CN110755429A - 一种复方降压药组合物、其制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方降压药物组合物，包括下述组分：氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。本发明提供的复方降压药物组合物既减少了单个药的用药剂量，又减少了患者实际服用的药品数量，从而减少药物副反应，增加患者服药的依从性。

Description

一种复方降压药组合物、其制剂及其用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种复方降压药组合物及其用途。
背景技术
心脑血管疾病已经成为我国居民首位死亡原因。高血压是导致脑卒中，冠心病，充血性心衰等心血管疾病的主要因素，大量的国内外临床试验研究已证实降低高血压患者的血压水平可明显降低心脑血管疾病发病率、致残率及死亡率。最新流行病学数据显示，我国超过2.4亿成年人患有高血压。如何有效地控制高血压人群的血压以预防脑卒中和心血管事件的发生，是我国目前面临的重大的公共卫生问题
目前高血压有效治疗药物较多，国际高血压指南推荐的一线降压药物有利尿剂，钙通道阻滞剂(CCB)，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，β-阻滞剂，五类，均适合高血压患者的初始治疗和维持治疗，且均能达到很好的降压效果。单一药物治疗的优点是患者用药简单，花费低。但是，临床实践表明，单一用药很难控制血压，常常需要高剂量单药才能控制血压，但副作用可按药物剂量的对数级增加。高血压患者常合并其他疾病或危险因素，限制单药充足剂量的使用。
循证医学证据显示大多数高血压(2/3)患者需要两种或两种以上降压药联合治疗血压才能达标，而且小剂量联合应用不同种类降压药物显示出良好的临床疗效。联合治疗的不同类型的降压药，降压机制不同，但能互补，增强治疗效果。联合治疗的药物剂量会比单一用药的剂量低，明显降低副反应的发生率，改善患者生活质量，增加患者的耐受性，提高用药依从性。
氨氯地平属于CCB类，它能够选择性抑制钙离子进入血管平滑肌和心肌，主要作用于外周动脉血管平滑肌，使外周动脉扩张，降低外周血管阻力，从而起到降压作用。其特点是口服吸收良好，且不受摄入食物的影响，给药后6～12小时血药浓度达高峰，绝对生物利用度约为64～80％，终末消除半衰期约为35～50小时，但与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用缓慢而维持时间长。化学名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。常用的是其苯磺酸盐、马来酸盐等。
复方阿米洛利由阿米洛利和氢氯噻嗪组成的复方制剂，具有保钾利尿和抗高血压等协同作用，兼有阿米洛利和氢氯噻嗪两药的作用特点。其中的氢氯噻嗪属于中效排钠性利尿剂，通过抑制肾小管远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，使血容量减少，心输出量降低，血压下降。连续用药数周后，氢氯噻嗪可使动脉壁细胞内钠离子的含量下降，降低血管平滑肌对内源性血管活性物质的反应性，引起外周血管舒张。其特点是吸收良好，口服2h后起作用，血药浓度达到高峰的时间为4h，作用持续时间为6～12h，半衰期为15h，药物起效快但作用时间较短。阿米洛利为强效保钾利尿药，它作用于肾小管远端，阻断钠-钾交换机制，促使钠、氯排泄而减少钾、氢离子分泌，其本身促尿钠排泄和抗高血压活性较弱，但与噻嗪类利尿药合用具有协同降压作用。其特点为口服吸收较差，仅15～20％。血浆蛋白结合率很低，在体内不被代谢，半衰期6～9小时,单次口服起效时间为2小时,6～10小时血药浓度达高峰,可持续作用24小时。
现有技术公开了氨氯地平、氢氯噻嗪和阿米洛利的联合治疗高血压的技术方案，通常是采用两片或三片的片剂，如氨氯地平片+复方阿米洛利片或氨氯地平片+氢氯噻嗪片+阿米洛利片，但在实际临床中应用时发现，采用上述服药方式，患者每次服药必须服用至少两片，由于高血压患者通常为老年人，会给老年人服药造成不便，常导致漏服情况的发生，不利于高血压的有效治疗。此外，每种片剂都含有多种辅料，不同的辅料对药物活性成分的释放会产生不同的影响，一起服用后难以控制三种活性成分以理想的速度释放，影响治疗效果。因此，开发一种含有以上三种活性药物的复方药物制剂具有重大意义。
目前，肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂与钙通道阻滞剂的联合是临床应用中主要的降压联合方案。虽然现有研究表明，CCB和ARB联合使用有一定的协同作用，如专利文献CN200580033928.9公开了一种包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂；CN1765362A公开了一种包含氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的组合物，但目前仍缺少循证学证据，来证明CCB和ARB组合能更好地减少心血管事件的发生。但我们已通过大规模临床试验首次证实，氨氯地平联合复方阿米洛利比氨氯地平联合替米沙坦更能降低高血压患者的心血管疾病的发生率。而且复方阿米洛利与ARB类相比，降压作用迅速，成本显著降低，研究也证实小剂量的利尿剂，即使长期服用，其副作用发生率很低，患者依从性好，而ARB可能出现肌痛和血管性水肿等严重不良反应。
发明内容
因此，本发明所要解决的问题在于克服现有技术中组合降压药成本高，具有有严重副反应的缺陷，从而提供了一种新型的复方降压药物组合物，既减少了单个药的用药剂量，又减少了患者实际服用的药品数量，从而减少药物副反应，增加患者服药的依从性。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种复方降压药物组合物，包括下述三种组分：
氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。
优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg。
进一步优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计，为5.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为2.5mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为25.0mg。
所述可药用盐为苯磺酸盐，富马酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，氢氯酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐和酒石酸盐。
所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，泛酸，甲硫酸和对甲苯磺酸形成的盐。
一种复方降压药物制剂，包括所述复方降压药物组合物及可药用载体。
所述的氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪中的一种或其中的几种制备为微胶囊。
所述的可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药：淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
所述的复方降压药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂剂型。
所述的胶囊为普通胶囊，缓释胶囊，控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊，颗粒剂。
一种所述的复方降压药物制剂在预防脑卒中应用。
一种所述的复方降压药物制剂在预防充血性心衰中的应用。
一种所述的复方降压药物制剂在预防糖尿病患者发生心血管病中的应用。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明的复方降压药物组合物包括氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，其中每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg，余量为可药用载体。进一步优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为5.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为2.5mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为25.0mg，余量为可药用载体。
该复方符合降压药物复方治疗应用原则，氨氯地平和阿米洛利及氢氯噻嗪组成的复方相互之间具有良好的协同作用，在达到相同甚至更优的降血压效果时，可减少氨氯地平和阿米洛利及氢氯噻嗪的用药剂量。低剂量的氨氯地平可明显减少钠水潴留引起的水肿副反应，并且阿米洛利和氢氯噻嗪的利尿排钠作用还可进一步降低氨氯地平引起的水肿副反应。低剂量阿米洛利和氢氯噻嗪可减少低钾血症，高血糖症以及高尿酸症等利尿剂引起的副反应的发生，此外，阿米洛利是保钾性利尿剂，氢氯噻嗪是排钾性利尿剂，两药联合进一步降低低钾血症副作用的发生。另外，氨氯地平可增加机体的胰岛素敏感性，可部分抵消阿米洛利和氢氯噻嗪引起的高血糖症。不但如此，长期服用此复方不仅血压降低明显，更能降低心血管疾病的发生率。该复方使用氨氯地平与价格低廉的利尿剂阿米洛利和氢氯噻嗪组合，与氨氯地平与肾素-血管紧张素系统抑制剂组合相比，具有更高的性价比，便于在人群中大量普及推广使用。
本发明将氨氯地平、利尿剂阿米洛利和氢氯噻嗪配合使用，提供一种成本较低，治疗效果更好，副作用较小的复方降压药物组合物。该组合提供一种在靶器官保护和降低心脑血管事件危险性方面优于氨氯地平和替米沙坦组合，而副反应不增加的药物组合。但是我们通过大规模临床试验证实，氨氯地平联合阿米洛利和氢氯噻嗪比氨氯地平联合替米沙坦更能降低高血压患者的心血管疾病的发生率，为氨氯地平、阿米洛利和氢氯噻嗪的组合提供循证学数据支持。同时阿米洛利和氢氯噻嗪的组合与ARB类相比，降压作用迅速，成本显著降低，研究也证实小剂量的利尿剂，即使长期服用，其副作用发生率很低，患者依从性好，而背景技术中ARB可能出现肌痛和血管性水肿等严重不良反应。
已有的临床试验数据表明氨氯地平不仅能明显降低高血压患者的血压水平，减少心血管事件的发生，而且副反应发生率低，尤其是低剂量用药，副作用明显降低，患者对其反应较好，在临床治疗中应用广泛。钙拮抗剂适用于各种类型、各种程度高血压治疗，尤其是老年以及合并冠心病、心绞痛与外周血管病患者；合并糖耐量异常及肾损害者；合并脑卒中的二级预防。钙拮抗剂降压起效快，降压幅度大，安全有效，不影响血糖和脂代谢，具有明显靶器官保护作用。
利尿剂作为抗高血压治疗的基础药已有多年的历史，无论是发达国家还是发展中国家，目前均仍将利尿剂作为基础的抗高血压药物。其降压作用明确，小剂量应用对代谢不良影响小。美国指南JNC7推荐利尿剂作为降压治疗的首选药，联合治疗时，必须包括一种利尿剂。利尿剂价格低廉，降压效果明显，社会经济效益显著。氢氯噻嗪是排钾利尿剂，长期应用患者容易出现低血钾，阿米洛利为保钾利尿剂，二者合用，既有利于保持血钾平衡，提高降压疗效又能减少各自的剂量，降低长期使用利尿剂的引起的副反应发生率。
本发明将氨氯地平与利尿剂阿米洛利和氢氯噻嗪组合，从降压机制而言，钙拮抗剂与利尿剂都有扩张血管和利尿利钠、减少血容量的作用。两者联合使用可以有效降低血容量，改善大动脉弹性，从而有利于单纯收缩期高血压合并血容量增多及钠盐摄入过多的人群，特别是亚洲人群、低肾素水平患者有可能更为合适。氨氯地平常见的副反应是引发钠水潴留造成的下肢水肿，导致部分病人停药，使其临床应用受到一定的限制。阿米洛利和氢氯噻嗪通过利尿排钠，降低氨氯地平引发的水肿。本发明药物组合不仅能有效降低患者血压，更能减少脑卒中和心血管事件的发生，减轻患者的医疗负担，以更低的药物成本创造更高的社会经济学价值。将三种药物组合成一种药，既减少了单个药的用药剂量，又减少了患者实际服用的药品数量，从而减少药物副反应，增加患者服药的依从性。
目前，肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂与氨氯地平或利尿剂的联合是临床最主要的降压联合方案。但我们通过大规模临床试验已证实，氨氯地平联合阿米洛利和氢氯噻嗪比氨氯地平联合替米沙坦更能降低高血压患者的心血管疾病的发生率。
附图说明
图1为两组长期随访时的血压比较；
图2为两组长期随访后的复合心血管事件发生率比较；
图3为两组长期随访后的心血管死亡事件发生率比较；
图4为两组长期随访后的心血管死亡事件发生率比较。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种复方降压药物组合物，包括下述三种组分：
氨氯地平或氨氯地平可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐以及氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐；
优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或氨氯地平可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg，余量为可要用载体。
进一步优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或氨氯地平可药用盐，以氨氯地平计为5.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为2.5mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为25.0mg，余量为可要用载体。
所述的可药用盐为苯磺酸盐，富马酸盐，苯甲酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，氢氯酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐和酒石酸盐。
所述的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，泛酸，甲硫酸和对甲苯磺酸形成的盐。
一种复方降压药物制剂，包括上述药物组合物及可药用载体，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg，余量为可药用载体，余量为可药用载体。
作为一种实施方式，将氨氯地平、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐中的一种或其中的几种制备为微胶囊。
所述的可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
所述的复方降压药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、服液、膜剂或贴剂剂型。
所述的片剂为普通片剂，双层片剂，多层片剂，缓释片，单室控释片，双室控释片，微孔型控释片剂，舌下含片，口腔速崩片，分散片，肠溶片，颗粒剂，丸剂，肠溶胶囊，延迟释放片，定时/位释放片；所述的胶囊为普通胶囊，缓释胶囊，控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊，颗粒剂。
一种复方降压药物胶囊，包括氨氯地平微胶囊、阿米洛利微胶囊、氢氯噻嗪微胶囊。
一种复方降压药物制剂，包括氨氯地平做内芯，阿米洛利做成颗粒分散在内芯周围，氢氯噻嗪做成包衣。
一种所述的复方降压药物组合物在预防脑卒中应用。
一种所述的复方降压药物组合物在预防充血性心衰中的应用。
一种所述的复方降压药物组合物在预防糖尿病患者发生心血管病中的应用。
实施例1
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平1.0mg；阿米洛利20.0mg；氢氯噻嗪50.0mg，余量为可药用载体淀粉，制剂为普通片剂。
实施例2
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平10.0mg；阿米洛利5.0mg；氢氯噻嗪50.0mg，余量为可药用载体淀粉，制剂为普通片剂。
实施例3
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平5.0mg；阿米洛利10.0mg；氢氯噻嗪50.0mg，余量为可药用载体淀粉，制剂为普通片剂。
实施例4
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平15.0mg；阿米洛利2.5mg；氢氯噻嗪25.0mg，余量为可药用载体淀粉，制剂为普通片剂。
实施例5
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平2.5mg；阿米洛利20.0mg；氢氯噻嗪25.0mg，余量为可药用载体淀粉，制剂为普通片剂。
实施例6
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平20.0mg；阿米洛利1.25mg；氢氯噻嗪6.25mg，余量为可药用载体糊精，制剂为双层片剂。
实施例7
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平10.0mg；阿米洛利1.25mg；氢氯噻嗪25mg，余量为可药用载体糊精，制剂为双层片剂。
实施例8
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平4.0mg；阿米洛利5.0mg；氢氯噻嗪25.0mg，余量为可药用载体糊精，制剂为双层片剂。
实施例9
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平6.0mg；阿米洛利5.0mg；氢氯噻嗪25.0mg，余量为可药用载体糊精，制剂为双层片剂。
实施例10
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平2.5mg；阿米洛利10.0mg；氢氯噻嗪50.0mg，余量为可药用载体蔗糖，制剂为三层片剂，包括氨氯地平层，隔离层，阿米洛利层，隔离层和氢氯噻嗪层。
实施例11
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平10.0mg；阿米洛利1.25mg；氢氯噻嗪12.5mg，余量为可药用载体微晶纤维素，其中这三种组分均为微胶囊，制剂为胶囊。
实施例12
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平10.0mg；阿米洛利5.0mg；氢氯噻嗪25.0mg，余量为可药用载体乳糖。其中这三种组分均为微胶囊，制剂为多层片剂，包括氨氯地平微胶囊层、阿米洛利微胶囊层、氢氯噻嗪微胶囊层。
实施例13
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
氨氯地平乙酸盐，以氨氯地平计5.0mg；阿米洛利1.25mg；氢氯噻嗪12.5mg，余量为可药用载体乳糖。其中这三种组分均为微胶囊，制剂为颗粒剂。
实施例14
本实施例中的复方降压药物组合物，每制剂单位中包括下述组分：
每制剂单位中，所述氨氯地平5.0mg；阿米洛利2.5mg；氢氯噻嗪25mg，余量为可药用载体乳糖，为片剂。
作为其他实施例，本发明的氨氯地平可药用盐可选择苯磺酸盐，富马酸盐，苯甲酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，氢氯酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐和酒石酸盐；阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，泛酸，甲硫酸和对甲苯磺酸形成的盐；氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，泛酸，甲硫酸和对甲苯磺酸形成的盐。上述化合物任一组合，只要满足以氨氯地平计为1.0-20.0mg，以阿米洛利计为1.25-20.0mg，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg的组合，均能够满足本发明的降血压的目的。
临床试验例
临床试验采用的药物为实施例14中的片剂制剂，服药方法及用量如下：
对入选的13542例50-79岁的中国原发性高血压心血管病高危人群，用多中心随机开放对照盲终点评估试验方法，病人随机用小剂量氨氯地平+复方阿米洛利或小剂量氨氯地平+替米沙坦治疗。定期随访观察记录治疗4年后两组血压下降水平和心血管事件的发生情况。
降压治疗过程：患者被随机分配到联合降压治疗A组或联合降压治疗B组，A组用氨氯地平5.0mg和复方阿米洛利(含阿米洛利2.5mg,氢氯噻嗪25.0mg)，每日早一次。B组用用氨氯地平5.0mg和替米沙坦80.0mg,每日早一次。
应用例1
随访方法
随机后第2周、第1、2、3月各随访一次，此后每3个月随访一次。随机后前3个月内根据目标血压和病人耐受性调整治疗药物和剂量。A组用氨氯地平5.0mg和复方阿米洛利(含阿米洛利2.5mg,氢氯噻嗪25.0mg)。B组用用氨氯地平5.0mg和替米沙坦80.0mg。随访中根据病情可调整治疗及剂量。
经过中位随访41个月后，两组降压效果类似(表1a和b)，但是氨氯地平+复方阿米洛利组的远期心血管事件发生率要明显低于氨氯地平+替米沙坦组(表2)，尤其是氨氯地平+复方阿米洛利组能显著降低脑卒中和心血管死亡事件的发生。
对所研究人群进行亚组分析后发现，氨氯地平+复方阿米洛利在糖尿病合并高血压患者中的心血管获益更明显(表3)。
表1.两组血压均值比较
a.两组收缩压均值
Figure BDA0001897779300000131
b.两组舒张压均值
Figure BDA0001897779300000141
注：氨氯地平+复方阿米洛利组和氨氯地平+替米沙坦组降压效果类似，两组间血压无明显差异。
图1为两组长期随访时的血压比较，从图1可以看出，在整个治疗过程中，氨氯地平+复方阿米洛利组和氨氯地平+替米沙坦组降压效果类似，两组间血压无明显差。
表2：两组长期随访后的心血管事件发生率的情况。
注：长期随访后，氨氯地平+复方阿米洛利组比氨氯地平+替米沙坦组能显著降低患者远期心血管硬终点事件(心血管死亡，脑卒中或心肌梗塞)的发生率，使发病风险降低了24％，差异有统计学意义(p＝0.005),其中主要能降低心血管死亡事件(p＝0.032)和脑卒中事件(p＝0.033).
图2为两组长期随访后的复合心血管事件发生率比较，从图2可以看出心血管复合事件指心梗，脑卒中和心血管死亡事件。氨氯地平+复方阿米洛利组相对与氨氯地平+替米沙坦组将心血管复合事件的发病率降低了24％。
图3为两组长期随访后的心血管死亡事件发生率比较，由图可见氨氯地平+复方阿米洛利组相对与氨氯地平+替米沙坦组将心血管死亡事件的发病率降低了36％。
图4为两组长期随访后的心血管死亡事件发生率比较，由图可见氨氯地平+复方阿米洛利组相对与氨氯地平+替米沙坦组将脑卒中事件的发病率降低了22％。
表3：两组的亚组人群分析。
Figure BDA0001897779300000161
注：亚组人群分析发现，氨氯地平+复方阿米洛利组相对于氨氯地平+替米沙坦组能显著降低糖尿病合并高血压患者的远期心血管事件的发生率，使发病风险降低了37％，差异有统计学意义(p＝0.006)
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (13)

1.一种复方降压药物组合物，其特征在于，包括下述三种组分：
氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。
2.根据权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，
每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg。
3.根据权利要求2所述的复方降压药物组合物，其特征在于，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计，为5.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为2.5mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为25.0mg。
4.根据权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，
所述氨氯地平包括左旋氨氯地平或其可药用盐，其可药用盐为苯磺酸盐，富马酸盐，苯甲酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，氢氯酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐和酒石酸盐。
5.根据权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，
所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，泛酸，甲硫酸和对甲苯磺酸形成的盐。
6.一种复方降压药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-5任一项权利要求的所述复方降压药物组合物及可药用载体。
7.根据权利要求6所述的复方降压药物制剂，其特征在于，所述的氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪中的一种或其中的几种制备为微胶囊。
8.根据权利要求6所述的复方降压药物制剂，其特征在于，所述的可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药：淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
9.根据权利要求6所述的复方降压药物制剂，其特征在于，
所述的复方降压药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂剂型。
10.根据权利要求6所述的复方降压药物制剂，其特征在于，所述的胶囊为普通胶囊，缓释胶囊，控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊，颗粒剂。
11.一种权利要求6-10任一项所述的复方降压药物制剂在预防脑卒中应用。
12.一种权利要求6-10任一项所述的复方降压药物制剂在预防充血性心衰中的应用。
13.一种权利要求6-10任一项所述的复方降压药物制剂在预防糖尿病患者发生心血管病中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113616651A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 深圳奥萨制药有限公司 一种复方降压药物组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101966191A (zh) * 2009-07-14 2011-02-09 邬林祥 一种治疗高血压含氨氯地平和替米沙坦的复方制剂
CN106310273A (zh) * 2016-03-23 2017-01-11 深圳奥萨制药有限公司 一种四联降压药物组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090057538A (ko) * 2007-12-03 2009-06-08 박사룡 안지오텐신 투 안타고니스트, 칼슘 안타고니스트 및이뇨제를 함유하는 고혈압 치료제 조성물
WO2009154810A2 (en) * 2008-02-25 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery systems for multiple active agents
CN102008708B (zh) * 2009-07-14 2013-02-20 邬林祥 一种治疗高血压含雷米普利的复方制剂
CN101780079B (zh) * 2010-03-03 2011-10-05 施慧达药业集团(吉林)有限公司 左旋氨氯地平复方药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101966191A (zh) * 2009-07-14 2011-02-09 邬林祥 一种治疗高血压含氨氯地平和替米沙坦的复方制剂
CN106310273A (zh) * 2016-03-23 2017-01-11 深圳奥萨制药有限公司 一种四联降压药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
周敏 等: "老年高血压采取小剂量氨氯地平联合复方阿米洛利的疗效和安全性", 《临床医学研究与实践》 *
李钦俦: "《家庭用药与保健》", 31 January 2017 *
牛惠英: "氨氯地平联合复方阿米洛利或替米沙坦治疗原发性高血压疗效比较", 《中西医结合心脑血管病杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113616651A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 深圳奥萨制药有限公司 一种复方降压药物组合物及其应用
CN113616651B (zh) * 2020-05-08 2023-12-29 深圳奥萨制药有限公司 一种复方降压药物组合物及其应用

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