CN102028662B - 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的控制方法。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平计)；乳糖30-50g，作为填充剂；β-环糊精20-40g，作为包合剂；微晶纤维素25-45g，作为崩解剂；交联聚乙烯吡咯烷酮5-15g，作为崩解剂；硬脂酸镁1-2g，作为润滑剂；2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇50-80g，作为粘合剂。本发明针对苯磺酸左旋氨氯地平的性质作出多项改进，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，显著降低了有关物质的限度，在临床上治疗效果更好，使患者降压更平稳。

Description

苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法

技术领域

本发明属于西药制剂领域，涉及一种左旋氨氯地平的新剂型，具体是涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备及有关物质的控制方法。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是目前治疗高血压常用药物。苯磺酸左旋氨氯地平片具有两种临床作用：(1)高血压，用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用)；(2)心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有很好的耐受性，与其他心血管药物联用引起的副作用小、长效、被缓慢吸收、逐渐产生血管扩张效应。

手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。苯磺酸左旋氨氯地平就是通过拆分外消旋体得到的一种手性药物。

目前，业界对于左旋氨氯地平的药物研究集中在马来酸左旋氨氯地平及其片剂的研究，例如名称为“马来酸左旋氨氯地平的制备方法和应用及含其药物组合物”的发明专利申请(申请号：200410104297.2)、名称为“马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法”的发明专利申请(申请号：200510070518.3)以及名称为“马来酸左旋氨氯地平分散片及其制备方法”的发明专利申请(申请号：200610111767.7)。也有一些对于苯磺酸左旋氨氯地平的研究，但集中在其滴丸的研制上，例如名称为“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法”(申请号：200510061986.4)以及名称为“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法”的发明专利申请(申请号：200610098688.7)。上述研究均未涉及对苯磺酸左旋氨氯地平的片剂的研制，而且在诸如稳定性、有关物质的控制等方面均尚未达到理想的程度，因此有必要对苯磺酸左旋氨氯地平的剂型做出更多摸索和试验，找到更佳的组方和制备方法，在保证药效的同时，力求将有关物质控制在极低的水平。

发明内容

本发明是在苯磺酸左旋氨氯地平的现有剂型的基础上的改进，提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的新的片剂制剂。

本发明所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：

苯磺酸左旋氨氯地平            2.5g，以左旋氨氯地平计；

乳糖                          30-50g，作为填充剂；

β-环糊精                     20-40g，作为包合剂；

微晶纤维素                    25-45g，作为崩解剂；

交联聚乙烯吡咯烷酮            5-15g，作为崩解剂；

硬脂酸镁                      1-2g，作为润滑剂；

2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇    50-80g，作为粘合剂。

本发明对辅料进行了反复筛选(见实施例)，最终确定了上述组方：即以微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，以乳糖作为填充剂，以硬脂酸镁作为润滑剂，以羟丙甲纤维素作为粘合剂，具体是将羟丙甲纤维素溶于50％乙醇制成2.5％羟丙甲纤维素溶液；此外，特别增加了β-环糊精作为包合剂，苯磺酸左旋氨氯地平经β-环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等。

根据本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的进一步特征，所含的苯磺酸左旋氨氯地平中左旋氨氯地平的光学纯度≥98.5％，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计为标示量的96％-104％。

本发明还提供了所述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。

本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β-环糊精，将β-环糊精加2～5倍量纯化水研磨均匀，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95％乙醇，将溶解后的β-环糊精溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化水洗涤，40℃真空干燥，作为母粉；

B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均匀，磨粉，过100目筛；

C)加入适量2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇溶液，用18目筛网制粒；

D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4％以内；

E)干燥后的颗粒经16目筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡咯烷酮与硬脂酸镁，充分混合；

F)6.5mm浅圆冲头压片，压制为均匀的1000片；

G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目，防伪包装。

优选地，所述步骤D中，干燥时的温度控制在50℃-60℃。

优选地，各步骤均遮光操作，整个操作时间尽量缩短，生产操作环境湿度控制在40％以下。

本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法，与国家药品标准(WS1-(X-020)-2002Z)相比较，具有以下特点与优点：

(1)苯磺酸左旋氨氯地平是一种手性药物，本发明所采用的苯磺酸左旋氨氯地平中左旋氨氯地平的光学纯度≥98.5％，所含的右旋体比已有标准更低。含量测定采用高效液相色谱法，本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计为标示量的96％-104％，含量范围比传统标准(93％-107％)缩小3％。因此，本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的治疗效果更好，在临床上使患者降压更平稳。

(2)本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的溶出度达90％以上。本发明在制备苯磺酸左旋氨氯地平片中采用的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮又称不溶性聚乙烯吡咯烷酮(简称PVPP)，在水中不溶，是片剂中的超级崩解剂，用作药片崩解和改进药片有效成份的释放速度。在本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法中，加入处方量的(外加)交联聚乙烯吡咯烷酮，能加速药片中苯磺酸左旋氨氯地平的释放速度，溶出度达90％以上比现有标准(80％)提高了10％。

(3)本发明将苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的量控制在小于0.4％的范围，远低于现有标准。这是通过以下技术改进实现的：

首先，本发明采用β-环糊精包合技术。β-环糊精包合技术是利用淀粉在环状糊精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的一种环状低聚糖化合物即β环糊精(β-CD)将药物分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。苯磺酸左旋氨氯地平经β-环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等。

其次，根据苯磺酸左旋氨氯地平具有吸湿性的特点，本发明将本品生产操作环境湿度控制在40％以下，有效地保证了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性。

再次，根据苯磺酸左旋氨氯地平对光较敏感的特点，本发明所述的制备方法中采取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。并且在包装片剂时的铝塑泡罩采用遮光PVC硬片，该PVC硬片中加入了高科技的遮光材料，使药片在铝塑板中达到避光的环境。

最后，根据苯磺酸左旋氨氯地平对热较敏感的特点，本发明所述的制备方法中将生产过程颗粒的烘干温度控制在50℃-60℃，将物料的干燥温度控制最佳范围。

通过以上技术，减少生产过程中杂质的产生，苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质达到0.4％以下，比现有标准(1％)的杂质范围降低了0.6％，在临床上使患者用药更安全。

具体实施方式

实施例一：苯磺酸左旋氨氯地平片

本实施例所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：

苯磺酸左旋氨氯地平                2.5g，以左旋氨氯地平计；

乳糖                              45.5g，作为填充剂；

β-环糊精                         20g，作为包合剂；

微晶纤维素                        45g，作为崩解剂；

交联聚乙烯吡咯烷酮                5g，作为崩解剂；

硬脂酸镁                          1g，作为润滑剂；

2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇        50g，作为粘合剂。

本实施例所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β-环糊精，将β-环糊精加2～5倍量纯化水研磨均匀，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95％乙醇，将溶解后的β-环糊精溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化水洗涤，40℃真空干燥，作为母粉；

B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均匀，磨粉，过100目筛；

C)加入适量2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇溶液，用18目筛网制粒；

D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4％以内；

E)干燥后的颗粒经16目筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡咯烷酮与硬脂酸镁，充分混合；

F)6.5mm浅圆冲头压片，压制为均匀的1000片；

G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目，防伪包装。

上述操作环境湿度控制在40％以下，并采取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。

实施例二：苯磺酸左旋氨氯地平片

本实施例所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：

苯磺酸左旋氨氯地平                2.5g，以左旋氨氯地平计；

乳糖                              30g，作为填充剂；

β-环糊精                         40g，作为包合剂；

微晶纤维素                        30g，作为崩解剂；

交联聚乙烯吡咯烷酮                15g，作为崩解剂；

硬脂酸镁                          1.5g，作为润滑剂；

2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇        60g，作为粘合剂。

本实施例的制备方法同实施例一。

实施例三：苯磺酸左旋氨氯地平片

本实施例所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：

苯磺酸左旋氨氯地平                2.5g，以左旋氨氯地平计；

乳糖                              50g，作为填充剂；

β-环糊精                         29.5g，作为包合剂；

微晶纤维素                        25g，作为崩解剂；

交联聚乙烯吡咯烷酮                10g，作为崩解剂；

硬脂酸镁                          2g，作为润滑剂；

2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇        80g，作为粘合剂。

本实施例的制备方法同实施例一。

实施例四：苯磺酸左旋氨氯地平的处方设计筛选

1.1处方设计要求

片剂是由药物和辅料二部分组成，研制的本品为苯磺酸左旋氨氯地平的普通片剂。苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，无臭，味微苦，有引湿性，在水中微溶。根据苯磺酸左旋氨氯地平性质结合普通片剂处方组成和制备要求，设计处方时主要是考虑辅料对药物的溶出度影响以及制备片剂过程中可压性等情况。

1.2处方设计评价

片剂处方的综合评价，主要评价的项目为：空白辅料对测定溶出度的干扰(空白辅料在分光光度法238nm中有无吸收)；片子的可压性(颗粒的完整性、流动性、有无裂片、粘冲现象、片重差异是否符合要求)；片子的溶出度(在国家药品质量标准中要求进行溶出度限度检查，30分钟每片溶出限度不能低于80％)。

1.3处方设计筛选

本研制的片剂活性成分是苯磺酸左旋氨氯地平，普通片剂辅料一般由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等组成。设计方案如下表：

如上表所示，组方1至3是沿用已有苯磺酸左旋氨氯地平的设计方案，组方4至6是本发明的特定方案，实验结果表明：(1)通过组方的改良和制备方法的改进，减少生产过程中杂质的产生，苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质达到0.4％以下，比原标准(1％)的杂质范围降低了0.6％，在临床上使患者用药更安全；(2)通过组方的改良和制备方法的改进，能加速药片中苯磺酸左旋氨氯地平的释放速度，溶出度达90％以上，比原标准(80％)提高10％；(3)通过组方的改良和制备方法的改进，本发明所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计为标示量的96％-104％。

Claims (5)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于，每1000片含有以下组分：

苯磺酸左旋氨氯地平           2.5g，以左旋氨氯地平计；

乳糖                         30-50g，作为填充剂；

β-环糊精                    20-40g，作为包合剂；

微晶纤维素                   25-45g，作为崩解剂；

交联聚乙烯吡咯烷酮           5-15g，作为崩解剂；

硬脂酸镁                     1-2g，作为润滑剂；

2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇   50-80g，作为粘合剂。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于：所含的苯磺酸左旋氨氯地平中左旋氨氯地平的光学纯度≥98.5％，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平计为标示量的96％-104％。

3.如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A)按1000片的组分含量称取苯磺酸左旋氨氯地平与β-环糊精，将β-环糊精加2～5倍量纯化水研磨均匀，将苯磺酸左旋氨氯地平溶于95％乙醇，将溶解后的β-环糊精溶液与苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状，抽滤，纯化水洗涤，40℃真空干燥，作为母粉；

B)按1000片的组分含量称取乳糖、微晶纤维素，加入到上述母粉中，充分混合均匀，磨粉，过100筛；

C)加入适量2.5％羟丙甲纤维素-50％乙醇溶液，用18筛网制粒；

D)采用沸腾干燥法进行干燥，使颗粒水份控制在4％以内；

E)干燥后的颗粒经16筛网整粒后，加入按1000片的组分含量的交联聚乙烯吡咯烷酮与硬脂酸镁，充分混合；

F)6.5mm浅圆冲头压片，压制为均匀的1000片；

G)采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目，包装。

4.根据权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，干燥时的温度控制在50℃-60℃。

5.根据权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于：各步骤均遮光操作，整个操作时间尽量缩短，生产操作环境湿度控制在40％以下。