BRPI0307995B1 - Grânulos ou pós contendo ingrediente ativo, seu uso e processo de produção por meio de fusão de sais de ingredientes ativos - Google Patents

Grânulos ou pós contendo ingrediente ativo, seu uso e processo de produção por meio de fusão de sais de ingredientes ativos Download PDF

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Abstract

"extrusão por fusão de sais de ingredientes ativos". a invenção se refere a um processo para produção de grânulos ou pós contendo ingrediente ativo envolvendo as etapas que se seguem: a) fusão de uma mistura consistindo em um ingrediente farmaceuticamente ativo e um copolímero de (met)acrilato que compreende em 40 a 75% em peso de ésteres c~ 1~-c~ 4~ alquila radicalmente polimerizados de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e podem ser compreendidos de 25 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato possuindo um grupo aniônico no radical alquila; b) extrusão da mistura e; c) trituração do extrusado para fornecer grânulos ou pós. o processo da invenção e caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é o sal de uma substância alcalina e o valor do ph, que pode ser medido no pó ou grânulo obtido, é igual a ou inferior a ph 7,0. a invenção também se refere as formas de dosagem farmacêutica ou precursores das mesmas, que podem ser produzidas usando o processo da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para GRÂNULOS OU PÓS CONTENDO INGREDIENTE ATIVO, SEU USO E PROCESSO DE PRODUÇÃO POR MEIO DE FUSÃO DE SAIS DE INGREDIENTES ATIVOS. CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção se refere a um processo para produção de grânulos ou pós contendo ingrediente ativo, de sabor isolado, por fusão de uma mistura de um copolímero de (met)acrilato possuindo grupos aniônicos e de um ingrediente farmacêutico ativo, extrusão da trituração de mistura do extrusado para fornecer grânulos ou pó.
TÉCNICA ANTERIOR
A EP-A 0.417.588 descreve um processo para produção de um medicamento complexo a partir de um ingrediente ativo iônico por reação do ingrediente ativo com um polímero em partículas complementar iônico, na presença de uma quantidade de água suficiente para umedecer a mistura. Com sais de ingredientes ativos, é necessário adicionar um ácido ou base à mistura para neutralização do contra-íon do ingrediente ativo. No caso da reação dos sais de ingredientes ativos, tais como, HCI propanolol, HCI verapamil ou HCI metoclopramida, com copolímeros de (met)acrilato aniônicos, tais como, EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L100-55, carbonato de sódio, por exemplo, é adicionado à mistura. Por meio da reação do ingrediente ativo com o polímero iônico complementar, é geralmente possível obter um sabor isolado de ingredientes ativos de sabor amargo.
O WO 01/43935 descreve um processo para produção de corpos moldados, por meio de moldagem por injeção, por fusão de uma mistura de um copolímero de (met)acrilato que é composto de 40 a 100% em peso de ésteres C1-C4 alquila polimerizados com radical de ácido acrílico ou metacrílico e 0 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato possuindo um grupo aniônico no radical alquila, o qual contém 0,1 a 3% em peso de um agente de liberação, onde, caso apropriado, 0 a 50% em peso de um extensor seco, 0 a 30% em peso de um plastificante, 0 a 100% em peso de aditivos ou excipientes, 0 a 100% em peso de um ingrediente ativo farmacêutico, 0 a 20% em peso de um polímero adicional ou copolímero podem estar presentes na mistura, a mistura possuindo um teor de constituintes de baixa
Petição 870160004009, de 12/02/2016, pág. 4/11 • *· ···· ·· ·♦ · · • · • · • · · ·· ·· ·· ···· • · • · · · ebulição, possuindo uma pressão de vapor de pelo menos 1,9 bar a 120°C, • ·
de acima de 0,5% em peso antes da fusão.
Em uma etapa de processo adicional, a desgaseificação da mistura acontece no estado termoplástico a temperaturas de pelo menos
120°C, pelo que, o teor dos constituintes de baixa ebulição, possuindo uma pressão de vapor de pelo menos 1,9 bar a 120°C, é reduzido para no máximo 0,5% em peso. Subseqüentemente, após pulverização da mistura fundida ou desgaseificada na cavidade de molde da ferramenta de moldagem por injeção, a cavidade de moldagem possuindo uma temperatura que é pelo 10 menos 10°C abaixo da temperatura de transição vítrea do copolímero de (met)acrilato, a mistura fundida e resfriada e o corpo moldado resultante no molde é removido. O processo é geralmente apropriado para processamento de um grande número de ingredientes ativos, tais como, por exemplo, verapamil, e seus sais farmaceuticamente utilizados.
-15 A EP 0.704.207 A2 descreve plásticos termoplásticos para revestimentos farmacêuticos solúveis no suco intestinal. Estes são copolímeros de 16 a 40% em peso de ácido acrílico ou metacrílico, 30 a 80% em peso de acrilato de metila e 0 a 40% em peso de outros ésteres de alquila de ácido acrílico e/ou metacrílico.
A temperatura mínima de formação de película (MFT, de acordo com DIN 53 778) está na faixa entre 0 e 25°C, tal que o processamento na temperatura ambiente sem adição de plastificante, é possível. A extensão de tensão das películas, medida de acordo com DIN 53 455, é, como uma norma, de 50% ou mais em um teor de no máximo 10% em peso do citrato de trietila. Os copolímeros podem ser processados por meio de extrusão por fusão, por exemplo, para fornecer películas, dentro das quais os núcleos farmacêuticos são incorporados posteriormente. A possibilidade de incorporação imediata de ingredientes ativos durante a extrusão não é considerada. Objetivo e Obtenção do Mesmo
Na produção das formas farmacêuticas, como uma norma, tentase manter baixo o número de substâncias empregadas e também manter baixa ou, tanto quanto possível, evitar adição completamente quantitativa de
excipientes, tais como, por exemplo, plastificantes ou agentes de liberação. Por meio disto, quaisquer problemas de incompatibilidade possíveis, interações indesejadas ou outras imponderabilidades podem ser mantidas baixas ou serem excluídas a partir do início. Para esta abordagem, o processo des5 crito na EP-A 0.417.588 oferece um bom ponto de partida, uma vez que as formas farmacêuticas, como uma norma, apenas contêm o ingrediente ativo e um polímero iônico complementar.
De acordo com a EP-A 0.417.588, um isolamento do sabor dos ingredientes ativos de sabor amargo pode ser obtido por reação de um in10 grediente ativo com um polímero iônico complementar, em partículas, na presença de uma quantidade de água suficiente para umedecer a mistura. As massas granulares obtidas são subseqüentemente convertidas nos pós contendo ingrediente ativo ou pastas por secagem. A adição de excipientes farmacêuticos adicionais, como uma norma, não é necessária aqui, com a -15 exceção do caso dos sais de ingredientes ativos, onde um ácido ou base deve ser adicionado à mistura para neutralização do contra-íon do ingrediente ativo.
Como um efeito colateral indesejado, no caso dos sais de ingrediente ativo básicos possuindo um contra-íon ácido, tais como, por exemplo, 20 verapamil HCI, um pH ligeiramente alcalino é estabelecido por meio da neutralização com uma base, que produz um sabor semelhante a sabão indesejado. Além disto, o pH alcalino pode conduzir a interações indesejadas com o ingrediente ativo, ocorrendo com o tempo e a estabilidade de armazenamento a longo prazo das formas farmacêuticas obtidas sendo adversa25 mente afetada.
Partindo deste problema, foi considerado como um objetivo tornar disponível um isolamento de sabor para sais básicos de ingredientes ativos, no qual uma adição de excipientes, geral e especifica mente de substâncias possuindo uma ação básica, pode se evitada. A produção seria 30 simplificada em comparação a EP-A 0.417.588. As formulações resultantes dos ingredientes ativos de sabor isolado teriam, além disto, uma estabilidade de armazenamento a longo prazo comparativamente aperfeiçoada.
·· · • · · • · ·
O processo de acordo com a WO 01/43935, neste caso, não é apropriado, uma vez que, durante o processo de moldagem por injeção, a adição de agentes de liberação é absolutamente necessária. Durante o processo de copolímeros de (met)acrilato possuindo teores relativamente altos 5 de radicais aniônicos, tais como são considerados como necessários para complexar os ingredientes ativos, a adição de plastificantes, além disso, é inevitável.
O objetivo é obtido por um processo para produção de grânulos ou pó contendo ingrediente ativo por meio das etapas de:
a) fusão de uma mistura de um ingrediente farmaceuticamente ativo e de um copolímero de (met)acrilato, que consiste em 40 a 75% em peso de ésteres C1-C4 alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrílico e sendo 25 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato, possuindo um grupo aniônico no radical alquila,
b) extrusão da mistura, «*
c) trituração do extrusado para fornecer grânulos ou pós, caracterizado pelo fato de que:
o ingrediente ativo é o sal de uma substância básica e o pH mensurável no pó ou grânulos obtido é um pH de 7,0 ou inferior a 7,0.
Foi verificado que o sal de uma substância básica pode ser processado para fornecer grânulos de sabor isolado ou pós no curso da preparação por fusão por extrusão, como uma mistura com um copolímero de (met)acrilato possuindo radicais aniônicos, sem a adição de substâncias possuindo uma ação básica. Por meio disto, o pH do pó ou grânulos obtidos 25 pode ser pH de 7,0 ou inferior a 7,0, tal que, seja obtido um ambiente mais favorável para estabilidade de armazenamento a longo prazo do ingrediente ativo.
Podem ser evitadas grandes quantidades de aditivos adicionais, por exemplo, plastificantes ou agentes de liberação, tais como as que seriam 30 necessárias para processo de moldagem por injeção.
Realização da Invenção
A invenção se refere a um processo para produção de grânulos
·· · ··· ··· · • · · · ·· ·· ·· ou pós contendo ingrediente ativo, por meio das etapas de:
a) fusão de uma mistura de um ingrediente farmaceuticamente ativo e de um copolímero de (met)acrilato, que consiste em 40 a 75% em peso de ésteres C1-C4 alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico 5 ou metacrílico e sendo 25 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato, possuindo um grupo aniônico no radical alquila,
b) extrusão da mistura,
c) trituração do extrusado para fornecer grânulos ou pós, caracterizado pelo fato de que:
ingrediente ativo é o sal de uma substância básica e o pH mensurável no pó ou grânulos obtido é um pH de 7,0 ou inferior a 7,0.
Copolímeros de (met)acrilato possuindo radicais aniônicos
O copolímero de (met)acrilato consiste em 40 a 80, preferivelmente de 45 a 75, especificamente de 55 a 65% em peso dos ésteres C1-C4 - 15 alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrílico e 20 a
60, preferivelmente 25 a 58, especificamente 45 a 55% em peso de monômeros de (met)acrilato, possuindo um grupo aniônico presente no radical alquila.
Como uma norma, as proporções de adição são de até 100% em peso. Contudo, fica entendido, que, adicionalmente, sem que isto conduza a um efeito adverso ou altere as propriedades essenciais, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis podem estar presentes.
Ésteres C1-C4 alquila de ácido acrílico ou metacrílico são, espe25 cificamente, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.
Um monômero de (met)acrilato possuindo um grupo aniônico no radical alquila pode ser, por exemplo, ácido acrílico, porém, preferivelmente, ácido metacrílico.
Tipos EUDRAGIT® ou EUDRAGIT® L100-55
Copolímeros de (met)acrilato aniônicos de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila, ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila tipos EUDRAGIT® L - (50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico), ou EUDRAGIT® L100-55 (50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico), são apropriados.
Tipo EUDRAGIT® S
Copolímeros de (met)acrilato aniônico de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S) são apropriados.
Tipo EUDRAGIT® possuindo um teor médio de ácido metacrílico
São também apropriados os copolímeros de (met)acrilato aniônico de 20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, 20 a 69% em peso de acrilato de metila e 0 a 40% em peso de acrilato de etila e, opcionalmente, 0 a 10% em peso de monômeros adicionais vinilicamente copolimerizáveis, contanto que, a temperatura de transição vítrea do copolí-15 mero, de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3, seja no máximo de 60°C.
O copolímero é composto, especificamente, de unidades polimerizadas de radical livre de 20 a 34, preferivelmente 25 a 33, específica e preferivelmente 28 a 32% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico; ácido metacrílico sendo o preferido, 20 a 69, preferivelmente 35 a 65, espe20 cífica e preferivelmente 35 a 55% em peso de acrilato de metila e opcionalmente 0 a 40, preferivelmente 5 a 35, específica e preferivelmente 15 a 35% em peso de acrilato de etila, contanto que a temperatura de transição vítrea do copolímero (sem adição de plastificante) de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3, seja no máximo de 60, preferivelmente 40 a 60, específica e pre25 ferivelmente 45 a 55°C.
O copolímero consiste preferível, essencial e exclusivamente dos monômeros de ácido metacrílico, acrilato de metila e acrilato de etila nas proporções quantitativas indicadas acima. Como uma regra, as proporções mencionadas adicionam até 100% em peso. É adicionalmente possível, 30 contudo, sem que isto conduza a um efeito adverso ou alteração nas propriedades essenciais, a presença de quantidades pequenas na faixa de 0 a
10, por exemplo, 1 a 5% em peso dos monômeros adicionais vinilicamente • · ·· · ·· ♦ · ···· • · · · · · ······ · ······· · ···
copolimerizáveis, taiè com, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de butila, acrilato de butila ou metacrilato de hidroxietila.
Preparação de copolímeros de (met)acrilato
Os copolímeros de (met)acrilato são obtidos de um modo co5 nhecido propriamente por polimerização de substância de radical livre, solução, contas ou emulsão. Eles devem ser colocados na faixa de tamanho de partícula desejada, antes do processamento por meio de processo de moagem, secagem ou aspersão apropriado. Isto pode ser realizado por ruptura simples de filamentos extrudados e resfriados de grânulos ou peletização da 10 face da matriz.
Especificamente, quando em mistura com pós ou líquidos adicionais, o uso dos pós pode ser vantajoso. Implementos apropriados para produção de pós são familiares aos versados na técnica, por exemplo, moinhos de jato de ar, moinhos de disco cavilhado, moinhos de ventoinha. Op•15 cionalmente, as etapas de peneiramento apropriadas podem ser incluídas. Um moinho apropriado para quantidades industriais grandes é, por exemplo, um moinho de jato oposto (Multi número 4200), que é operado em excesso de pressão de 6 bar.
Sais básicos de ingredientes ativos
Os sais básicos dos ingredientes ativos podem ser, por exemplo, verapamil HCI. Preferivelmente, o pH dos grânulos ou pó contendo verapamil resultantes é de pH 2,3 a pH 4,5.
Processamento por meio de extrusão por fusão
A produção dos grânulos contendo ingrediente ativo ou pós é 25 realizada por meio das etapas:
a) fusão de uma mistura de um ingrediente farmaceuticamente ativo e de um copolímero de (met)acrilato, que consiste em 40 a 75% em peso de ésteres C1-C4 alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrílico e sendo 25 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato, possuindo um grupo aniônico no radical alquila,
b) extrusão da mistura, preferivelmente em um extrusor, por exemplo, um extrusor de fuso duplo possuindo fusos síncronos ou opostos.
exemplo, por peletização da face da matriz do extrusado ou moagem dos grânulos.
Razões Quantitativas
A razão quantitativa do ingrediente ativo para o copolímero de (met)acrilato pode ser, por exemplo, 10 para 1 a 1 para 10, preferivelmente 10 para 2 a 2 para 10, específica e preferivelmente 10 para 3 a 3 para 10, com base nas partes em peso.
Excipientes
O processo de acordo com a invenção torna possível diminuir o número e proporções quantitativas de excipientes farmacêuticos de outra forma habituais, ou mesmo dispensar os mesmos. Se aditivos forem usados, estes podem ser adicionados à mistura (etapa a do processo) antes ou após a fusão ou, alternativamente, durante a extrusão (etapa b do processo) no 15 extrusor.
Agentes de liberação (agentes de liberação de molde) Preferivelmente, nenhum ou menos que 0,1% em peso do agente de liberação é adicionado a 100 m2 (ARE) de mistura.
Exemplos de agentes de liberação (agentes de liberação de molde) são: ésteres de ácido graxo ou amidas de ácido graxo, ácidos alifáticos, ácidos carboxílicos de cadeia longa, álcoois graxos e seus ésteres, ceras montana ou de parafina e sabões metálicos; será feita menção específica por exemplo, de monoestearato de glicerol, álcool estearila, éster do ácido beênico glicerol, álcool cetílico, ácido palmítico, cera de carnaúba, cera 25 de abelha.
Plastificantes:
Preferivelmente, nenhum ou menos que 0,5% em peso de plastifícante é adicionado a 100 m2 (ARE) da mistura.
Substâncias apropriadas como plastificantes, como uma norma, possuem um peso molecular entre 100 e 20.000 e contêm um ou mais grupos hidrófilos na molécula, por exemplo, hidroxila, grupos éster ou amino. Citratos, ftalatos, sebacatos, óleo de rícino são apropriados. Exemplos de ······· · ·· plastificantes são citratos alquila, propileno glicol, ésteres glicerol, ftalatos alquila, sebacatos alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polietileno glicóis 4.000 a 20.000. Plastificantes preferidos são citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, sebacato de dibutila e sebacato de dietila.
Extensores secos (agentes antiadesivos)
Preferivelmente, nenhum ou menos que 0,1% em peso de extensores secos (agentes antiadesivos) são empregados por 100 m2 (ARE).
Os extensores secos possuem as seguintes propriedades: eles possuem áreas de superfície específicas grandes, são quimicamente inertes e são prontamente derramáveis e finamente divididos. Levando-se em conta estas propriedades, eles podem ser dispersos vantajosamente de forma homogênea nas fusões e reduzem a pegajosidade dos polímeros que são propensos à pegajosidade, por exemplo, levando-se em conta os teores relati15 vamente altos de radicais aniônicos.
Exemplos de extensores secos são: alumina, óxido de magnésio, caulim, talco, ácido silícico (Aerosils), sulfato de bário, negro-de-fumo e celulose.
Excipientes farmaceuticamente habituais adicionais
Preferivelmente, nenhum ou menos que 10% em peso, preferivelmente menos que 2% em peso, dos excipientes farmaceuticamente habituais adicionais mencionados abaixo, tais como, estabilizantes, corantes, antioxidantes, agentes umectantes, pigmentos e agentes de lustro, são adicionados à mistura.
Temperaturas de processamento
A temperatura de processamento nas etapas de processo a) e b) pode estar na faixa de 50 a 200°C, preferivelmente na faixa de 80 a 180°C. Dependendo do copolímero empregado, a temperatura de processamento pode ser de 0 a 100, específica e preferivelmente 10 a 50°C, acima de sua 30 temperatura de transição vítrea Tmg (sem adição de plastificante, de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3). No caso de ingredientes ativos de plastificação muito fortes, por exemplo, maleato de clorfeniramina, uma temperatura • ·
de processamento de até 50°C abaixo da temperatura de transição vítrea pode também ser apropriada.
Grânulos e pós
Grânulos contendo ingrediente ativo ou pós podem ser produzi5 dos pelo processo de acordo com a invenção, que contém o ingrediente ativo básico na forma complexada. O mecanismo molecular preciso de complexação e a estrutura exata dos complexos não são conhecidos.
No produto seco produzido de acordo com a invenção, o ingrediente ativo contido está presente amplamente, como uma norma, a mais do 10 que 90%, preferivelmente mais do que 95%, especificamente mais do que 97%, na forma de um complexo com o polímero. A proporção do ingrediente ativo que não é ligada ao complexo pode ser determinada se o produto for absorvido em água, a solução é filtrada e o teor do ingrediente ativo no filtrado é determinado. A porção não complexada pode, caso necessário, ser re-15 movida do produto do mesmo modo.
Os grânulos contendo ingrediente ativo ou pós não contêm ou contêm menos que 0,1 % em peso dos agentes de liberação.
Os grânulos contendo ingrediente ativo ou pós não contêm ou contêm menos que 0,5% em peso de plastificantes. Os grânulos contendo 20 ingrediente ativo ou pós não contêm ou contêm menos que 0,1% em peso de extensores secos (antiadesivos).
Os grânulos ou pós contendo o ingrediente ativo não contêm ou contêm menos que 10% em peso de excipientes farmaceuticamente habituais adicionais, tais como estabilizantes, corantes, antioxidantes, agentes 25 umectantes, pigmentos e agentes de lustro.
Os grânulos podem ser obtidos, por exemplo, por peletização da face da matriz de filamentos de extrusado. Os tamanhos de partículas médios dos grânulos estão preferivelmente na faixa de 1 a 5 mm.
Os pós podem ser obtidos por moagem dos grânulos, por exem30 pio, em moinhos de disco cavilhado. Os tamanhos de partícula médios dos pós estão preferivelmente na faixa de 1 a 1.000 pm.
PHs
• ·
Ο ρΗ que pode ser medido nos pós ou grânulos obtidos é pH 7,0, ou se menor do que pH 7,0, o pH é preferivelmente 2,5 a 6,0, específica e preferivelmente 3 a 5. Se HCI verapamil for empregado como o sal de ingrediente ativo, o pH dos grânulos ou pós preferivelmente será pH 2,3 a 4,5, específica e preferivelmente pH 2,5 a 3,5.
Os pHs podem ser medidos, por exemplo, em uma suspensão de apoio a 1% na água purificada à temperatura ambiente usando uma bastão de medição de pH ou um eletrodo de medição de pH.
Pós amargos
Os pós amargos podem ser determinados de acordo com o processo DAB (Farmacopéia Alemã) 1999 2.8.N8 (determinação da potência do amargor). Os pós amargos medidos nos pós e grânulos estão na faixa entre 1.000 e 2.000, preferivelmente menos que 1.000.
O mascaramento do sabor desagradável, especificamente amargo, de um ingrediente ativo é um dos objetivos essenciais do processo. Como uma medida da intensidade do sabor, o pó amargo de acordo com o processo DAB 1999 2.8.N8 (determinação da potência do amargor) pode ser usado. A diminuição na sensação de sabor amargo é aproximadamente proporcional à ligação da proporção; considerando-se que, por exemplo, HCI verapamil puro possui uma potência de amargor superior a 100.000, o valor para o complexo possuindo 90% de ingrediente ativo ligado está abaixo de 5.000 e possuindo 97% de ingrediente ativo ligado abaixo de 1.000. Um pó amargo de 1.000 é uma norma adequada para prática farmacêutica. O grau de complexação necessária para isto depende da potência de amargor do ingrediente ativo puro e da sua concentração na forma de administração. Ingredientes ativos
Os ingredientes ativos a serem usados, de acordo com a invenção, são sais de substâncias básicas. A invenção pode ser usada vantajosamente para as seguintes substâncias básicas na forma de sal, preferivelmente para aquelas possuindo um sabor amargo, isto é, uma potência de amargor de pelo menos 100, preferivelmente 1.000, especificamente 5.000, medida no ingrediente ativo puro, a partir das classes de ingrediente ativo
indicadas.
Os ingredientes ativos que podem ser empregados de acordo com a invenção, que são sais de uma substância básica, podem pertencer, por exemplo, a classe de ingrediente ativo de analgésicos, anti-reumáticos, 5 psicofarmacêuticos, antibióticos, bloqueadores beta, antidiabéticos, antihistamínicos H1, anti-histamínicos H2 e/ou vitaminas.
Dentro destas classes de ingredientes ativos, os ingredientes ativos que se seguem podem ser mencionados, especificamente: Analgésicos e anti-reumáticos:
Cloridrato de levacetilmetadol, cloridrato de oxicodona, cloridrato de oxicodona 3-água, cloridrato de tramadol, cloridrato de tilidina. Psicofarmacêuticos:
Embonato de prometazina; cloridrato de prometazina, teoclato de prometazina, cloridrato de donepezil, cloridrato de nefazodona, mesilato --15 de reboxetina, cloridrato de sertralina.
Antibióticos:
Acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, estinoprato de eritromi20 cina, cloridrato de grepafloxacina, cloridrato de ciprofloxacina 1-água, cloridrato de levofloxacina, lactato de levofloxacina, mesilato de trovafloxacina, cloridrato de nevirapina, acetato de clorhexidina, hidrato diacetato de clorhexidina, dicloridrato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, benzoato de metronidazol, cloridrato de tetraciclina, fosfato de 25 tetraciclina, cloridrato de clortetraciclila, cloridrato de oxitetraciclina, hiclato de doxiciclina, hidrato cloridrato de minociclina, sulfato de neomicina, sulfato de tobramicina, cloridrato de clindamicina, cloridrato de moxifloxacina, sulfato de indinavir, mesilato de saquinavir, mesilato de nelfinavir, cloridrato de amatidina, sulfato de estreptomicina, bis-hidrogenossulfato de amicacina, 30 sulfato de paromomicina, sulfato de tobramicina.
Bloqueadores beta
Cloridrato de propanolol, tartarato de metoprolol, fumarato de
metoprolol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de nebivolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de tetratolol, malonato de bopindolol, cloridrato de esmolol, cloridrato de oxprenolol.
Antidiabéticos:
Cloridrato de metformina, cloridrato de piogitazona, maleato de rosiglitazona.
Anti-histamínicos H1:
Acefilinato de difenhidramina, citrato de difenhidramina, cloridrato de difenhidramina, mesilato de difenhidramina, cloridrato de fexofenadina.
Anti-histamínicos H2:
Cloridrato de cimetidina, cloridrato de ticlopidina, cloridrato de ranitidina, acetato de roxatidina.
Vitaminas:
Dissulfeto de tiamina, dissulfeto de tiamina O,O-dinicotinato, bromidrato de tiamina, cloridrato de tiamina, nitrato de tiamina.
Outros:
Gluconato de quinidina, hidrogenossulfato-4-água, lactato de quinidina, nitrito de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sulfato de quinidina 2-água, amiloprilose, cloridrato de pseudoefedrina, citrato de sildenafil, cloridrato de granisetrona, sulfato de quinina 2-água, monocloridrato de quinina 2-água, dicloridrato de metoclopramida 1-água, cloridrato de metoclopramida, dihidrogencitrato de pentoxiverina, cloridrato de pentoxiverina.
Exemplos de ingredientes ativos de sabor amargo que mostram instabilidades em meio básico a ligeiramente alcalino (acima de pH 7):
Estolato de eritromicina, cloridrato de clortetraciclina, cloridrato de ranitidina, sulfato de estreptomicina, bis(hidrogenossulfato de amicacina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de tobramicina. Uso
Os grânulos contendo ingrediente ativo ou pós que podem ser preparados pelo processo de acordo com a invenção podem ser usados
para produção das formas farmacêuticas, preferivelmente para isolar o sa• · · · · · • · ··
bor.
Exemplos de formas farmacêuticas são: péletes, comprimidos ou sachês com e sem liberação controlada do ingrediente ativo, formas farma5 cêuticas líquidas, por exemplo, xaropes, gotas, suspensões. Estas formas farmacêuticas podem adicionalmente incluir excipientes farmacêuticos habituais, que, contudo, devem ser selecionados, tal que, as interações iônicas indesejadas com os pós ou grânulos de acordo com a invenção sejam excluídas, uma vez que eles podem aumentar a potência de amargor mesmo na forma farmacêutica, por exemplo, durante armazenamento.
Exemplos
Para preparação do composto fundido a quente, um extrusor de fuso duplo de 18 mm, síncrono, possuindo um comprimento total de 40D é usado (tipo: Micro 18 GL-40D Pharma, Leistritz Extrusionstechnick GmbH, ' 15 Nuremberg). O fornecimento de matérias-primas em pó é realizado individualmente, através de dispositivos de medição operando contínua e gravimetricamente. O diâmetro do bico é de 1,5 mm. O extrusor é subdividido em 9 cilindros separados de temperatura controlável. O cilindro de admissão é fundamentalmente resfriado, tal que, a temperatura permanece abaixo de 20 10°C. No quarto cilindro, encontra-se uma abertura de fornecimento que é utilizada para a adição de líquidos que podem ser necessários. Fundamentalmente, a disposição dos cilindros é livremente selecionável. Os filamentos obtidos são resfriados com ar em um sino de retirada e cortados para fornecer grãos de grânulo cilíndrico possuindo um diâmetro de cerca de 1,5 mm e 25 um comprimento de 2-3 mm por meio de um peletizador de filamentos (tipo
RCP-2,0, Randcastle Extrusions Systems Inc., Cedar Grove, NY, USA).
Os grânulos são moídos em um moinho analítico (tipo A10, IKALabortechnik, Janke & Kundel GmbH & Co. KG, Staufen, Alemanha) por um período de cerca de 1 minuto. Subseqüentemente, a fração fina abaixo de 30 315 μηπ é separada e empregada para testes adicionais.
A potência de amargor é determinada de acordo com DAB 1999,
2.8.N8 (Determinação da potência de amargor) sem inclusão do fator de cor15 reção pessoal.
Resistência à tensão dos comprimidos: dispositivo de teste de resistência à fratura (Pharmatest)
Desintegração dos comprimidos: DAB 2000
Liberação de ingrediente ativo de acordo com USP 24 NF 19 a rpm em HCI.
Exemplo 1: Isolamento do sabor de um sal de ingrediente ativo catiônico em uma razão molar dos grupos funcionais no polímero para verapamil de 1 mol a 0,38 mol
Um composto fundido a quente é produzido a partir de 50 partes em massa de HCI verapamil e 50 partes em massa de EUDRAGIT® L 10055 (copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico). A temperatura do cilindro extrusor foi mantida entre 120°C e 130°C. A velocidade de rotação do fuso foi de 300/minuto, a produção foi de cerca de 700 g/h. O tempo de residência médio do material no extrusor foi de cerca de 4 minutos. Os grânulos produzidos neste processo de extrusão eram de ligeiramente amarelados e límpidos a ligeiramente leitosos. 10 grãos em grânulos deixaram apenas um sabor ligeiramente amargo na boca após 30 segundos. A potência de amargor abaixo de 10 é determinada para o pó moído. Isto corresponde a uma redução da potência de amargor para HCI verapamil puro em uma potência de 10. Se 800 mg do pó moído são agitados em 50 ml de água completamente desmineralizada (correspondendo a 8 mg de verapamil por mililitro de água), um pH de 3 é determinado. Exemplo 2: Produção de comprimidos de verapamil de sabor neutro
160 g do composto fundido a quente moído descrito no exemplo 1, 230 g de lactose D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® foram misturados por 15 minutos em um misturador de cone duplo a uma velocidade de rotação de cerca de 30/min e adicionados através de uma peneira possuindo uma largura de malha de 1 mm. Após isto, 3 g de estearato de magnésio são adicionados e a mistura é misturada por um adicional de 5 minutos. A mistura do pó é prensada para fornecer comprimidos em uma prensa de excêntrico de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlim) a uma pressão ·· ····
de cerca de 155 Mpa (35 comprimidos/minuto). O peso nominal é ajustado para 603 mg (correspondendo a 80 mg de HCI verapamil).
Propriedades dos comprimidos: diâmetro 11,1 mm
Resistência à tensão: cerca de 2,37 N/mm2
Peso: 600 mg (s : 3 mg)
Os comprimidos obtidos não deixaram sabor amargo na boca após umectação com saliva por 10 segundos. A liberação do ingrediente ativo foi de cerca de 28% após 30 minutos e cerca de 54% após 60 minutos. Exemplo 3: Isolamento do sabor de um sal de ingrediente ativo catiônico em uma razão molar dos grupos funcionais no polímero para verapamil de 1 mol a 0,3 mol
Um composto fundido a quente é produzido a partir de 30 partes em massa de HCI verapamil e 70 partes em massa de copolímero de 40% em peso de acrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 30% em peso de ácido metacrílico. A temperatura do cilindro extrusor foi mantida entre 140°C e 150°C. A velocidade de rotação do fuso foi de 136/minuto, a produção foi de cerca de 600 g/h. O tempo de residência médio do material no extrusor foi de cerca de 4 minutos e meio. Os grânulos produzidos deste processo de extrusão eram de incolores a ligeiramente amarelados e límpidos. 10 grãos em grânulos deixaram um sabor neutro na boca após 30 segundos. Uma potência de amargor abaixo de 0,1 é determinada para o pó moído. Isto corresponde a uma redução da potência de amargor para HCI verapamil puro em 3 potências de 10.
Exemplo 4: Produção de comprimidos de verapamil HCI de sabor neutro
266,66 g do composto fundido a quente moído descrito no exemplo 5, 123,34 g de lactose D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® foram misturados por 15 minutos em um misturador de cone duplo a uma velocidade de rotação de cerca de 30/min e adicionados através de uma peneira possuindo uma largura de malha de 1 mm. Após isto, 3 g de estearato de magnésio são adicionados e a mistura é misturada por um adicional de 5 minutos. A mistura do pó é prensada para fornecer comprimidos em uma prensa de excêntrico de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlim) a uma
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pressão de cerca de 155 Mpa (35 comprimidos/minuto). O peso nominal é ajustado para 603 mg (correspondendo a 80 mg de HCI verapamil).
Propriedades dos comprimidos: diâmetro 11,1 mm
Resistência à tensão: cerca de 1,14 N/mm2
Peso: 595 mg (s : 5 mg)
Os comprimidos obtidos deixaram sabor amargo na boca após umectação com saliva por 10 segundos. A liberação do ingrediente ativo foi de cerca de 36% após 30 minutos e cerca de 55% após 60 minutos.
Exemplo 5: Isolamento do sabor de um sal de ingrediente ativo catiônico em uma razão molar dos grupos funcionais no polímero para verapamil de 1 mol a 0,42 mol
Um composto fundido a quente é produzido a partir de 40 partes em massa de HCI verapamil e 60 partes em massa de copolímero de 40% em peso de acrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 30% em -15 peso de ácido metacrílico. A temperatura do cilindro extrusor foi mantida entre 140°C e 150°C. A velocidade de rotação do fuso foi de 150/minuto, a produção foi de cerca de 600 g/h. O tempo de residência médio do material no extrusor foi de cerca de 4 minutos e meio. Os grânulos produzidos deste processo de extrusão eram de incolores a ligeiramente amarelados e límpi20 dos. 10 grãos em grânulos deixaram um sabor neutro na boca após 30 segundos. Uma potência de amargor abaixo de 10 é determinada para o pó moído. Isto corresponde a uma redução da potência de amargor para HCI verapamil puro em uma potência de 10. Se 800 mg do pó moído são agitados em 50 ml de água completamente desmineralizada (correspondendo a 8 25 mg de verapamil por mililitro de água), um pH de 3,8 é determinado.
Exemplo 6: Produção de comprimidos de verapamil de sabor neutro
200 g do composto fundido a quente moído descrito no exemplo 7, 190 g de lactose D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® foram misturados por 15 minutos em um misturador de cone duplo a uma velocida30 de de rotação de cerca de 30/min e adicionados através de uma peneira possuindo uma largura de malha de 1 mm. Após isto, 3 g de estearato de magnésio são adicionados e a mistura é misturada por um adicional de 5
minutos. A mistura do pó é prensada para fornecer comprimidos em uma prensa de excêntrico de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlim), a uma pressão de cerca de 155 Mpa (35 comprimidos/minuto). O peso nominal é ajustado para 603 mg (correspondendo a 80 mg de HCI verapamil).
Propriedades dos comprimidos: diâmetro 11,1 mm
Resistência à tensão: cerca de 1,26 N/mm2
Peso: 586 mg (s : 4 mg)
Os comprimidos obtidos deixaram sabor neutro na boca após umectação com saliva por 10 segundos. A liberação do ingrediente ativo foi 10 de cerca de 38% após 30 minutos e cerca de 55% após 60 minutos.
Exemplo 7: Isolamento do sabor de um sal de ingrediente ativo catiônico em uma razão molar dos grupos funcionais no polímero para verapamil de 1 mol a 0,63 mol
Um composto fundido a quente é produzido a partir de 50 partes »15 em massa de HCI verapamil e 50 partes em massa de copolímero de 40% em peso de acrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 30% em peso de ácido metacrílico. A temperatura do cilindro extrusor foi mantida entre 140°C e 150°C. A velocidade de rotação do fuso foi de 150/minuto, a produrção foi de cerca de 600 g/h. O tempo de residência médio do material 20 no extrusor foi de cerca de 4 minutos e meio. Os grânulos produzidos deste processo de extrusão eram de incolores a ligeiramente amarelados e límpidos. 10 grãos em grânulos deixaram um sabor neutro na boca após 30 segundos. Uma potência de amargor abaixo de 10 é determinada para o pó moído. Isto corresponde a uma redução da potência de amargor para HCI 25 verapamil puro em uma potência de 10. Se 800 mg do pó moído são agitados em 50 ml de água completamente desmineralizada (correspondendo a 8 mg de verapamil por mililitro de água), um pH de 4 é determinado.
Exemplo 8: Produção de comprimidos de verapamil de sabor neutro
160 g do composto fundido a quente moído descrito no exemplo
9, 230 g de lactose D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® foram misturados por 15 minutos em um misturador de cone duplo a uma velocidade de rotação de cerca de 30/min e adicionados através de uma peneira
possuindo uma largura de malha de 1 mm. Após isto, 3 g de estearato de magnésio são adicionados e a mistura é misturada por um adicional de 5 minutos. A mistura do pó é prensada para fornecer comprimidos em uma prensa de excêntrico de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlim) a uma pressão de cerca de 190 Mpa (35 comprimidos/minuto). O peso nominal é ajustado para 603 mg (correspondendo a 80 mg de HCI verapamil).
Propriedades dos comprimidos: diâmetro 11,1 mm
Pressão da prensa: cerca de 190 Mpa
Resistência à tensão: cerca de 2,83 N/mm2
Peso: 590 mg (s : 4 mg)
Os comprimidos obtidos deixaram sabor neutro na boca após umectação com saliva por 10 segundos. A liberação do ingrediente ativo foi de cerca de 38% após 30 minutos e cerca de 59% após 60 minutos.
Exemplo 9: Isolamento do sabor de um sal de ingrediente ativo catiônico em uma razão molar dos grupos funcionais no polímero para verapamil de 1 mol a 0,95 mol
Um composto fundido a quente é produzido a partir de 60 partes em massa de HCI verapamil e 40 partes em massa de copolímero de 40% em peso de acrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 30% em peso de ácido metacrílico. A temperatura do cilindro extrusor foi mantida entre 140°C e 150°C. A velocidade de rotação do fuso foi de 150/minuto, a produção foi de cerca de 600 g/h. O tempo de residência médio do material no extrusor foi de cerca de 4 minutos e meio. Os grânulos produzidos deste processo de extrusão eram de incolores a ligeiramente amarelados e límpidos. 10 grãos em grânulos deixaram um sabor ligeiramente amargo na boca após 30 segundos. Uma potência de amargor abaixo de 10 é determinada para o pó moído. Isto corresponde a uma redução da potência de amargor para HCI verapamil puro em uma potência de 10. Se 800 mg do pó moído são agitados em 50 ml de água completamente desmineralizada (correspondendo a 8 mg de verapamil por mililitro de água), um pH de 4 é determinado. Exemplo 10: Produção de comprimidos de verapamil de sabor neutro
133,32 g do composto fundido a quente moído descrito no • · ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · ··· ···· • · · · ·· ··· ······· · ·· ·· ·· · ·· • · · · • · • · · · • · • · · • · exemplo 11, 256,68 g de lactose D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® foram misturados por 15 minutos em um misturador de cone duplo a uma velocidade de rotação de cerca de 30/min e adicionados através de uma peneira possuindo uma largura de malha de 1 mm. Após isto, 3 g de estearato de magnésio são adicionados e a mistura é combinada por um adicional de 5 minutos. A mistura do pó é prensada para fornecer comprimidos em uma prensa de excêntrico de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlim) a uma pressão de cerca de 155 Mpa (35 comprimidos/minuto). O peso nominal é ajustado para 603 mg (correspondendo a 80 mg de HCI verapamil).
Propriedades dos comprimidos: diâmetro 11,1 mm
Resistência à tensão: cerca de 1,65 N/mm2
Peso: 595 mg (s : 3 mg)
Os comprimidos obtidos deixaram sabor ligeiramente amargo na boca após umectação com saliva por 10 segundos. A liberação do ingredi-15 ente ativo foi de cerca de 56% após 30 minutos e cerca de 77% após 60 minutos.
Exemplo 11: Isolamento do sabor de um sal de ingrediente ativo catiônico em uma razão molar dos grupos funcionais no polímero para verapamil de 1 mol a 1,47 mol
Um composto fundido a quente é produzido a partir de 70 partes em massa de HCI verapamil e 30 partes em massa de copolímero de 40% em peso de acrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 30% em peso de ácido metacrílico. A temperatura do cilindro extrusor foi mantida entre 140°C e 150°C. A velocidade de rotação do fuso foi de 140/minuto, a produção foi de cerca de 600 g/h. O tempo de residência médio do material no extrusor foi de cerca de 4 minutos e meio. Os grânulos produzidos deste processo de extrusão eram de incolores a ligeiramente amarelados e límpidos. 10 grãos em grânulos deixaram um sabor ligeiramente amargo na boca após 30 segundos. Uma potência de amargor abaixo de 10 é determinada para o pó moído. Isto corresponde a uma redução da potência de amargor para HCI verapamil puro em uma potência de 10. Se 800 mg do pó moído são agitados em 50 ml de água completamente desmineralizada (correspon21
dendo a 80 mg de verapamil por mililitro de água), um pH de 4 é determinado.
Exemplo 12: Produção de comprimidos de verapamil de sabor neutro
114,28 g do composto fundido a quente moído descrito no exemplo 13, 275,72 g de lactose D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® foram misturados por 15 minutos em um misturador de cone duplo a uma velocidade de rotação de cerca de 30/min e adicionados através de uma peneira possuindo uma largura de malha de 1 mm. Após isto, 3 g de 10 estearato de magnésio são adicionados e a mistura é combinada por um adicional de 5 minutos. A mistura do pó é prensada para fornecer comprimidos em uma prensa de excêntrico de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlim) a uma pressão de cerca de 155 Mpa (35 comprimidos/minuto). O peso nominal é ajustado para 603 mg (correspondendo a 80 mg de HCI verapamil).
• 15 Propriedades dos comprimidos: diâmetro 11,1 mm
Resistência à tensão: cerca de 2,54 N/mm2
Peso: 602 mg (s : 3 mg)
Os comprimidos obtidos deixaram sabor bem amargo na boca após umectação com saliva por 10 segundos. A liberação do ingrediente 20 ativo foi de cerca de 52% após 30 minutos e cerca de 84% após 60 minutos.
Exemplo 13: Produção de um xarope de HCI verapamil de sabor neutro
Em um recipiente com agitação, 1.279,0 g de sacarose são aquecidos a cerca de 50°C com 1.139,9 g de água e agitados lentamente até dissolverem completamente. Após resfriamento para cerca de 20°C, 37,6 25 g do composto moído produzido no exemplo 9 são adicionados e a mistura é homogeneizada por cerca de 10 minutos. 27,3 g de uma mistura de celulose microcristalina e carboxilmetilcelulose Na (Avicel RC 591®) e 2,8 g de Keltrol® F (polissacarídeo B 1459) são agora adicionados à suspensão com agitação e a mistura é homogeneizada por cerca de 15 minutos. O xarope 30 produzido deste modo é um líquido branco, homogêneo, com um sabor doce. O teor de ingrediente ativo nominal é de 8 mg/l.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para produção de grânulos ou pó contendo ingrediente ativo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (a) fusão de uma mistura de um ingrediente farmaceuticamente ativo e de um copolímero de (met)acrilato, que consiste em 40 a 75% em peso de ésteres C1-C4 alquila polimerizados de radical livre de ácido acrílico ou metacrílico e sendo 25 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato, possuindo um grupo aniônico no radical alquila, (b) extrusão da mistura, (c) trituração do extrusado para fornecer grânulos ou pós, sendo que a temperatura de processamento é de 0 a 100°C acima da temperatura de transição vítrea Tmg a ser determinada sem adição de plastificante, de acordo com ISO 11357-2, item 3.3.3), do copolímero de (met)acrilato, e sendo que o ingrediente ativo é o sal de uma substância básica, e o pH mensurável no pó ou grânulos obtido, é 7,0 ou inferior a 7,0.
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que nenhum ou menos que 0,1% em peso dos agentes de liberação é adicionado à mistura.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que nenhum ou menos que 0,5% em peso de plastificantes é adicionado à mistura.
  4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    3, caracterizado pelo fato de que a razão quantitativa do ingrediente ativo para copolímero de (met)acrilato é de 10 para 1 a 1 para 10, com base nas partes em peso.
  5. 5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    4, caracterizado pelo fato de que a temperatura de processamento nas etapas de processo (a) e (b) é de 50 a 200^3.
  6. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    5, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo, que é um sal de uma substância básica, pertence à classe dos ingredientes ativos de analgésicos,
    Petição 870180046479, de 30/05/2018, pág. 7/13 anti-reumáticos, psicofarmacêuticos, antibióticos, bloqueadores beta, antidiabéticos, anti-histamínicos H1, anti-histamínicos H2 e/ou vitaminas.
  7. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal de ingrediente ativo é HCI verapamil,
    5 cloridrato de levacetilmetadol, cloridrato de oxicodona, cloridrato de oxicodona
    3-água, cloridrato de tramadol, cloridrato de tilidina, embonato de prometazina, cloridrato de prometazina, teoclato de prometazina, cloridrato de donepezil, cloridrato de nefazodona, mesilato de reboxetina, cloridrato de sertralina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinato de 10 eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, estinoprato de eritromicina, cloridrato de grepafloxacina, cloridrato de ciprofloxacina 1-água, cloridrato de levofloxacina, lactato de levofloxacina, mesilato de trovafloxacina, cloridrato de nevirapina, acetato de clorhexidina, hidrato 15 diacetato de clorhexidina, dicloridrato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, benzoato de metronidazol, cloridrato de tetraciclina, fosfato de tetraciclina, cloridrato de clortetracicila, cloridrato de oxitetraciclina, hiclato de doxiciclina, hidrato cloridrato de minociclina, sulfato de neomicina, sulfato de tobramicina, cloridrato de clindamicina, cloridrato de 20 moxifloxacina, sulfato de indinavir, mesilato de saquinavir, mesilato de nelfinavir, cloridrato de amatidina, sulfato de estreptomicina, bishidrogenossulfato de amicacina, sulfato de paromomicina, sulfato de tobramicina, cloridrato de propanolol, tartarato de metropolol, fumarato de metropolol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de nebivolol, cloridrato de 25 betaxolol, cloridrato de tetratolol, malonato de bopindolol, cloridrato de esmolol, cloridrato de oxprenolol, cloridrato de metformina, cloridrato de piogitazona, maleato de rosiglitazona, acefilinato de difenhidramina, citrato de difenhidramina, cloridrato de difenhidramina, mesilato de difenhidramina, cloridrato de fexofenadina, cloridrato de cimetidina, cloridrato de ticlopidina, 30 cloridrato de ranitidina, acetato de roxatidina, dissulfeto de tiamina, dissulfeto de tiamina Ο,Ο-dinicotianato, bromidrato de tiamina, cloridrato de tiamina, nitrato de tiamina, gluconato de quinidina, hidrogenossulfato-4-água, lactato
    Petição 870180046479, de 30/05/2018, pág. 8/13 de quinidina, nitrito de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sulfato de quinidina 2-água, amiloprilose, cloridrato de pseudoefedrina, citrato de sildenafil, cloridrato de granisetrona, sulfato de quinina 2-água, monocloridrato de quinina 2-água, dicloridrato de 5 metoclopramida 1-água, cloridrato de metoclopramida, dihidrogencitrato de pentoxiverina, cloridrato de pentoxiverina.
  8. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o pH dos grânulos ou pó na suspensão aquosa é de 2,3 a 5,0.
  9. 9. Uso dos grânulos ou pós contendo ingrediente ativo, obtidos
  10. 10 pelo processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para produção de formas farmacêuticas, partes, ou de precursores de formas farmacêuticas.
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