CN102362865B - 一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂及其应用，制剂以盐酸贝尼地平和缬沙坦为药物有效成分。本发明复方降压制剂采用联合用药，疗效好，副作用小，性价比高，一天只服一次，用药方便，可提高患者用药的依从性。本发明制剂可制成不同形态的口服剂型，因为药物的协同、互补作用，该复方制剂治疗效果增强。本发明用于治疗高血压效果显著，也可治疗心绞痛、保护肾功能；高血压、心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。本发明价格低廉，制备简单，便于推广应用。

Description

一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种复方制剂及其应用，具体涉及一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂及其应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

高血压病是当今世界上流行最广泛的疾病，在我国高血压患病率呈持续增长趋势，其己成为我国重要的公共卫生问题之一。为了促进研发单位开发出更理想的抗高血压药物，世界卫生组织（WHO）、国际高血压联盟（ISH）及欧洲、美国、中国等国家的卫生行政部门和学术团体，根据大量的循证医学的研究结果，对早先制定的高血压治疗指南做了修订，强调“治疗高血压的益处主要来自降压本身，且取决于降压幅度”这一主流观点，并同时进一步肯定联合用药治疗高血压的理念。因此，联合用药已成为降压治疗的重要原则之一，为了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性,将作用机制不同的降压药开发为复方制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。

盐酸贝尼是一种新型、长效、第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上用于治疗原发性高血压。国内文献关于盐酸贝尼地平用于治疗高血压的报道，大多为每日一次，常用剂量为每次2～4mg，最大剂量为每次8mg。缬沙坦为血管紧张素II（AngII）受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用，高血压病人常用量为80mg，一日1次，每日最大推荐剂量160mg。虽然这两种药物都能用于高血压的治疗，但是每天的用量都有限制，大用量会对人体产生很强的副作用，而对于病情严重的患者，常规用量的降压效果并不好。因此，考虑将这两种药结合起来联合用药以达到效果好、副作用小的目的对高血压患者具有重大意义。

发明内容

本发明为了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性，提供了一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂，该复方制剂降压效果显著，性价比高，对患者毒副作用小，易于被患者接受，可提高患者用药的依从性。

现在临床上使用盐酸贝尼地平或缬沙坦时，往往存在以下问题：1、单用一种药时，为保证疗效必须增加药物剂量，这样就势必导致药物副作用明显增加；2、联合用药时，因无符合联合用药剂量的药物制剂，而使用临床用用药剂量不准确，影响药物疗效。本发明依照《高血压防治指南》的指导，为了克服以上缺陷，致力于联合用药治疗高血压的研究，以达到控制血压并同时减缓重要脏器损害、降低高血压患者的病死率的目的，解决患者服药痛苦。在研究过程中，以盐酸贝尼地平和缬沙坦为药物活性成分，进行联合用药的实验，发现这两者的组合可以大大提高高血压的治疗效果，而且联合用药形成的复合制剂可以增加疗效，明显减轻患者的不良反应，易于被患者接受。

本发明的技术方案如下：

一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂，其特征是：以盐酸贝尼地平和缬沙坦为药物有效成分。

上述复合制剂中，药物活性成分含量为：盐酸贝尼地平 1～8重量份，缬沙坦20～160重量份，优选的：盐酸贝尼地平 2～4重量份，缬沙坦40～80重量份。

上述复方制剂中，最优选的：盐酸贝尼地平与缬沙坦的质量比为1:20～1:40。

本发明的复合制剂，除了药物活性成分外，还含有药学上可接受的辅料，根据临床应用的不同，可将药物有效成和辅料制成各种医学上可接受的口服制剂，辅料的用量可根据实际需要量来确定。例如，可制成复方盐酸贝尼地平-缬沙坦片（普通片、分散片、缓释片及其他特殊片剂），复方盐酸贝尼地平-缬沙坦胶囊（普通胶囊、缓释胶囊及其他特殊胶囊剂），复方盐酸贝尼地平-缬沙坦滴丸剂，复方盐酸贝尼地平-缬沙坦颗粒剂等。

制备不同剂型的药物所用的辅料大体包括有稀释剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、增塑剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等。本发明药物在制备不同的剂型时，所用的辅料可以选择微晶纤维素、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、羧甲淀粉钠、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、糊精、阿司帕坦、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精钠、微粉硅胶和硬脂酸镁等。

本发明复方制剂具有治疗高血压的作用，可将其用于制备治疗高血压的药物中。

本发明将盐酸贝尼地平和缬沙坦进行复配，在治疗高血压时能够联合用药，而不用再分别用单一的药物对高血压进行治疗，服用方便。经验证，复配后的药物可提高降压疗效，有协同、互补作用，而且由于两种药物的协同作用，使各有效药物的使用剂量减少，减轻了患者的不良反应，防止了单药治疗时血压降压触发的代偿反应，增加了患者的耐受性，提高了顺从性。

本发明的药物，口服，每天1次，每次盐酸贝尼地平的剂量为2-4mg，缬沙坦的剂量为40-80mg。服药2周末血压下降未达有效标准者可增加至每天2次。该药物口服后4～6 h达峰值浓度，每日口服1次即可维持至少24 h降压作用，本品与食物同时服用，血药浓度时效曲线下面积（AUC）减少，但并未使治疗效果明显降低，长期给药无积蓄作用，具有良好的药物耐受性，一般8周为一个疗程。

本发明克服了单一用药效果差、副作用大的缺点，通过盐酸贝尼地平和缬沙坦的复配得到了本发明的复方制剂。本发明制剂可制成不同形态的口服剂型，因为药物的协同、互补作用，该复方制剂治疗效果增强，在临床应用上药物使用剂量减小，减轻了患者的不良反应，易于被患者接受。本复方制剂对轻、重度高血压治疗效果显著，适用于伴有心血管重构的高血压患者，肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者。而且，本发明价格低廉，制备简单，便于推广应用。

具体实施方式

下面通过具体实施例及临床实验对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限制。

片剂

实施例1  

盐酸贝尼地平1重量份,缬沙坦20重量份,乳糖 30重量份,微晶纤维素20重量份,预胶化淀粉20重量份,羧甲淀粉钠76重量份, 交联羧甲纤维素钠30重量份,羟丙甲纤维素2重量份,硬脂酸镁1重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，65℃干燥充分，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平1mg，含缬沙坦20mg。

实施例2   

盐酸贝尼地平2重量份,缬沙坦20重量份,微晶纤维素30重量份,预胶化淀粉43重量份,超级羧甲淀粉钠50重量份,聚维酮K30 3重量份, 硬脂酸镁2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过24目筛制粒，65℃干燥充分，24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦20mg。

实施例3   

盐酸贝尼地平2重量份,缬沙坦40重量份, 乳糖30重量份,微晶纤维素25重量份,预胶化淀粉25重量份, 羧甲淀粉钠56重量份,交联羧甲纤维素钠18重量份,羟丙甲纤维素3重量份,硬脂酸镁1重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过16目筛制粒，70℃干燥充分，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

实施例4  

盐酸贝尼地平2重量份,缬沙坦80重量份, 乳糖45重量份,微晶纤维素50重量份,预胶化淀粉30重量份,羧甲淀粉钠40重量份, 超级羧甲淀粉钠16重量份,交联羧甲纤维素钠30重量份,羟丙甲纤维素5重量份,硬脂酸镁2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75℃干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦80mg。

实施例5   

盐酸贝尼地平4重量份,缬沙坦80重量份, 乳糖70重量份, 微晶纤维素30重量份,预胶化淀粉50重量份,羧甲淀粉钠39重量份, 超级羧甲淀粉钠20重量份,聚维酮K30 5重量份,硬脂酸镁2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过16目筛制粒，70℃干燥充分，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平4mg，含缬沙坦80mg。

实施例6  

盐酸贝尼地平8重量份,缬沙坦160重量份, 乳糖40重量份,微晶纤维素60重量份,预胶化淀粉25重量份,羧甲淀粉钠30重量份, 超级羧甲淀粉钠48重量份,交联羧甲纤维素钠20重量份,聚维酮K30 3重量份,羟丙甲纤维素3重量份,硬脂酸镁2.5重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30、羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过14目筛制粒，75℃干燥充分，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

胶囊剂

实施例7   

盐酸贝尼地平1重量份,缬沙坦20重量份, 乳糖15重量份,微晶纤维素25重量份,预胶化淀粉16重量份,羧甲淀粉钠20重量份,羟丙甲纤维素2重量份,硬脂酸镁1重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过24目筛制粒，65℃干燥充分，24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平1mg，含缬沙坦20mg。

实施例8  

盐酸贝尼地平2重量份,缬沙坦20重量份,微晶纤维素30重量份,预胶化淀粉20重量份,羧甲淀粉钠20重量份, 超级羧甲淀粉钠30重量份,聚维酮K30 2重量份, 硬脂酸镁1重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，65℃干燥充分，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦20mg。

实施例9  

盐酸贝尼地平2重量份,缬沙坦40重量份, 乳糖30重量份,微晶纤维素35重量份,预胶化淀粉40重量份, 超级羧甲淀粉钠28重量份,交联羧甲纤维素钠20重量份,羟丙甲纤维素3重量份,硬脂酸镁2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，70℃干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

实施例10  

盐酸贝尼地平2重量份,缬沙坦80重量份, 乳糖40重量份,微晶纤维素60重量份,预胶化淀粉41重量份,羧甲淀粉钠52重量份, 交联羧甲纤维素钠20重量份,羟丙甲纤维素4重量份,硬脂酸镁1重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过16目筛制粒，75℃干燥充分，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦80mg。

实施例11  

盐酸贝尼地平4重量份,缬沙坦80重量份, 乳糖70重量份，预胶化淀粉80重量份,羧甲淀粉钠59重量份, 聚维酮K30 5重量份,硬脂酸镁2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过16目筛制粒，75℃干燥充分，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平4mg，含缬沙坦80mg。

实施例12  

盐酸贝尼地平8重量份,缬沙坦160重量份, 乳糖40重量份,微晶纤维素50重量份,预胶化淀粉30重量份,羧甲淀粉钠30重量份, 超级羧甲淀粉钠34重量份,交联羧甲纤维素钠40重量份, 聚维酮K30 3重量份,羟丙甲纤维素2重量份,硬脂酸镁3重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30、羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过14目筛制粒，75℃干燥充分，14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

分散片

实施例13  

盐酸贝尼地平1重量份，缬沙坦20重量份，微晶纤维素20重量份，乳糖20重量份，预胶化淀粉15重量份，羧甲淀粉钠20重量份，超级羧甲淀粉钠16重量份，羟丙甲纤维素1重量份，阿司帕坦1重量份，硬脂酸镁0.5重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过24目筛制粒，75℃干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平1mg，含缬沙坦20mg。

实施例14  

盐酸贝尼地平2重量份，缬沙坦20重量份，微晶纤维素25重量份，乳糖30重量份，预胶化淀粉36重量份，超级羧甲淀粉钠49重量份，交联聚维酮15重量份，交联羧甲纤维素钠10重量份，聚维酮K30 2重量份，阿司帕坦3重量份，糖精钠3重量份，硬脂酸镁1重量份，微粉硅胶4重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，75℃干燥3小时，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦20mg。

实施例15  

盐酸贝尼地平2重量份，缬沙坦40重量份，微晶纤维素35重量份，预胶化淀粉40重量份，羧甲淀粉钠39重量份，超级羧甲淀粉钠32重量份，交联聚维酮20重量份，交联羧甲纤维素钠30重量份，羟丙甲纤维素2重量份，聚维酮K30 1重量份，阿司帕坦5重量份，硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素、聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75℃干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

实施例16  

盐酸贝尼地平2重量份，缬沙坦80重量份，微晶纤维素40重量份，乳糖65重量份，预胶化淀粉53重量份，羧甲淀粉钠65重量份，交联聚维酮30重量份，交联羧甲纤维素钠30重量份，聚维酮K30 4重量份，阿司帕坦7重量份，糖精钠2重量份，硬脂酸镁2重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75℃干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦80mg。

实施例17  

盐酸贝尼地平4重量份，缬沙坦80重量份，微晶纤维素30重量份，乳糖37重量份，预胶化淀粉40重量份，羧甲淀粉钠50重量份，超级羧甲淀粉钠60重量份，交联聚维酮40重量份，交联羧甲纤维素钠40重量份，聚维酮K30 5重量份，阿司帕坦10重量份，硬脂酸镁3重量份，微粉硅胶1重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过16目筛制粒，75℃干燥3小时，16目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平4mg，含缬沙坦80mg。

实施例18  

盐酸贝尼地平8重量份，缬沙坦160重量份，微晶纤维素40重量份，乳糖60重量份，预胶化淀粉24重量份，羧甲淀粉钠60重量份，超级羧甲淀粉钠40重量份，交联聚维酮40重量份，交联羧甲纤维素钠40重量份，聚维酮K30 6重量份，阿司帕坦15重量份，硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶5重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过14目筛制粒，75℃干燥3小时，14目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

颗粒剂

实施例19  

盐酸贝尼地平1重量份，缬沙坦20重量份，蔗糖969重量份，羟丙甲纤维素10重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。将盐酸贝尼地平、缬沙坦与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过14目筛制粒，75℃干燥3小时，14目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平1mg，含缬沙坦20mg。

实施例20  

盐酸贝尼地平2重量份，缬沙坦40重量份，阿司帕坦5重量份，糊精1953重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，备用。将盐酸贝尼地平、缬沙坦与糊精以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水制软材，过14目筛制粒，75℃干燥3小时，14目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

实施例21  

盐酸贝尼地平4重量份，缬沙坦60重量份，阿司帕坦5重量份，可溶性淀粉2413重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、缬沙坦与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过14目筛制粒，75℃干燥3小时，14目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平4mg，含缬沙坦60mg。

实施例22  

盐酸贝尼地平4重量份，缬沙坦80重量份，糊精2096重量份，可溶性淀粉2820重量份。

将原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、缬沙坦与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过14目筛制粒，75℃干燥3小时，14目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平4mg，含缬沙坦80mg。

实施例23  

盐酸贝尼地平8重量份，缬沙坦160重量份，糊精2032重量份，可溶性淀粉2800重量份。

原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、缬沙坦与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过14目筛制粒，75℃干燥3小时，14目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。

滴丸剂

实施例24  

盐酸贝尼地平1重量份，缬沙坦20重量份，聚乙二醇-6000 19重量份。

将盐酸贝尼地平、缬沙坦分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-6000搅匀，80±2℃保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平1mg，含缬沙坦20mg。

实施例25 

盐酸贝尼地平1重量份，缬沙坦40重量份，聚乙二醇-1500 5重量份，聚乙二醇-6000 34重量份。

将盐酸贝尼地平、缬沙坦分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000，搅匀，80±2℃保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平0.5 mg，含缬沙坦20mg。

实施例26  

盐酸贝尼地平2重量份，缬沙坦20重量份，聚乙二醇-4000 9重量份，聚乙二醇-6000 19重量份。

将盐酸贝尼地平、缬沙坦分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000搅匀，80±2℃保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦20mg。

实施例27  

盐酸贝尼地平2重量份，缬沙坦40重量份，聚乙二醇-6000 58重量份。

将盐酸贝尼地平、缬沙坦分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-6000，搅匀，80±2℃保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平1mg，含缬沙坦20mg。

实施例28  

盐酸贝尼地平4重量份，缬沙坦80重量份，聚乙二醇-4000 116重量份。

将盐酸贝尼地平、缬沙坦分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-4000，搅匀，80±2℃保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平2mg，含缬沙坦40mg。     

本发明的药物有效成分对高血压具有很好的治疗作用，辅料的不同选择主要影响到药物的剂型，对其治疗效果的影响很小，可以忽略。下面通过临床实验数据说明本发明的有益效果，其试验方法及结果如下：

1、资料与方法

1.1 临床资料

选择门诊及住院治疗的中、重度高血压患者120例，其中男65例，女55例；年龄50～79岁，平均59±6.5岁，病程8～29年，平均15.3±3.8年。所有入选病例均无盐酸贝尼地平、缬沙坦禁忌证及过敏史，并排除心肌梗死、心力衰竭、严重心律失常、严重烟酒嗜好疾病，肝、肾功能不全者。经停用所有降压药物及对血压有影响的药物1周，血压仍符合入选标准者，随机分为5组。组间患者性别、年龄、病程、身高、体重、高血压分级等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

诊断标准：

收缩压(SBP)≥140 mm Hg和/或舒张压(DBP)>90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)即诊断高血压，高血压I级SBP 140～159 mm Hg，DBP 90～99 mm Hg；高血压病Ⅱ级SBP 160～179 mm Hg、DBP100～109 mm Hg，当SBP和DBP分属于不同分级时，以较高的级别作为标准。

治疗方法

所有患者进行非药物的生活方式干预，如减轻体重、低盐饮食、适量运动、戒烟等，治疗开始后每周门诊随访1次，测量诊室血压，连续测量2次，每次间隔30秒，取2次测量的均数。总疗程共8周，最后测2次血压，取平均值作为治疗后血压。同时记录患者对药物的不良反应。

①联用组1:盐酸贝尼地平1mg/缬沙坦40mg，口服，一日1次，一次1片。

②联用组2：盐酸贝尼地平2mg/缬沙坦40mg，口服，一日1次，一次1片。

③联用组3：盐酸贝尼地平2mg/缬沙坦80mg，口服，一日1次，一次1片。

④单用对照组1：盐酸贝尼地平2mg/片，口服，一日1次，一次2片，2周后效果不佳者改为一次4片。

⑤单用对照组2：缬沙坦80mg/片，口服，一日1次，一次2片，2周后效果不佳者改为一次4片。

观察指标及方法

用药后每日测量血压、心率，治疗前后查血常规、尿常规、血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能和心脏超声。每次随访时记录不良反应发生的日期、程度、处理及转归。治疗结束时评定药物不良反应与试验用药的关系。

疗效评价

显效：舒张压(DBP)下降≥10mm Hg并降至正常，或舒张压虽未降至正常，但收缩压(SBP)降低>20mmHg；

有效：DBP下降<10mm Hg但已降至正常，或SBP下降10～19mm Hg，或收缩压下降>30mmHg；

无效：在用药过程中血压未达到上述标准者。总有效=显效+有效。

数据处理及统计方法

计量资料以(                                                ±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用X²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

、结果

2.1、患者治疗期间病情变化

联用组：实验开始后，联用组多数患者的舒张压、收缩压都有良好的下降，用药2周后所有患者的血压值都有有所下降，在整个治疗过程中没有加大药量，治疗结束后多数患者病情得到控。

单用组：用药2周后多数患者的降压情况仍然不理想，85%以上患者的病情不能得到有效的控制，因此从第三周开始对患者加倍用药，患者血压开始出现明显的降低，一直到治疗周期结束后，多数患者的病情得到了控制。但是由于药物用量加倍，药物副作用明显，对患者造成很大的痛苦。

疗效结果  

2.2 降压效果

治疗8周后，联用组1、2、3总有效率分别为83.3%、87.5%和95.8%，均显著高于单用对照组1的70.8%、单用对照组2 的75.0%；联用组3与单用对照组1相比P<0.01、与单用对照组2相比P<0.01。

、结论

盐酸贝尼地平能有效逆转左心室肥厚，并且改善胶原的降解代射，还能改善微循环，增加冠状动脉毛细血管数目，贝尼地平有效扩张肾小球出球小动脉，对高血压合并肾脏损害患者的降压治疗具有高度重要的临床意义；它同时还具有改善胰岛敏感性和血管内皮功能。因此贝尼地平不仅具有良好的降压作用，同时增强了对心脏和肾脏的保护作用。缬沙坦是一种非肽类强效和特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ是肾素一血管紧张素一醛固酮系统的主要活性介质，缬沙坦选择性地作用于血管紧张素Ⅱ相关的AT受体亚型，阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩、醛固酮释放、平滑肌细胞增生等作用，从而降低血压。缬沙坦对其他激素受体或离子通道无作用，在降低血压的同时不影响心率，也不影响缓激肽的降解和P物质生成。

与盐酸贝尼地平和缬沙坦单用相比，用接近最小有效剂量的盐酸贝尼地平与缬沙坦组成复方，可明显增强降压效应。理想的口服降压药应具有作用和缓、降压作用持久的特点。

以上试验结果表明：以盐酸贝尼地平与缬沙坦组成的复方制剂可明显增强降压效应。本发明复方制剂可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高病人的血压控制率，降低高血压时心血管事件及肾功能损害的发生率。

Claims (4)

1.一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的治疗高血压的复方制剂，其特征是：以盐酸贝尼地平和缬沙坦为药物有效成分，药物有效成分含量为：盐酸贝尼地平 2～4重量份，缬沙坦40～80重量份，盐酸贝尼地平与缬沙坦的质量比为1:20～1:40。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征是：其剂型为各种医学上可接受的口服制剂。

3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征是：针对不同的剂型，还包括药学上可接受的辅料，所述辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、羧甲淀粉钠、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、糊精、阿司帕坦、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精钠、微粉硅胶和硬脂酸镁中的至少一种。

4.一种权利要求1所述的含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的治疗高血压的复方制剂在制备治疗高血压的药物中的应用。