CN101416966A - 一种治疗高血压的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型的治疗高血压的药物组合物,具体涉及左旋氨氯地平和奥美沙坦酯,其中左旋氨氯地平和奥美沙坦酯的重量比为1∶(1~20)。本发明公开的左旋氨氯地平包括药学上可接受的盐,包括苯磺酸盐、马来酸盐或其他盐。本发明所提供的药物组合物具有疗效显著,用药方便,成本低的优点。
Description
所属技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种治疗高血压的药物组合物。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病,已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示,到2006年底,我国高血压病患者人群已达到1.6亿人,且每年新增病人300万以上。
高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症,一经确诊,即需终身用药。目前,国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告,这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物,也可作为一线药物用于高血压的治疗,尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的2004年中国高血压防治指南(实用本)认为,采用固定配比复方,其优点是方便,有利于提高患者的依从性。
奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是由日本三共(Sankyo)公司最新开发成功的血管紧张素II(Ag II)拮抗剂抗高血压药,已在美国首次上市。奥美沙坦酯为一种取代的咪唑类药物,其在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他同类产品如洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦,而且该药服药方便、剂量小、用药耐受性好、与ACE抑制剂相比不产生咳嗽副作用,是一种易被患者接受的口服安全有效的高效降压药。
氨氯地平为钙通道阻滞剂(即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂),阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是通过钙拮抗作用直接松弛血管平滑肌。左旋氨氯地平(Levamlodipine)是中国科学院“九五”重大科研项目,由中国科学院应用化学研究所研制开发。苯磺酸左旋氨氯地平片是我国首例手性拆分光学纯药物,也是世界首例手性拆分抗高血压药物。1995年美国辉瑞公司申请了氨氯地平有效成份的专利,公开了左旋氨氯地平的疗效是右旋氨氯地平的1000倍,左旋氨氯地平可以避免氨氯地平引起的头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等副作用。
中国专利申请CN03150996.7(氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂)公开了一种以氨氯地平和厄贝沙坦为活性成分的抗高血压药物复方,然而其采用的是氨氯地平的消旋体,副作用明显。
中国专利申请CN200510052246.4(一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其应用)公开了一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其应用,其中钙离子拮抗剂包含硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、尼鲁地平、伊拉地平、乐卡地平、巴尼地平、马尼地平中的一种或以上混合物,然而该发明所涉及的钙离子拮抗剂几乎涵盖了所有的地平类药物,没有给出优选的钙离子拮抗剂。
中国专利申请CN200610081591.5(治疗高血压心血管疾病的药物组合物)公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物,其活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拮抗剂。后者包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦,然而不涉及奥美沙坦和左旋氨氯地平的药物组合物。
PCT专利申请WO2006034631(包含氨氯地平和血管紧张素II受体抑制剂的组合物)公开了氨氯地平或其可药用酸加成盐和血管紧张素II受体抑制剂如厄贝沙坦等及其可药用盐的药物复方、含有所述复方的试剂盒以及使用该复方对高血压和个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗的方法。其中血管紧张素II受体抑制剂包含厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦,然而并不涉及奥美沙坦。
发明内容
本发明提供了一种新型的治疗高血压的药物组合物,具体涉及左旋氨氯地平和奥美沙坦酯。其中左旋氨氯地平和奥美沙坦酯的重量比为1:(1~20)。
本发明公开的左旋氨氯地平包括药学上可接受的盐,包括苯磺酸盐、马来酸盐或其他盐。
该药物组合物包含特定比例的左旋氨氯地平和奥美沙坦酯及可药用辅料,制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、散剂、注射剂等。
本发明组合物的优势体现在下列几个方面:
(1)首先,在治疗过程中,合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果,同时照顾到高血压发病机制中的不同环节,使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制,更有利于高血压靶器官结构和功能的保护,进一步降低心血管事件的发生率;
(2)其次,由于在组成固定复方时,各单药的剂量均有减少,因而药物副作用的发生率降低;关于治疗费用,由于所用药物剂量比单独使用时降低,且生产和包装成本降低,因此,治疗费用不仅不会增加,反而会有下降,使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加,生活质量也就明显改善。
(3)第三,每日服用一次。用本发明所制备的药物组合物,只需每天清晨醒后服用1次,可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化,使血压处于比较平衡状态。对于患者来说,解决了传统的每日3次的服药缺陷,方便了患者的使用。
(4)第四,本发明的复方药物对治疗高血压引起的慢性肾功能衰竭效果较好,可延缓肾脏疾病的进展,保护肾功能。另外,我们在药效学实施例11中通过对高血压模型大鼠心肌肥厚指数的测定证明了其在防治心血管疾病方面的优势。
该复方制剂如能应用于临床,可增加高血压病人的用药选择范围,简化治疗方法,增加患者的治疗依从性,提高我国高血压病人的血压控制率,降低高血压时心血管事件及肾功能损害的发生率。
具体实施方式
现通过如下实施例进一步说明本发明的内容,其中实施例1~9为制剂实施方式,实施例10为药效学实施方式,但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。
实施例1 复方片剂的制备
苯磺酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 5g
可压性淀粉 120g
环糊精 10g
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 0.6g
5%PVP的无水乙醇溶液 适量
制备工艺:先将苯磺酸左旋氨氯地平和环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀,最后加入奥美沙坦混匀,用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒,40℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例2 复方散剂的制备
马来酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 10g
微晶纤维素 8g
淀粉 15g
制备工艺:将处方量的马来酸左旋氨氯地平和奥美沙坦酯过100目筛,淀粉、微晶纤维素过80目筛,混合均匀,分装,即得。
实施例3 复方滴丸的制备
苯磺酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 20g
聚乙二醇-6000 142g
制备工艺:将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和奥美沙坦酯过100目筛,与聚乙二醇-6000混匀,加热至熔融状态,搅拌均匀,在保温状态下采用机械装置将药料滴入冷的二甲基硅油中,冷却成型,洗去二甲基硅油,即得。
实施例4 复方胶囊的制备
苯磺酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 30g
微晶纤维素 200g
β-环糊精 10g
微分硅胶 1g
制备工艺:先将苯磺酸左旋氨氯地平和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入微晶纤维素、微分硅胶混合均匀,最后加入奥美沙坦混匀,装填胶囊壳,即得。
实施例5 复方胶囊的制备
马来酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 40g
微晶纤维素 200g
β-环糊精 10g
微分硅胶 1g
制备工艺:先将马来酸左旋氨氯地平和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入微晶纤维素、微分硅胶混合均匀,最后加入奥美沙坦混匀,装填胶囊壳,即得。
实施例6 复方颗粒剂制备
苯磺酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 50g
交联羧甲基纤维素钠 10g
甲基纤维素 10g
β-环糊精 15g
微晶纤维素 200g
阿斯巴甜 1.5g
十二烷基硫酸钠 50g
5%聚维酮乙醇液 适量
甜橙香精 5g
制备工艺:先将苯磺酸左旋氨氯地平与β-环糊精混合均匀,然后加入奥美沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合,后再与甜橙香精、阿斯巴甜混合均匀。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒,干燥,整粒,分装,即得。
实施例7 复方混悬颗粒剂制备
马来酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 60g
交联羧甲基纤维素钠 10g
甲基纤维素 10g
阿拉伯胶 20
β-环糊精 15g
微晶纤维素 100g
阿斯巴甜 1.5g
5%聚维酮乙醇液 适量
甜橙香精 5g
制备工艺:先将马来酸左旋氨氯地平与β-环糊精混合均匀,然后加入奥美沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯胶过16目筛后混合,后再与甜橙香精、阿斯巴甜混合均匀。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒,干燥,整粒,分装,即得。
实施例8 复方泡腾颗粒剂制备
苯磺酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 70g
羧甲基纤维素钠 10g
糖精钠 2.5g
微晶纤维素 150g
阿斯巴甜 1.5g
苹果酸 165g
碳酸氢钠 50g
无水碳酸钠 15g
十二烷基硫酸钠 50g
5%聚维酮乙醇液 适量
甜橙香精 5g
制备工艺:将苯磺酸左旋氨氯地平、奥美沙坦、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、苹果酸过16目筛后,混合后再与糖精钠、阿斯巴甜混合均匀。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒,干燥,过30目筛整粒与剩余处方辅料混合。混合前,碳酸氢钠、无水碳酸钠十二烷基硫酸钠和甜橙香精过60目筛。混合均匀,分装,即得。
实施例9 复方口服液制备
马来酸苯磺酸左旋氨氯地平 5g
奥美沙坦酯 100g
β-环糊精 10g
卡波姆 80g
羧甲基纤维素钠 10g
糖精钠 2.5g
阿斯巴甜 1.5g
甘油 350
桔子香精 5g
苯甲酸钠 0.5g
蒸馏水 加至1000ml
制备工艺:将马来酸左旋氨氯地平和 β-环糊精混合均匀,加入到甘油中混合后加入奥美沙坦混合均匀;另取处方量的卡波姆。羧甲基纤维素钠加入处方量60%的水使之在水中溶胀混匀;然后将上述溶液混合,加水至全量,后加入糖精钠、阿斯巴甜、桔子香精、苯甲酸钠混合均与,过滤,灌封,灭菌,即得。
实施例10 苯磺酸左旋氨氯地平奥美沙坦酯复方对高血压模型大鼠的影响
1 建模与分组
SD健康大鼠(鲁南制药集团实验动物中心提供)70只,雌雄各半。随机取8只作为正常组(雌雄各半)。其余大鼠分别放在MG-2型迷宫刺激器的分格箱中。用低频、低压交流电电击足底,同时结合噪声刺激。首次给予低频、低压电击刺激足底时,大鼠表现为迅速的逃避、尖叫、竖尾。每天上午、下午各1次,每次持续2h,刺激30d。刺激脉冲由计算机随机控制,每1s~20s之间随机发生一次,刺激脉冲电压为50V~100V,每次持续时间50ms。电刺激时,由蜂鸣器发出噪声(80db~100db,时程50ms)。正常组动物在相同条件下饲养,不给予任何刺激。
建模结束后,将建模成功的大鼠分为模型组,单药1组,单药2组,复方低剂量组,复方中剂量组,复方高剂量组,每组10只,雌雄各半。
2 给药方法
正常组和模型组,同体积0.9%生理盐水灌胃;
单药1组:1.4mg/(kg.d)奥美沙坦酯;
单药2组:0.6mg/(kg.d)苯磺酸左旋氨氯地平;
复方低组:0.5mg/(kg.d)奥美沙坦酯+0.1mg/(kg.d)苯磺酸左旋氨氯地平;
复方中组:0.9mg/(kg.d)奥美沙坦酯+0.3mg/(kg.d)苯磺酸左旋氨氯地平;
复方高组:1.4mg/(kg.d)奥美沙坦酯+0.6mg/(kg.d)苯磺酸左旋氨氯地平;
各组均为灌胃给药,给药7周。实验过程中,每日观察动物饮食、存活情况及行为活动,每日测量体重,根据体重调整药物用量。
3 检测指标
3.1 复方对高血压模型大鼠血压的影响
每2周进行一次尾动脉收缩压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。结果表明,各给药组与模型组均有显著性差异。复方中组和复方高组与苯磺酸左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较有显著性差异,说明左旋氨氯地平与奥美沙坦酯复方对于治疗高血压有很好的协同降压效果。
表1 复方对高血压模型血压的影响(kPa)
#与模型组比较p<0.05,##与模型组比较p<0.01
*与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较p<0.05,**与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较p<0.01
3.2 复方对高血压模型大鼠心肌肥厚的影响
心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定:给药结束后,10%氯化钾(2mmol/L,1ml/只)处死大鼠后,测体重,取出心脏,去除大血管及心脏外结缔组织,冲洗干净,滤纸吸干后称量心脏重量;再去除心房称左室重量,计算左室重量与体重比值。实验数据用Excel系统进行统计学分析。
结果表明,各给药组与模型组比较均有显著性差异;复方中组和复方高组与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组有极显著性差异;复方低组的左室重量/体重指标与左旋氨氯地平组有显著性差异,说明左旋氨氯地平和奥美沙坦酯复方对于高血压模型大鼠心肌肥厚的治疗有很好的协同作用。
表6 复方对高血压模型大鼠心肌肥厚的影响(g)
#与模型组比较p<0.05,##与模型组比较p<0.01
*与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较p<0.05,**与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较p<0.01
3.3 复方对高血压模型大鼠尿中微量白蛋白的影响
试剂:1、10%(v/v)的冰醋酸溶液(pH2.8)。
2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0):称取22.72g甘氨酸,用10%冰醋酸溶液稀释成1000ml,加NaN3100mg,室温密封可稳定1年。
3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液:精确称取257、36mgBPB,用无水乙醇溶至200ml,4℃冰箱可稳定1年。
4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂:取60mlBPB贮存液,加入2.5mlTriton X-100,用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml,室温密封可保存1年。
标本的采集和检测:给药结束后,收集隔夜12小时尿,准确记录尿量。取4ml,叠氮钠处理后,离心(2000r/min)10min,取上清液置—20℃冰箱保存待测尿白蛋白。量取储存的大鼠尿液2ml,各加显色剂1ml,混匀(防止产生气泡),用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。
结果表明,各给药组与模型组比较均有显著性差异;复方中组与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组有显著性差异;复方高组与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组有极显著性差异,说明左旋氨氯地平和奥美沙坦酯复方在影响高血压大鼠尿微量白蛋白方面有很好的协同作用。
表7 复方对高血压模型大鼠尿微量白蛋白的影响
#与模型组比较p<0.05,##与模型组比较p<0.01
*与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较p<0.05,**与左旋氨氯地平组、奥美沙坦酯组比较p<0.01
Claims (4)
1.一种治疗高血压的药物组合物,其特征在于它含有左旋氨氯地平和奥美沙坦酯。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于左旋氨氯地平与奥美沙坦酯的重量比为1∶(1~20)。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的左旋氨氯地平包括苯磺酸盐、马来酸盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它是片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、散剂、注射剂。
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