CN113116836A - 一种格列齐特缓释片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种格列齐特缓释片，具体包括格列齐特、骨架材料、稀释剂和致孔剂，其中，所述骨架材料为聚甲丙烯酸铵酯。本发明提供的格列齐特缓释片具有较稳定的溶出释放性质，不会出现突释现象，与市售药品释放曲线一致；同时，本发明的格列齐特缓释片具有较好的质量稳定性，且制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。

Description

一种格列齐特缓释片
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病的缓释片，具体的为格列齐特缓释片，以及该缓释片的制备方法。
背景技术
糖尿病已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，尤以中国、非洲等发展中国家更为显著。糖尿病一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位衰竭病变，且无法治愈。常用的口服降血糖药包括磺酰脲类及双胍类，格列齐特(Gliclazide)为常用的磺酰脲类降糖药，格列齐特的作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。它对成年型糖尿病人有降血糖作用，并有降低胆固醇蓄积，减少主动脉三磷酸甘油脂和脂肪酸的血浆浓度，因此格列齐特既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可预防糖尿病微血管病变，改善视网膜病变和肾功能。其适用于非胰岛素依赖性糖尿病(II型)，临床上可用于成年型糖尿病、糖尿病有肥胖症者或伴有血管病变者。
格列齐特为白色结晶或结晶性粉末，在三氯甲烷中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中难溶。格列齐特的化学名称为1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基)-3-对甲苯磺酰脲，其结构式如下：
Figure 764553DEST_PATH_IMAGE001
。
CN1404832A公开一种能快速崩解、溶出的格列齐特口服片剂及其制备工艺，在水中可迅速膨胀使格列齐特迅速溶出。具体工艺是将原料与填充剂充分混合后进行微粉处理，将表面活性剂溶于润湿剂中，制粒干燥压片而成。上述片剂口服后能迅速崩解，具有服用方便，吸收快、生物利用度高等特点，但由于其能迅速崩解、吸收快的特点，也造成了药物会短时间在体内达到很高的血药浓度，而极易引发低血糖，另外，其还存在日服用次数较多的缺点，患者的依从性差。
CN103191077A公开了一种格列齐特片及其制备方法，由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒。该制剂是在格列齐特中加入枸橼酸和聚醋酸乙烯酯制备而成，聚醋酸乙烯酯在缓释制剂中大量使用，导致格列齐特的副作用也逐渐呈现，主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。
CN1572294A公开了一种口服格列齐特缓释制剂，所用骨架材料由至少一种蜡类或饱和脂肪类中至少一种生物溶蚀性骨架材料构成，占制剂总重的10-40%。所制备的制剂在4-6小时之间释放约50%。然而，所用的蜡类或饱和脂肪类的生物溶蚀性骨架材料熔点低，压片过程中容易粘冲，难以实现产业化大生产。
CN101254178B公开一种格列齐特控释片，格列齐特与聚氧乙烯、粘合剂、填充剂、促渗透剂等混合后制粒、干燥，压成片芯后包有半透膜，最后在片剂的一侧打孔，制得格列齐特控释片。片芯含有聚氧乙烯、格列齐特和十二烷基硫酸钠。但该渗透泵控释片生产工艺复杂，不利于产业化大生产。
因此，需要进一步研究格列齐特缓释制剂，得到一种溶出释放稳定、质量稳定可控的格列齐特缓释制剂。
发明内容
本发明提供一种格列齐特缓释片，本发明的格列齐特缓释片规格为30mg或60mg，属于高剂量缓释制剂，在体内释放过程中如出现突释现象，会导致血药浓度短时间内升高，出现严重的副作用甚至危及生命。因此提供一种溶出释放稳定的格列齐特缓释片尤为重要，本发明提供的格列齐特缓释片具有较稳定的溶出释放性质，不会出现突释现象，与市售药品释放曲线一致；同时，本发明的格列齐特缓释片具有较好的质量稳定性，且制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。
本发明的格列齐特缓释片包含格列齐特、骨架材料、稀释剂和致孔剂，其中，所述骨架材料包含聚甲丙烯酸铵酯。
格列齐特结构中含有酰胺键，酰胺键易断裂降解生成对甲苯磺酰胺杂质（杂质A），发明人对格列齐特的稳定性进行考察发现，格列齐特在加速试验（40℃±2℃/75%RH±5%RH）条件下考察，杂质A出现明显的增长。发明人对格列齐特理化性质研究，经过大量实验发现，采用聚甲丙烯酸铵酯作为骨架材料，可以很好的解决格列齐特的稳定性问题，控制杂质A的产生，同时本发明格列齐特的缓释片不存在突释现象，与市售药品释放曲线一致。
Figure 353798DEST_PATH_IMAGE002
更进一步地，本发明中的骨架材料为聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲纤维素的混合物。对骨架材料的聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲纤维素的用量做进一步研究发现，当聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲纤维素的质量用量比为1：0.5-3，能更好的控制缓释片释放度的突释问题。
上述稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙中的一种或几种；致孔剂为麦芽糊精、糊精、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
上述缓释片包括了如下重量份的组分：
Figure 540059DEST_PATH_IMAGE003
。
更进一步的，缓释片包括了如下重量份的组分：
Figure 607373DEST_PATH_IMAGE004
。
上述缓释片还包括润滑剂，其中润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
上述缓释片包括了如下重量份的组分：
Figure 93849DEST_PATH_IMAGE005
。
本发明还提供上述格列齐特缓释片的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.将格列齐特、稀释剂和致孔剂混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与骨架材料混合均匀，压片。
当上述格列齐特缓释片包含润滑剂时，上述方法步骤a或c还包括加入润滑剂的步骤。
本发明在对格列齐特缓释片处方优化的过程中发现，本发明采用聚甲丙烯酸铵酯作为骨架材料可以有效控制杂质A的产生，且该缓释片具有较稳定的溶出释放性质，不会出现突释现象。根据下表1的处方，采用本发明的制备方法制备格列齐特样品。
Figure 588415DEST_PATH_IMAGE006
取处方1-5制得的样品，置于温度40℃±2℃，湿度75%RH±5%RH的条件下，并于0天、10天分别测定样品，测定杂质A和总杂质的含量（%）结果如表2所示。
Figure 527552DEST_PATH_IMAGE007
取处方1-5制得的样品，按照《中国药典》溶出度第一法篮法，转速100转/分钟，在pH7.4磷酸盐缓冲液溶出介质中测定释放度，实验结果如表3所示。
Figure 132977DEST_PATH_IMAGE008
上述实验结果表明：未加入聚甲丙烯酸铵酯的处方3-5的格列齐特缓释片不能很好的控制杂质含量，并且在2h的释放度就已达到30%以上，存在突释现象。处方1的骨架材料为聚甲丙烯酸铵酯，以及处方2骨架材料为聚甲丙烯酸铵酯和羟丙甲纤维素，可以有效控制杂质含量和达到平稳释放的效果。
具体实施方式
实施例1
Figure 473960DEST_PATH_IMAGE009
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙和麦芽糊精混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯混合均匀，压片。
实施例2
Figure 139427DEST_PATH_IMAGE010
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙和麦芽糊精混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯混合均匀，压片。
实施例3
Figure 565861DEST_PATH_IMAGE011
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙、硫酸钙和山梨醇混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯混合均匀，压片。
实施例4
Figure 443818DEST_PATH_IMAGE012
制备方法：
a.将格列齐特、微晶纤维素、碳酸钙、糊精混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片。
实施例5
Figure 639307DEST_PATH_IMAGE013
制备方法：
a.将格列齐特、预胶化淀粉、蔗糖、聚乙二醇和甘露醇混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯、羟丙甲纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠混合均匀，压片。
实施例6
Figure 741255DEST_PATH_IMAGE014
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙和麦芽糊精混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，压片。
实施例7
Figure 654985DEST_PATH_IMAGE015
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙、麦芽糊精和硬脂酸镁混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯、羟丙甲纤维素和二氧化硅混合均匀，压片。
实施例8
Figure 602212DEST_PATH_IMAGE016
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙和麦芽糊精混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与聚甲丙烯酸铵酯、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，压片。
实验例1：溶出度实验
将实施例1-8制得的样品以及达美康市售品，按照《中国药典》溶出度第一法篮法，转速100转/分钟，在pH7.4磷酸盐缓冲液溶出介质中测定释放度，实验结果如表4所示。
Figure 917787DEST_PATH_IMAGE017
由上述实验数据可知，本发明含有聚甲丙烯酸铵酯或聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲基纤维素作为骨架材料制得的样品的释放曲线稳定，在pH7.4磷酸盐缓冲液溶出介质中不会出现突释现象，且与市售品的释放曲线一致。
实验例2：稳定性实验
将实施例1-8制得的样品以及达美康市售品，置于相对湿度（RH）为75%±5%、温度为40℃±2℃培养箱中连续放置6个月，测定杂质A含量（%）和总杂质含量（%），结果如表5所示。
Figure 925057DEST_PATH_IMAGE018
由以上数据可知，本发明含有聚甲丙烯酸铵酯或聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲基纤维素作为骨架材料能有效控制杂质A含量。
对比实验例1（参照CN1160061实施例1）
Figure 326083DEST_PATH_IMAGE019
制备方法：
a.将格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糖糊精的混合物，以纯水润湿混合物，所得的湿材接着制粒、干燥并随后分级，得到具有可良好填充快速压片的物理特征的颗粒；
b.将步骤a得到的颗粒与羟丙甲纤维素混合；
c.以二氧化硅和硬脂酸镁润滑步骤b得到的混合物；
d.采用旋转压片机压片步骤c得到的润滑的混合物，以获得具有大约6-10daN（通过直径压碎测量）的片。
对照实验例2稳定性实验方法进行测定所得样品杂质A含量（%）和总杂质含量（%），结果如表6所示。
Figure 77001DEST_PATH_IMAGE020
。

Claims (12)

1.一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述缓释片包含格列齐特、骨架材料、稀释剂和致孔剂，其中，所述骨架材料包含聚甲丙烯酸铵酯。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述骨架材料为聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲纤维素的混合物。
3.根据权利要求2所述的缓释片，其特征在于，所述聚甲丙烯酸铵酯与羟丙甲纤维素的质量用量比为1:0.5-3。
4.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述致孔剂为麦芽糊精、糊精、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括了如下重量份的组分：
Figure 19203DEST_PATH_IMAGE001
。
7.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括了如下重量份的组分：
Figure 267782DEST_PATH_IMAGE002
。
8.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片还包括润滑剂。
9.根据权利要求8所述的缓释片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括了如下重量份的组分：
Figure 522045DEST_PATH_IMAGE003
。
11.一种权利要求1所述格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a.将格列齐特、稀释剂和致孔剂混合均匀得混合物；
b.将上述混合物湿法制粒，整粒，得药物颗粒；
c.将上述药物颗粒与骨架材料混合均匀，压片。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤a或c还包括加入润滑剂的步骤。
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