CN1278684C - 马来酸左旋氨氯地平的制备方法和应用及含其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法和其在制备治疗高血压、心绞痛药物中的应用，以及含有马来酸左旋氨氯地平的药物组合物。马来酸左旋氨氯地平与左旋氨氯地平的苯磺酸盐相比，其降血压效果相当，而对温度、湿度具有更好的稳定性，不易吸潮水解，更适合做成各种药物组合物。

Description

马来酸左旋氨氯地平的制备方法和应用及含其药物组合物

                        技术领域

本发明涉及一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法和其在制备治疗高血压、心绞痛药物中的应用，以及含有马来酸左旋氨氯地平的药物组合物。

                        技术背景

氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和稳定型心绞痛。其特点是疗效显著，起效和缓，作用持久，每日一次的方便剂量，病人用药顺应性好，它有效克服了第二代钙离子拮抗剂降压不稳定、不良反应大的缺点，被美国FDA认定为安全有效的药物。目前临床主要应用的是辉瑞公司的络活喜(苯磺酸氨氯地平)，为氨氯地平的外消旋体。据Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702报道，氨氯地平中药理活性主要成分是其左旋体，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍、消旋体的2倍。单一对映体不仅可以提高疗效，而且可以消除或减轻原有消旋体引起的不良反应，如：肢端水肿、头痛、头晕等副作用。国内外的大量文献报道了氨氯地平盐，如盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐；对左旋氨氯地平盐也略有报道，如美国专利6608206和中国专利01140027.7，其中特别提到的是其苯磺酸盐。良好的稳定性尤其是在高温或高温高湿条件下良好的稳定性对其制剂生产是非常重要的，因此哪种盐既能保持氨氯地平的良好效果，又能达到更稳定更适合于制剂生产的标准，是业内人士关注的热点。

                          发明内容

本发明提供了一种既能保持氨氯地平的良好效果、又更稳定更适合于制剂生产的马来酸左旋氨氯地平的制备方法和其在制备治疗高血压、心绞痛药物中的应用，以及含有马来酸左旋氨氯地平的药物组合物。

马来酸左旋氨氯地平为白色或类白色结晶性粉末，熔点172-176℃，其分子式、结构式为：

           C₂₀H₂₅CLN₂O₅·C₄H₄O₄    524.95

通过药效学试验和生物等效性试验证明，有很好的降血压作用，可以应用于制备治疗高血压、心绞痛药物中。

本发明的马来酸左旋氨氯地平的制备方法是：

称取左旋氨氯地平，搅拌溶解于有机溶剂中，搅拌条件下加入马来酸，室温搅拌反应，分离，所得固体用有机溶剂洗涤，干燥，得马来酸左旋氨氯地平粗品，再用乙醇精制，于55℃、真空(0.092MPa)干燥，得马来酸左旋氨氯地平成品。

上述马来酸左旋氨氯地平的制备方法中，所用有机溶剂可选用乙酸乙酯、丙酮、乙醚、氯仿、甲苯或正丁醇。

本发明马来酸盐左旋氨氯地平的药物组合物，含有治疗有效量的活性成分马来酸盐左旋氨氯地平和药学上可接受的载体。

上述药学上可接受的载体可选自口服制剂药用赋形剂，包括填充剂、湿润剂或粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂；

上述药学上可接受的载体也可选自注射剂药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

本发明提供的左旋氨氯地平的马来酸盐及其组合物，对高血压、心绞痛具有良好的治疗作用。而且它们在理化性质上具有比其它酸盐(包括苯磺酸盐)在固体和液体更稳定的特性，对温度、湿度具有更好的稳定性，不易吸潮水解，更适合做成各种药物制剂。

                        具体实施方式

下面的具体实施例可以清楚地说明本发明。

实施例1：制备马来酸左旋氨氯地平

称取左旋氨氯地平82g(0.2mol)，搅拌溶解于1000ml乙酸乙酯中，搅拌条件下加入溶有马来酸23.2g(0.2mol)的乙酸乙酯，室温搅拌反应2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤2次，回收乙酸乙酯，干燥，得马来酸左旋氨氯地平粗品102g，再用乙醇精制，固体于55℃真空(0.092MPa)干燥，得马来酸左旋氨氯地平成品81.6g。

实施例2：制备马来酸左旋氨氯地平

称取左旋氨氯地平123g(0.3mol)，搅拌溶解于1500ml丙酮中，搅拌条件下加入溶有马来酸34.8g(0.3mol)的丙酮，室温搅拌反应3小时，过滤，用丙酮洗涤2次，回收丙酮，干燥，得马来酸左旋氨氯地平粗品153g，再用乙醇精制，固体于55℃真空(0.092MPa)干燥，得马来酸左旋氨氯地平成品122.4g。

实施例3：制备马来酸左旋氨氯地平片剂

马来酸左旋氨氯地平      2.50g(左旋氨氯地平计)

β-环糊精               20.77g

水                      41.55ml

微晶纤维素              86.51g

可压性淀粉              86.51g

硬脂酸镁                1.0g

滑石粉                  2.0g

制备方法：将马来酸左旋氨氯地平、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，再加入剩余辅料，混合机混合10分钟，压片，化验合格后包装。

实施例4：制备马来酸左旋氨氯地平胶囊

马来酸左旋氨氯地平      2.50g(左旋氨氯地平计)

β-环糊精               20.77g

水                      41.55ml

微晶纤维素              86.51g

可压性淀粉              86.51g

硬脂酸镁                1.0g

制备方法：将马来酸左旋氨氯地平、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，再加入剩余辅料，混合机混合10分钟，灌装胶囊，化验合格后包装。

实施例5：制备马来酸左旋氨氯地平注射液

无菌水溶液：              (1)         (2)         (3)

活性成分(左旋氨氯地平计)  25g         50g         75g

氯化钠                    9g          9g          9g

注射用水                  至1000毫升  至1000毫升  至1000毫升

制备方法：将氯化钠溶解于注射用水中，加入马来酸左旋氨氯地平，溶解后进一步加入注射用水，调节体积至所需浓度，然后将溶液进行无菌过滤，在无菌条件下装入安瓿或口服液瓶中。

实施例6：马来酸左旋氨氯地平药效学试验

试验单位：天津药物研究院

试验目的：马来酸左旋氨氯地平及其组合物对高血压的治疗作用

试验对象：清醒自发性高血压大鼠及肾性高血压犬

试验方法和结果：

对清醒自发性高血压大鼠，单次口服马来酸左旋氨氯地平0.5、1.0、1.5mg/kg，血压呈剂量相关性降低。

对肾性高血压犬，以口服苯磺酸氨氯地平为对照组，结果如下表：

结论：由上述药效学试验结果可见，本发明产品有明显的降血压作用，其降血压作用优于苯磺酸氨氯地平。

实施例7：马来酸左旋氨氯地平生物等效性试验

试验单位：中国医科大学第二临床学院临床药理研究所

试验目的：马来酸左旋氨氯地平及其组合物与苯磺酸左旋氨氯地平对高血压、心绞痛的治疗作用相当。

试验方法和结果：

结论：将药物动力学参数进行方差分析，结果显示，两种药物中左旋氨氯地平的AUC0→∝、AUC0→t、Cmax和Tmax均无显著性差异。进一步采用双单侧检验和(1-2α)置信区间法分析，受试制剂AUC0→t的90％置信区间为参比制剂相应参数的91.7～99.8％，Cmax90％置信区间为参比制剂相应参数的94.9～109.7％，可认为两种制剂在体内生物作用等效。

实施例8：马来酸左旋氨氯地平稳定性试验

试验条件及结果：

结论：在高温和高温高湿的条件下，左旋氨氯地平的马来酸盐比其苯磺酸盐更稳定，更适宜做成各种制剂。

Claims (2)

1、马来酸左旋氨氯地平片剂，由下列原料制备：

以左旋氨氯地平计的马来酸左旋氨氯地平      2.50g

β-环糊精                20.77g

水                       41.55ml

微晶纤维素               86.51g

可压性淀粉               86.51g

硬脂酸镁                 1.0g

滑石粉                   2.0g

制备方法：将马来酸左旋氨氯地平、β-环糊精和水快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，再加入剩余辅料，混合机混合10分钟，压片，化验合格后包装。

2、马来酸左旋氨氯地平胶囊，由下列原料制备：

以左旋氨氯地平计的马来酸左旋氨氯地平      2.50g

β-环糊精                20.77g

水                       41.55ml

微晶纤维素               86.51g

可压性淀粉               86.51g

硬脂酸镁                 1.0g

制备方法：将马来酸左旋氨氯地平、β-环糊精和水快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，再加入剩余辅料，混合机混合10分钟，灌装胶囊，化验合格后包装。