proteolytisk kaskade som fordeler seg på følgende trinn: 1. Enzymet renin spalter angiotensinogen til angiotensin I som er biologisk inaktivt. 2. Angiotensin I omdannes av enzymet ACE (Angiotensin Converting Enzyme) i angiotensin II. 3. Angiotensin II binder seg til membranreseptorer på effektorceller og utløser en biologisk respons.
Disse biologiske responser er mangesidige og utløser eksempelvis kontraksjon av blodkar, aldosteron-biosyntese og stimulering av vekst av kar etter en skade.
Renin-angiotensin-systemet lar seg hemme i alle de tre ovenfor beskrevne trinn. I det første ved anvendelse av en renin-inhibitor, i det andre ved anvendelse av en ACE-inhibitor og i det tredje ved anvendelse av en antagonist av angiotensin 11-reseptoren.
I en oversiktsartikkel i J. of Hypertension, bd. 10, suppl. 7, 121-131 (1992) beskrives forbindelser som hemmer renin-angiotensin-systemet i de spesifikke trinn.
Ved behandlingen av høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens har ACE-inhibitorer fått stor betydning. Prototypen for denne substansklasse er kaptopril. Renin-inhibitorer og antagonister av angiotensin ll-reseptorene er enda ikke kommet på markedet, men utviklingen av slike pågår over hele verden.
Endothelin er et peptidhormon som først ble oppdaget for få år siden [Yanagisawa et al., Nature 332, 411-415 (1988)], som hittil har vist seg som den mest potente vasokonstriktor. Endothelin sekreteres fra de endotelceller som dekker blodkarene. Selv om konsentrasjonen av dette i blodplasma er meget lav, kan det antas at lokale konsentrasjoner mellom endotelceller og de tilstøtende glatte muskelceller i karene er vesentlig høyere.
Forhøyet endothelinspeil i blodplasma finner man ved en rekke hjerte-kretsløpssykdommer som hypertoni, hjerteinsuffisiens, ischemi (hjerte, hjerne, mave-tarm-trakten og nyrer) eller vasospasmer. Hos pasienter med astma er endothelin-konsentrasjonen i bronkialsekretet forhøyet. Også ved migreneanfall finner man forhøyede endothelinspeil i blodplasma.
Endothelin binder seg til spesifikke reseptorer i effektorceller. Hittil er minst to undertyper av disse reseptorer, nemlig endothelin A- og endothelin s-reseptorer beskrevet [Lin et al., Proe. Nati. Acad, Sei. USA 88, 3185-3189 (1991) og Sakamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663 (1991)]. Endothelin A bevirker vasokonstriksjonen, mens betydningen av endothelin b fremdeles ikke er tilstrekkelig klarlagt.
Som følge av den patofysiologiske betydning av endothelin, er det behov for å ha en egnet endothelin-antagonist til disposisjon. I de europeiske patent-publikasjonene 405.421, 436.189, 457.195, 460.679 og 496.452 samt i J. Antibiotics 45, 74 (1992), FEBS 305, 41 (1992) og Biochem. Biophys. Res. Comm. 185, 630 (1992) er det beskrevet en rekke forbindelser som hemmer bindingen av endothelin til reseptorer. Det dreier seg imidlertid her enten om substanser som er funnet i gjærvæsker og som kjemisk praktisk talt ikke lar seg fremstille, eller om peptider som på grunn av utilstrekkelig biotilgjengelighet høyst sannsynlig ikke er egnet for peroral anvendelse til mennesker. Derimot er de endothelin-antagonister som er beskrevet i de europeiske patentpublikasjoner 510.526 og 526.708 samt WO 93/08799 av enkel kjemisk struktur og har fordelen av å kunne benyttes per os.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse kunne det fastslås at ved administrering av kombinasjonen i henhold til oppfinnelsen av en inhibitor av renin-angiotensin-systemet og endothelin-antagonister, ikke bare adderes enkeltkomponentenes blodtrykkssenkende egenskaper og virkningstid, men gir en overraskende potensiering, hvorved den virksomme dose for begge enkeltkomponentene klart kan reduseres.
Kombinasjonen i henhold til oppfinnelsen har således de fordeler at virkestoffmengden som skal gis, kan reduseres betydelig og uønskede bivirkninger elimineres eller sterkt reduseres.
Kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan således benyttes som middel til behandling av sykdommer som er assosiert med en vasokonstriksjon eller andre biologiske virkninger av endothelin og/eller angiotensin II. Eksempler på slike sykdommer er forhøyet blodtrykk, koronarsykdommer, hjerteinsuffisiens, nyre- og myokard-ischemi, nyreinsuffisiens, dialyse, subarachnoidal blødning, Raynauds syndrom og pulmonal hypertensjon. Til disse hører også behandlingen av mave-og duodenal-ulcerasjoner samt uleus cruris som vasokonstriksjon medvirker til.
Den kan likeledes benyttes ved aterosklerose og til forhindring av restenose etter ballongindusert kardilatasjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således -
1) et farmasøytisk preparat som inneholder 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid og cilazapril som R-inhibitor, henholdsvis endothelin-antagonist, 2) Preparat for kontroll eller forebygging av hypertensjon og forstyrrelser som stammer fra dette samt ved behandling av hjertesvikt, som inneholder 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yljbenzensulfonamid og cilazapril. 3) Handelspakning inneholdende 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid og cilazapril, sammen med instruksjoner for anvendelse av disse aktive substanser i kombinasjon for samtidig, separat eller kronologisk anordnet anvendelse ved kontroll eller forebygging av kardiovaskulære forstyrrelser, spesielt av hypertensjon og forstyrrelser som følger av dette, samt av hjertesvikt
Vektforholdet mellom RAS-inhibitor og endothelin-antagonist utgjør
hensiktsmessig 1:1 til 1:500, fortrinnsvis 1:1 til 1:100.
Fortrinnsvis utgjør den kombinerte døgndose 2,5 til 10 mg av en RAS-inhibitor og 250 til 1000 mg av en endothelin-antagonist. I alminnelighet utgjør den totale døgndose av en RAS-inhibitor og en endothelin-antagonist maksimalt 550 mg. Benyttes et hydrat eller et farmasøytisk anvendelig salt, må ovennevnte verdier endres tilsvarende.
Som ovenfor nevnt, er kombinasjoner i forbindelse med oppfinnelsen kombinasjoner av 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid (i det etterfølgende også betegnet Forbindelse A) og Cilazapril.
Med kombinasjonene i henhold til oppfinnelsen, kan det oppnås en regelmessig og langvarig blodtrykkssenkende virkning med små virkestoffdoser.
Den fordelaktige synergistiske blodtrykkssenkende virkning og den forlengede virkningstid av kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, i forhold til virkningene av de to enkeltkomponentene, skal vises gjennom de i det følgende gjengitte forsøk.
Blodtrvkkssenkning i spontant hvpertone rotter
En første undersøkelse ble foretatt med rotter. Det ble benyttet rotter av stammen SHRSP (vekt ca. 300 g og 18-20 uker gamle). SHRSP (spontaneously hypertensive rats, stroke p_rone) er den vanlige betegnelse for spontant hypertone rotter som med alderen utvikler en tilbøyelighet til hjerneslag. I en alder på 18 uker har blodtrykket stabilisert seg hos disse rottene.
På disse rottene ble det arterielle blodtrykk målt ved hjelp av en telemetrisk metode. Det telemetriske systemet forhandles av Data Sciences, Inc., St. Paul. Minn., USA. Blodtrykksmålingen ble foretatt med et væskefylt kateter som ble implantert i den abdominale aorta. Implanteringen foregikk under kortvarig narkose (15-20 min.) med Evipan® (100 mg/kg intraperitonealt). Kateteret ble forbundet med en miniatyrsender i bukhulen, som sendte blodtrykksendringene til en sender utenfor buret. Denne måte muliggjorde en kontinuerlig måling i fritt bevegelige dyr over et langt tidsrom.
Undersøkelsen ble foretatt med i alt 9 rotter i et Cross-Over-Design, dvs. hver av disse rottene mottok én gang ingen substans (bare oppløsningsmiddel), én gang Forbindelse A, én gang Cilazapril og én gang kombinasjonen av Forbindelse A og Cilazapril. Mellom de enkelte inntak gikk det minst 48 timer. Doseringen utgjorde 100 mg/kg peroralt for Forbindelse A og 1 mg/kg peroralt for Cilazapril. Administreringen ble foretatt med en mavesonde.
Figur 1 sammenfatter resultatene av denne første eksperimentserie og illustrerer virkningen av Cilazapril (1 mg/kg p.o.) og Forbindelse A (100 mg/kg p.o.) hver for seg, samt virkningen av de samtidig administrerte samme dosene av begge substansene (n=9 rotter).
For å sikre de oppnådde resultatene ble det utført ytterligere forsøk med to andre doseringer av Forbindelse A, nemlig med 10 og 30 mg/kg p.o., hvorunder Cilazapril-dosen fra den første forsøksrekke (Fig. 1C; 1 mg/kg p.o.) ble bibeholdt. De oppnådde resultater er sammenfattet i Figur 2, hvor dataene med Cilazapril for seg og med 100 mg/kg Forbindelse A ble overført fra Figur 2.
Verdiene i Figur 1 og 2 er middelverdier av blodtrykket fra 9 forsøksdyr, hvor feilstolpene viser standardfeilen. For å lette oversikten er feilstolpene i Figur 2B og 2C utelatt.
Forbindelse A senket det midlere arterielle blodtrykk (MAP) svakt, idet den maksimale virkning utgjorde 20 mmHg (Fig.2B). Cilazapril viste den forventede trykksenkning som vedvarte i ca. 20 timer (maksimaleffekt: blodtrykksreduksjon på ca. 45 mmHg (Fig. 2A)). Kombinasjonen senket blodtrykket maksimalt ca. 60 mmHg, idet det skal fremheves at det etter 20 timer fremdeles var en tydelig effekt og etter 40 timer fremdeles kunne iakttas samme effekt som etter 20 timer med Cilazapril for seg (Fig. 2C).
De to lavere doseringene av Forbindelse A virket på lignende måte som den høye (Fig. 2B). Den forlengede virkning kunne således bekreftes.
Blodtrykkssenkninq i normotone aper
I en annen undersøkelse ble virkningen av Forbindelse A i kombinasjon med renin-antagonisten Remikiren undersøkt. For undersøkelsen ble det benyttet aper siden Remikiren er spesifikt for primat-renin og således ikke virker på rotter. Remikiren er en potent renin-antagonist som kan administreres peroralt (Fischli et al., Hypertension 18, 22-31 (1991))..
Det arterielle blodtrykk som igjen ble målt tellemetrisk, var gjenstand for målingen. Apearten Saimiri sciureus (ekornape) veide 400-700 g. Gjennom en natrium-uttømming øker blodtrykkets reaktivitet overfor RAS-inhibitorer. Natrium-uttømmingen ble oppnådd ved subkutan injeksjon av 5 mg/kg furosemid (Lasix®) 66, 42 og 18 timer før forsøksstart. Natten før forsøket ble dyrene fastet. Under forsøket ble apene holdt i et eget rom og overvåket med videokameraer for å forhindre personal-utløst stress med resulterende trykkforandringer.
Figur 3 sammenfatter resultatene av dette forsøk, idet de respektive endringer av det midlere blodtrykk, som lå ved 100 mmHg, er angitt. Forbindelse A senket i en dosering på 1 mg/kg p.o. (n=6 aper) og 0,01 mg/kg Remikiren (n=5aper) blodtrykket med ca. 30 mmHg hver. Kombinasjonen var tydelig mer effektiv. Da det av dyreverngrunner ikke er tillatt å holde aper lenger enn 8 timer i måleburet, er det ikke mulig å kommentere virkningens varighet.
Hjerteinsuffisiens
Siden ACE-inhibitorer idag benyttes i standardterapien for pasienter med hjerteinsuffisiens, ble Forbindelse A og Cilazapril forsøkt hver for seg og i kombinasjon, i en dyremodell for hjerteinsuffisiens. Det ble benyttet rotter hvor symptomene 8 uker etter en koronarligatur (A. circumflex) av en fullstendig hjerteinsuffisiens hadde opphørt. Det arterielle blodtrykk ble målt tellemetrisk som ovenfor beskrevet. Resultatene av disse forsøk er sammenfattet i Figur 4. For å gi en mer oversiktlig fremstilling, ble spredningsmarkeringen bare tegnet inn for placebokurven. Også i denne dyremodell ble virkningsforsterkningen og forlengelsen av kombinasjonen i forhold til enkeltkomponentene, bekreftet.
Resultatene ovenfor viser de uventede fordelaktige egenskaper ved kombinasjonene i henhold til oppfinnelsen.
Kombinasjonene i henhold til oppfinnelsen, administreres i alminnelighet peroralt, f.eks. i form av tabletter, filmtabletter, drasjéer, hård- og myk-gelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger. Administreringen av virkestoffet kan skje i form av preparater som inneholder begge virkestoffer i en enhetsdoseform, som tabletter eller kapsler, eller adskilt som ad hoc-kombinasjon av enhetsdoseformer, samtidig eller til ulike tidspunkter.
For fremstilling av tabletter, filmtabletter, drasjéer og hård-gelatinkapsler kan en kombinasjon i henhold til oppfinnelsen, bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske hjelpestoffer. Som slike hjelpestoffer kan det f.eks. for tabletter benyttes drasjéer og hård-gelatinkapsler, laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav, etc.
Egnede hjelpestoffer for myk-gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler, etc. Avhengig av virkestoffets beskaffenhet er det for myk-gelatinkapsler ikke nødvendig med hjelpestoffer for myk-gelatinkapsler.
Egnede hjelpestoffer for oppløsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose og lignende. Hjelpestoffer egnet for injeksjonsoppløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer, etc.
Egnede hjelpestoffer for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler og lignende.
De farmasøytiske tilberedningene kan i tillegg også inneholde konserveringsmidler, oppløsnings-befordrende midler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, farvestoffer, aromastoffer, salter for forandring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk fordelaktige stoffer.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av filmtabletter med følgende sammensetning:
Filmtablett-kjerne:
Filmovertrekk:
Fremstillingsmåter:
Fremstilling av filmtablett-kjernen:
Forbindelse A, Cilazapril, laktosen, cellulosen og polyvinylpyrrolidonet blandes og siktes. Blandingen våtgranuleres, tørkes og siktes. Det siktede granulat blandes med magnesiumstearatet og den pressferdige blanding presses til ovale tablettkjerner å 590,0 mg.
Fremstilling av filmovertrekket:
Av komponentene g til I fremstilles en vandig filmsuspensjon og med denne overtrekkes filmtablett-kjernene med en egnet filmpåføringsteknikk i et drasjeringskar eller annen filmpåføringsapparatur, inntil filmtabletten har oppnådd en sluttvekt på 600 mg.
Eksempel 2
Fremstilling av hård-gelatinkapsler med følgende sammensetning:
Fremstillingsmåter:
Forbindelse A, Cilazapril, laktosen, polyvinylpyrrolidonet og cellulosen siktes og blandes. Blandingen våtgranuleres og tørkes. Granulatet blandes med natriumkarboksymetylstivelsen, talk og magnesiumstearatet og den ferdige sluttblanding fylles over i hård-gelatinkapsler av størrelse 1.
Claims (6)
1. Preparat,karakterisert vedat det inneholder 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid og Cilazapril.
2. Preparat for kontroll eller forebygging av hypertensjon og forstyrrelser som stammer fra dette samt ved behandling av hjertesvikt,
karakterisert vedat det inneholder 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid og Cilazapril.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat vektforholdet av RAS-inhibitor fra ACE-inhibitorgruppen til den ikke-peptidiske endothelin-antagonist er 1:1 til 1:500.
4. Preparat ifølge hvert av kravene 1-3,karakterisert vedat det inneholder 2,5 til 10 mg av en RAS-inhibitor fra ACE-inhibitorgruppen og 250 til 1.000 mg av en ikke-peptid endothelin-antagonist.
5. Preparat ifølge hvert av kravene 1-4,karakterisert vedat totalvekten av RAS-inhibitor fra ACE-inhibitorgruppen og ikke-peptid endothelin-antagonist er maksimalt 500 mg.
6. Handelspakning,karakterisert vedat den inneholder 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzen-sulfonamid og Cilazapril, sammen med instruksjoner for anvendelse av disse aktive substanser i kombinasjon for samtidig, separat eller kronologisk anordnet anvendelse ved kontroll eller forebygging av kardiovaskulære forstyrrelser, spesielt av hypertensjon og forstyrrelser som følger av dette, samt av hjertesvikt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH213193 | 1993-07-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO942650D0 NO942650D0 (no) | 1994-07-14 |
| NO942650L NO942650L (no) | 1995-01-16 |
| NO312578B1 true NO312578B1 (no) | 2002-06-03 |
Family
ID=4226611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19942650A NO312578B1 (no) | 1993-07-15 | 1994-07-14 | Farmasöytisk kombinasjonspreparat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5696116A (no) |
| EP (1) | EP0634175B1 (no) |
| JP (1) | JP2746537B2 (no) |
| KR (1) | KR100370181B1 (no) |
| CN (1) | CN1105573C (no) |
| AT (1) | ATE198551T1 (no) |
| AU (1) | AU683262B2 (no) |
| BR (1) | BR9402815A (no) |
| CA (1) | CA2128142C (no) |
| CZ (1) | CZ285413B6 (no) |
| DE (1) | DE59409631D1 (no) |
| DK (1) | DK0634175T3 (no) |
| ES (1) | ES2154277T3 (no) |
| GR (1) | GR3035702T3 (no) |
| HU (1) | HU221202B1 (no) |
| IL (1) | IL110272A (no) |
| NO (1) | NO312578B1 (no) |
| NZ (1) | NZ260969A (no) |
| PL (1) | PL176445B1 (no) |
| PT (1) | PT634175E (no) |
| RU (1) | RU2146522C1 (no) |
| SA (1) | SA94150155B1 (no) |
| TW (1) | TW287949B (no) |
| UA (1) | UA27870C2 (no) |
| ZA (1) | ZA944980B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| EP0904077A4 (en) | 1996-02-20 | 1999-12-22 | Bristol Myers Squibb Co | PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF BIPHENYL ISOXAZOLE SULFAMIDES |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| WO1999016445A1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Knoll Aktiengesellschaft | Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| EP1870098A3 (en) * | 1998-07-10 | 2010-07-07 | Novartis Ag | Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes |
| US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
| CN101011390A (zh) * | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
| IL144708A0 (en) | 1999-03-19 | 2002-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives |
| CA2419285C (en) * | 2000-08-25 | 2011-08-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | New uses for amino acid anticonvulsants |
| US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| DK1517682T3 (da) * | 2002-06-28 | 2007-02-26 | Speedel Pharma Ag | Farmaceutisk formulering indeholdende en ikke-peptidisk renininhibitor og et overfladeaktivt stof |
| JP2007503397A (ja) * | 2003-08-22 | 2007-02-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | ケモカインを阻害するピペラジン誘導体、及び、この誘導体の心筋炎治療のための使用 |
| KR20080074128A (ko) * | 2005-12-06 | 2008-08-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 각결막 장애 치료제 |
| EP2091539A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-08-26 | Gilead Colorado, Inc. | Ambrisentan combined with a renin inhibitor for hypertensive disorder |
| US8071596B2 (en) | 2007-01-12 | 2011-12-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
| US8080549B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
| KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| BR112019017658A2 (pt) | 2017-02-27 | 2020-03-31 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Composição farmacêutica, aprocitentan, e, método para o tratamento de hipertensão |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| AT377496B (de) * | 1981-06-19 | 1985-03-25 | Voith Gmbh J M | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| DE58905990D1 (de) * | 1988-03-24 | 1993-12-02 | Hoffmann La Roche | Antihypertensives Kombinationspräparat. |
| WO1992013545A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-20 | Abbott Laboratories | Endothelin converting enzyme inhibitors |
| MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| JP3531944B2 (ja) * | 1991-02-07 | 2004-05-31 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法 |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW216770B (no) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
-
1994
- 1994-06-29 AT AT94110064T patent/ATE198551T1/de active
- 1994-06-29 DE DE59409631T patent/DE59409631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 DK DK94110064T patent/DK0634175T3/da active
- 1994-06-29 ES ES94110064T patent/ES2154277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 EP EP94110064A patent/EP0634175B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 PT PT94110064T patent/PT634175E/pt unknown
- 1994-07-08 ZA ZA944980A patent/ZA944980B/xx unknown
- 1994-07-08 AU AU67357/94A patent/AU683262B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 NZ NZ260969A patent/NZ260969A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 HU HU9402064A patent/HU221202B1/hu unknown
- 1994-07-11 IL IL11027294A patent/IL110272A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 JP JP6160010A patent/JP2746537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 CZ CZ941677A patent/CZ285413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 US US08/273,663 patent/US5696116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 KR KR1019940016899A patent/KR100370181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 CN CN94108595A patent/CN1105573C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 TW TW083106428A patent/TW287949B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 BR BR9402815A patent/BR9402815A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 NO NO19942650A patent/NO312578B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 PL PL94304292A patent/PL176445B1/pl unknown
- 1994-07-14 UA UA94075635A patent/UA27870C2/uk unknown
- 1994-07-14 RU RU94026283A patent/RU2146522C1/ru active
- 1994-07-15 CA CA002128142A patent/CA2128142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-29 SA SA94150155A patent/SA94150155B1/ar unknown
-
2001
- 2001-04-05 GR GR20010400550T patent/GR3035702T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312578B1 (no) | Farmasöytisk kombinasjonspreparat | |
| EP1437131B1 (en) | Use of ramipril for the prevention of diabetes in a patient with no preexisting congestive heart failure | |
| RU2401107C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан | |
| UA127083C2 (uk) | Комбінація 4-піримідинсульфамідної похідної з інгібітором sglt-2 для лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном | |
| EA009983B1 (ru) | Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии | |
| EP3411021A1 (en) | New use of a combination of sacubitril and valsartan | |
| EP0708644A1 (en) | TREATMENT OF $i(CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS) INFECTION | |
| CA2013801A1 (en) | Synergistic compositions containing ketanserin | |
| EP0820302A1 (en) | Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan | |
| EP1673107B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker | |
| JP2020520948A5 (no) | ||
| RU2213577C2 (ru) | Фармацевтический препарат | |
| EP2837380B1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
| EP1441723B1 (fr) | Utilisation de l'irbesartan pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire | |
| WO2004075892A2 (en) | Combination therapy for hypertension using lercanidipine and an angiotensin ii receptor blocker | |
| CN102836161A (zh) | 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂 | |
| KR101002490B1 (ko) | 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물 | |
| US6140319A (en) | Vasopeptidase inhibitors to treat angina pectoris | |
| CN110755429A (zh) | 一种复方降压药组合物、其制剂及其用途 | |
| NZ243577A (en) | Synergistic anti-hypertensive composition containing tetrahydronaphthalene and pyridodiazepine derivatives | |
| CN109069438A (zh) | 包含β阻滞剂、转化酶抑制剂和抗高血压药或NSAID的药物组合物 | |
| US20180311241A1 (en) | Pharmaceutical synergistic combination | |
| KR20090090748A (ko) | 조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제 | |
| WO2006010005A1 (en) | Lowering uric acid to prevent or accelerate recovery of acute renal failure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |