MXPA04008345A

MXPA04008345A - Extrusion de masa fundida de sales de ingredientes activos.

Info

Publication number: MXPA04008345A
Application number: MXPA04008345A
Authority: MX
Inventors: Gryczke Andreas
Original assignee: R Hm Gmbh & Co Kg
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2004-11-26
Also published as: ES2286447T3; KR20040084936A; WO2003072083A3; WO2003072083A2; CA2474691C; EP1478344B1; US20040253314A1; DE50307321D1; JP2005526731A; BRPI0307995B8; CA2474691A1; IL162082A0; KR100707712B1; PL204465B1; BRPI0307995B1; IL162082A; ATE362754T1; US8642089B2; PL370426A1; AU2003210196A1

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para la elaboracion de materiales granulados o polvos, que contiene una sustancia activa, mediante los siguientes pasos: a) fusion de una mezcla de una sustancia activa farmaceutica y un copolimero de (met)acrilato, que consta en un 40 a 75% en peso de alquilesteres de acido acrilico o de acido metacrilico, con 1 a 4 atomos de carbono, polimerizados en sus radicales, y que puede constar de 25 a 60% en peso de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico en el radical alquilo, b) la extrusion de la mezcla y c) desmenuzamiento del material extruido para formar un material granulado o un polvo, caracterizado porque la sustancia activa es la sal de una sustancia basica y el polvo o el material granulado obtenido tiene un pH mensurable de 7.0 o menos. La invencion se refiere asimismo a formas medicinales o etapas previas de las mismas que se pueden obtener segun el procedimiento de acuerdo con la presente invencion.

Description

EXTRUSIÓN EN MASA FUNDIDA DE SALES DE INGREDIENTES ACTIVOS Campo de la Invención La invención trata de un proceso para la producción de granulos o polvos que contienen ingredientes activos de sabor separados derritiendo una mezcla de un copolímero de metacrilato que tiene grupos aniónicos y de un ingrediente activo farmacéutico, extrusión del desmenuzamiento de la mezcla del extrudado para dar gránulos o polvo. Técnica Anterior La Patente Europea EP-A 0 417 588 describe el proceso para la producción de un medicamento complejo a partir de un ingrediente activo iónico mediante la reacción del ingrediente activo con un polímero particulado iónico complementario en la presencia de una cantidad de agua suficiente para la humectación de la mezcla. Con sales de los ingredientes activos, es necesario agregar un ácido o base a la mezcla para la neutralización del contraión del ingrediente activo . En el caso de la reacción de las sales de los ingredientes activos tales como el HCl de propanolol, HCl de yerapamil o HCl de metoclopramida con copolímeros aniónicos de metacrilato tales como EUDRAGIT® L o EUDDRAGIT® L100-55, carbonato de sodio, por ejemplo, se agregan a la mezcla. Por medio de la reacción del ingrediente activo con el polímero iónico complementario, generalmente es posible obtener una separación de sabor de los ingredientes activos con sabor amargo. La Patente O 01/43935 describe un proceso para la producción de cuerpos moldeados por medio de moldeo por inyección derritiendo una mezcla de un copolímero de metacrilato que está compuesto de 40 a 100% por peso de esteres de Cx- a C4-alquilos polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrílico de 0 a 60% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical alquilo, que contiene 0.1 a 3% por peso de un agente de desmoldeo, donde, si es apropiado, 0 a 50% por peso de un expansor seco, 0 a 30% por peso de un plastificante, 0 a 100% por peso de adhesivos o' excipientes, 0 a 100% por peso de un ingrediente activo farmacéutico, 0 a 20% por peso de otro polímero o copolímero puede estar presente en la mezcla, la mezcla que tiene un contenido de constituyentes de temperatura baja de ebullición con una presión de vapor de por lo menos 1.9 barios a 120°C de arriba de 0.5% por peso antes de la fundición. En otro paso del proceso, la desgasificación de la mezcla se lleva a cabo en el estado termoplástico a temperaturas de por lo menos 120°C, por medio de lo cual el contenido de los constituyentes de baja temperatura de ebullición con una presión de vapor de por lo menos 1.9 barios a 120°C se reduce a lo máximo a 0.5% por peso.

Posteriormente, la aspersión de la mezcla fundida y desgasificada en la cavidad de moldeo de una herramienta de moldeo por inyección se lleva a cabo, la cavidad de pieza moldeada tiene una temperatura que es por lo menos 10°C inferior a la temperatura de transición del estado vitreo del copolímero de metacrilato, enfriamiento de la mezcla de masa fundida y remoción del cuerpo moldeado resultante del molde . El proceso generalmente es adecuado para el procesamiento de un gran número de ingredientes activos, tales como por ejemplo, verapamil, y sus sales f rmacéuticamente utilizadas.

La Patente Europea EP 0 704 207 A2 describe los plásticos termoplásticos para revestimientos farmacéuticos solubles en jugos intestinales. Éstos son copolímeros de 16 a 40% por peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% por peso de acrilato de metilo y 0 a 40% por peso de otros ésteres de alquilo del ácido acrílico y/o ácido metacrílico.

La temperatura mínima de formación de película (MFT de acuerdo con DIN 53 778) se encuentra en el margen de 0 y 25°C, de manera que este procesamiento a temperatura ambiente sin adición del plastificante es posible. La extensión traccional de las películas, medidas de acuerdo con DIN 53 455, es como regla 50% o más en un contenido de cómo máximo 10% por peso de citrato de trietilo. Los copolímeros pueden ser procesados por medio de extrusión de masa fundida, por ejemplo, para proporcionar películas, en las cuales más tarde se incorporan núcleos farmacéuticos. La posibilidad de la incorporación inmediata de los ingredientes activos durante la extrusión no es considerada. Objeto y logro En la producción de formas f rmacéu icas, como regla se intenta mantener bajo el número de sustancias empleadas y también mantener bajo, o hasta lo más posible, evitar totalmente las adiciones cuantitativas de excipientes tales como, por ejemplo, plastificantes o agentes de desmoldeo. Por este medio, cualquier problema de incompatibilidad posible, interacción no deseada u otro imponderable puede mantenerse bajo o excluirse desde el inicio. Para este planteamiento, el proceso descrito en la Patente Europea EP-A 0 417 588 ofrece un buen punto de inicio, ya que las formas f rmacéuticas como regla sólo contienen el ingrediente activo y el polímero iónico complementario. De acuerdo con la Patente Europea EP-A 0 417 588, una separación del sabor de los ingredientes activos de sabor amargo puede lograrse a través de la reacción de un ingrediente activo con un polímero particulado iónico complementario en la presencia de una cantidad de agua suficiente para la humectación de la mezcla. Las masas granulares obtenidas posteriormente se convierten en polvos o pastas que contienen el ingrediente activo mediante desecación. La adición de otros excipientes farmacéuticos es como regla no necesaria aquí con la excepción de que en el caso de las sales de los ingredientes activos un ácido o base debe ser agregado a la mezcla para la neutralización del contraión del ingrediente activo. Como un efecto secundario inconveniente, en el caso de las sales básicas del ingrediente activo que tienen un contraión acídico tal como por ejemplo, HCl de verapamil, un pH ligeramente alcalino se establece por medio de la neutralización con una base, que produce un sabor no deseado parecido a jabón. Además, el pH alcalino puede conducir a interacciones indeseadas con el ingrediente activo que ocurren con el tiempo y la estabilidad de almacenamiento a largo plazo de las formas farmacéuticas obtenidas se ve adversamente afectada. A partir de este problema, se observó como un objeto para hacer disponible una separación de sabores para sales básicas de ingredientes activos, en donde una visión de excipientes generalmente y en particular de sustancias que tienen una acción básica puede ser evitada. La producción debe ser simplificada en comparación con la Patente Europea EP-A 0 417 588. Las formulaciones resultantes de los ingredientes activos con sabor separado deben además tener una estabilidad de almacenamiento a largo plazo comparativamente mejorada . El proceso de acuerdo con la Patente O 01/43935 es en este caso no adecuado, ya que durante el procesamiento del moldeo por inyección la adición de los agentes de desmoldeo es absolutamente necesaria. Durante el procesamiento de los copolímeros de metacrilato que tienen contenido relativamente elevado de radicales aniónicos, de manera que se consideran como necesarios para la complejación de los ingredientes activos, la adición de los plastificantes es aún más inevitable . El objeto se logra a través de un proceso para la producción de granulos de polvos que contienen ingredientes activos por medio de los pasos a) derretimiento de una mezcla de un ingrediente activo farmacéutico y de un copolímero de metacrilato que consta de 40 a 75% por peso de ésteres de CL- a C4-alquilo polimerizado de radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrilico y puede 25 a 60% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo, b) extrusión de la mezcla, c) desmenuzamiento del extrudado para dar grnulos o polvo caracterizado porque el ingrediente activo es la sal de una sustancia básica y que el pH mensurable del polvo o los granulos obtenidos es pH 7.0 o menos de pH 7.0.

Se ha descubierto en la actualidad que la sal de una sustancia básica puede ser procesada para dar granulos de polvos con sabor separado en el curso de la preparación de la masa fundida mediante extrusión como una mezcla con copolimero de metacrilato que tiene radicales aniónicos sin la adición de sustancias que tienen una acción básica. Por este medio, el pH del polvo o de gránulos obtenidos puede ser pH 7.0 o menos de pH 7.0, de manera que se obtiene un ambiente más favorable para la estabilidad de almacenamiento a largo plazo del ingrediente activo. Elevadas cantidades de otros aditivos, por ejemplo, plastificantes o agentes de desmoldeo, de manera que seria necesario para el procesamiento de moldeo por inyección, pueden ser evitadas. Realización de la invención La invención trata de un proceso para la producción de gránulos o polvos que contienen ingrediente activo por medio de los pasos a) derretimiento de una mezcla de un ingrediente activo farmacéutico y de un copolimero de metacrilato que consta de 40 a 75% por peso de ásteres de Cx- a C4-alquilo polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrílico y puede 25 a 60% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo, b) extrusión de la mezcla, c) desmenuzamiento del extrudado para dar granulos o polvo caracterizado porque en que el ingrediente activo es la sal de una sustancia básica y en que el pH mensurable del polvo o los granulos obtenidos es pH 7.0 o menos de pH 7.0. Copolxmeros de metacrilato que tienen radicales aniónicos El copolímero de metacrilato consta de 40 a 80, de preferencia de 45 a 75, en particular de 55 a 65, % por peso de esteres de Cx- a C4-alquilo polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrxlico y de 20 a 60, de preferencia 25 a 58, y en particular 45 a 55, % por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico presente en un radical alquilo. Como regla, las proporciones suman 100% por peso. Sin embargo, se entiende que adicionalmente, sin que esto conduzca a un efecto adverso sobre o cambio en las propiedades esenciales, las pequeñas cantidades en el margen de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5, % por peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables pueden estar presentes. Los ásteres C - a C4-alquilo de ácido acrílico o ácido metacrílico son en particular el metacrilato de metilo, el metacrilato de etilo, el metacrilato de butilo, el acrilato de metilo, el acrilato de etilo y el acrilato de butilo . ün monómero de metacrilato que tiene un grupo aniónico en el radical alquilo puede ser, por ejemplo, ácido acrílico pero de preferencia ácido metacrílico. Tipos EUDRAGIT® L 6 EUDRAGIT® L100-55 Los copolímeros de metacrilato aniónicos de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% por peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L (50% por peso de metacrilato de metilo y 50% por peso de ácido metacrílico) o EUDRAGIT® L100-55 (50% por peso de acrilato de etilo y 50% de ácido metacrílico son adecuados. Tipo EUDRAGIT® Los copolímeros de metacrilato aniónicos de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT®) son adecuados. Tipo EUDRAGIT® que tiene un contenido medio de ácido metacrílico Los copolímeros de metacrilato aniónicos de 20 a 34% por péso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 20 a 69% por peso de acrilato de metilo y 0 a 40% por peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 10% por peso de otros monómeros vanílicamente copilimerizables, con la salvedad de que las temperaturas de transición de estado vitreo del copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, rubro 3.3.3, es a lo máximo 60°C, son de igual manera adecuados . El copolímero está compuesto en particular de unidades polimerizadas de radicales libres de 20 a 30% por peso, preferentemente 25 a 33, y en particular preferentemente 28 a 32, % por peso de ácido metacrílico o ácido acrxlico se prefiere el ácido metacrílico. 20 a 69, preferentemente 35 a 65, y en particular de preferencia 35 a 55, % por peso de acrilato de metilo y opcionalmente 0 a 40, preferentemente 3 a 35, y particularmente de preferencia 15 a 35, % por peso de acrilato de etilo, con la salvedad de que la temperatura de transición del estado vitreo del copolímero (sin adición de plastificante) de acuerdo con ISO 11357-2, es a lo sumo 60, de preferencia 40 a 60, y particularmente de preferencia 45 a 55°C. El copolímero preferentemente consiste de esencial a exclusivamente de los monómeros de ácido metacrílico, acrilato de metilo y acrilato de etilo en las proporciones cuantitativas indicadas anteriormente. Como regla, las proporciones mencionadas suman 100% por peso. Sin embargo, adicionalmente es posible sin que conduzca a un efecto adverso sobre o cambio en las propiedades esenciales, para pequeñas cantidades en el margen de 0 a 10, por ejemplo, 1 a 5, % por peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de hidroxietilo que están presentes . Preparación de los copolímeros de metacrilato Los copolímeros de metacrilato se obtienen de manera conocida en sí a través de sustancia de radicales libres, solución, polimerización de perla o emulsión. Éstos deben ser llevados al margen de tamaño deseado de partícula antes del procesamiento por medio de procesos adecuados de molido, de secado o rociado. Esto puede realizarse mediante rompimiento sencillo de cordones extrudados y enfriados de gránulos o nodulización de caras moldeadas ( "die-face" ) . ¦ En particular, cuando se mezclan con otros polvos o líquidos, el uso de los polvos puede ser ventajoso. Implementos adecuados para la producción de los polvos son conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, moledoras de chorro de aire, moledoras de disco con púas, moledoras de abanico. Opcionalmente, se pueden incluir pasos apropiados de cribado. Una moledora adecuada para grandes cantidades industriales es, por ejemplo, una moledora de chorro yuxtapuesta (Multi No. 4200), que se opera a aproximadamente 6 barios de sobrepresió . Sales básicas de ingredientes activos Las sales básicas de ingredientes activos pueden ser, por ejemplo, HCl de verapamil. Preferentemente el pH de los gránulos o el polvo resultantes con contenido de verapamil es H 2.3 a H 4.5. Procesamiento por medio de extrusión en masa fundida La producción de los gránulos o polvos que contienen ingrediente activo se lleva a cabo por medio de los pasos a) derretimiento de una mezcla de un ingrediente activo farmacéutico y de un copolítnero de metacrilato que consta de 40 a 75% por peso de ásteres CL- a C4-alquilo polimerizados con radicales libres de ácido acrllico o ácido metacrílico y puede de 25 a 60% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo . b) extrusión de la mezcla, preferiblemente en un extrusor, por ejemplo, un extrusor de doble tornillo que tiene tornillos síncronos u opuestos . c) desmenuzamiento del extrudado para dar gránulos 0 polvo, por ejemplo, a través de nodulización de caras moldeadas ("die-face") del extrudado o molido de los granulos . Proporciones cuantitativas La proporción cuantitativa del ingrediente activo con el copolxmero de metacrilato puede ser, por ejemplo, 10 a 1 a 1 a 10, preferiblemente 10 a 2 a 20 a 10, particularmente preferible 10 a 3 a 3 a l0, con base en las partes por peso. Excipientes El proceso de acuerdo con la invención hace posible la reducción del número y las proporciones cuantitativas de excipientes farmacéuticos acostumbrados de otro modo o incluso de omitirlos. Si los aditivos deben ser usados de cualquier forma, éstos pueden agregarse a la mezcla (paso a del proceso) ) antes o después del derretimiento o alternativamente durante la extrusión (paso b del proceso) ) en el extrusor. Agentes de desmoldeo (agentes de liberación del molde) Preferiblemente, nada o menos de 0.1% por peso de agente de liberación del molde se agrega a la mezcla. Ejemplos de agentes de desmoldeo (agentes de liberación del molde) son: esteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, alifáticos, ácidos carboxílicos de cadena larga, alcoholes grasos y sus ásteres, ceras montana o de parafina y jabones de metales; debe hacerse mención particular de por ejemplo monoestearatos de glicerol, alcohol de estearilo, áster de ácido de glicerol behénico, alcohol de cetilo, ácido palmítico, cera carnauba y cera de abeja. Plastificantes : De preferencia, nada o menos de 0.5% por peso de plastificantes se agrega a la mezcla. Las sustancias adecuadas como plastificantes como regla tienen un peso molecular de entre 100 a 20,000 y contienen uno o más grupos hidrofílicos en la molécula, por ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino. Citratos, ftalatos, sebacatos, aceites de castor son adecuados. Ejemplos de plastificantes son citratos de alquilo, glicol de propileno, esteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, ásteres de sacarosa, esteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 4000 a 20,000. Plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Expansores secos (agentes antiadhesi os) Preferentemente, nada o menos de 0.1% por peso de expansores secos (agentes antiadhesivos) se agregan. Los expansores secos tienen las siguientes propiedades: tienen grandes áreas de superficie específicas, son químicamente inertes, y se pueden decantar fácilmente ? dividir finamente. Con base en estas propiedades, pueden ser ventajosamente dispersados homogéneamente en masas fundidas y reducir la pegajosidad de los polímeros que son propensos a pegajosidad, por ejemplo, debido a contenidos relativamente altos de radicales aniónicos . Ejemplos de expansores secos son: alúmina, óxido de magnesio, caolina, talco, ácido silícico (Aerosilos) , sulfato de bario, negro de carbono y celulosa. Otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados De preferencia, nada o menos de 10% por peso, preferiblemente menos de 2% por peso, de otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados que se mencionan a continuación, tales como estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos y agentes de abrillantado, se agregan a la mezcla. Temperaturas de procesamiento La temperatura de procesamiento en los pasos del proceso a) y b) pueden encontrarse en el margen de 50 a 200°C, preferentemente en el margen de 80 a 100°C. Dependiendo del copolímero empleado, la temperatura de procesamiento puede ser 0 a 100, particularmente preferible 10 a 50, °C arriba de su temperatura de transición del estado vitreo Tmg (sin adición de plastificante, de conformidad con ISO 11357-2, rubro 3.3.3). En el caso de ingredientes activos de capacidad muy fuerte de plastificación, por ejemplo, maleato de clorfenilamina, una temperatura de procesamiento alta de 50°C debajo de la temperatura de transición del estado vitreo puede ser también apropiada. Granulos y polvos Los granulos o polvos que contienen ingredientes activos pueden ser elaborados por el proceso según la invención que contiene el ingrediente activo básico en forma compleja. El mecanismo molecular preciso de la complej ación y la estructura exacta de los complejos no se conocen. En el producto seco elaborado según la invención, el ingrediente activo contenido está presente en grandes cantidades, como regla, en más del 90%, preferiblemente en más de 95% y en particular mejor aún en 97%, en la forma de un complejo con el polímero. La proporción del ingrediente activo que no está unido al complejo puede determinarse si el producto es absorbido en agua, la solución se filtra y el contenido de ingrediente activo en el filtrado se determina. La porción no compleja puede, si es necesario, ser retirada del producto en la misma forma. Los gránulos o polvos con contenido de ingrediente activo contienen nada o menos de 0.1% por peso de agentes de desmoldeo. Los gránulos o polvos con ingrediente activo contienen nada o menos de 0.5% por peso de plastificantes . Los gránulos o polvos con ingrediente activo contienen nada o menos de 0.1% por peso de expansores secos (antiadhesivos) . Los gránulos o polvos con ingrediente activo contienen nada o menos de 10% por peso de otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados, tales como estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos y agentes de abrillantado . Los gránulos pueden ser obtenidos, por ejemplo, por nodulización de caras moldeadas ("die-face") de cordones de extrudado. Los tamaños promedio de partículas de los gránulos de preferencia se encuentran el margen de 1 a 5 mm. Los polvos pueden ser obtenidos a través de molido de granulos, por ejemplo, en moledoras de discos con púas. Los tamaños promedio de la partícula de los polvos preferiblemente se encuentran en el margen de 1 a 1000 µ?a. PHs El pH puede medirse en los polvos o granulos obtenidos en pH 7.0 o si es menos de pH 7.0, el pH de preferencia es 2.5 a 6.0, particularmente preferible 3 a 5. Si se emplea HCl de verapamil como la sal del ingrediente activo, el pH de los gránulos o polvos debe preferiblemente ser pH 2.3 a pH 4.5, particularmente preferible pH 2.5 a 3.5.

Los pHs pueden medirse, por ejemplo, en una suspensión de concentración 1% en agua purificada a temperatura ambiente utilizando una vara graduada para pH o un electrodo de medición de pH. Potencias de intensificación de sabor amargo Las potencias de intensificación de sabor amargo pueden determinarse de acuerdo con DAB (Germán pharmacopeia) 1999 método 2.8.?G8 (determinación de la potencia de intensificación de sabor amargo) . Las potencias de intensificación de sabor amargo medidas en los polvos y granulos se encuentran en el margen de 1000 y 2000, preferentemente menos de 1000. La ocultación del sabor desagradable, en particular amargo de un ingrediente activo es uno de los objetivos esenciales del proceso. Como una medida de la intensidad del sabor, la potencia de intensificación de sabor amargo de acuerdo con DAB 1999 método 2.8.N8 (determinación de la potencia de intensificación de sabor amargo) puede ser usada. La reducción en la sensación del sabor amargo es aproximadamente proporcional a la unión de la proporción,- por cuanto que, por ejemplo, el HCl de verapamil puro tiene una potencia de intensificación de sabor amargo de m s de 100,000, el valor para el complejo que tiene 90% de ingrediente activo ligado es debajo de 5000 y que tiene 97% de ingrediente activo ligado debajo de 1000. Una potencia de intensificación de sabor amargo de 1000 es una regla adecuada para la práctica farmacéutica. El grado de complejación necesario para esto depende de la potencia de intensificación de sabor amargo del ingrediente activo puro y de su concentración en la forma de administración. Ingredientes? activos Los ingredientes activos a usarse de acuerdo con la invención son sales de sustancias básicas . La invención puede usarse con utilidad para las siguientes sustancia básicas en forma de sal, preferentemente para aquéllos que tienen un sabor amargo, es decir, una potencia de intensificación de sabor amargo de por lo menos 100, preferentemente 1000, en particular 5000, medidos sobre la base de ingrediente activo puro, a partir de las clases del ingrediente activo indicado. Los ingredientes activos que pueden emplearse según la invención, que son sales de una sustancia básica, pueden pertenecer, por ejemplo, a la clase de ingrediente activo de los analgésicos, antirreumáticos, psicofarmacéuticos, antibióticos, beta-bloqueadores, antidiabéticos, antihistamínicos Hl, antihistamínicos H2 y/o las vitaminas. Dentro de estas clases de ingrediente activo, los siguientes ingredientes activos pueden ser mencionados en particular. Analgésicos y antirreumáticos : Clorhidrato de levacetilmetadol, clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de oxicodona 3-de agua, clorhidrato de tramadol, clorhidrato de tilidina. Psicofarmacéuticos : Embonato de prometazina, clorhidrato de prometazina, teotlato de prometazina, clorhidrato de donepezil, clorhidrato de nefazodona, mesilato de reboxitina, clorhidrato de sertralina. Antibióticos -. Acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, estinoprato de eritromicina, clorhidrato de grepafloxacin, clorhidrato de ciprofloxacin 1-agua, clorhidrato de levo loxacin, lactato de levofloxacin, mesilato de trovaloxacin, clorhidrato de nevirapina, acetato de clorhexidina, hidrato de clohexidina de acetato diclorhidrato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, benzoato de metronidazol , clorhidrato de tetraciclina, fosfato de tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina, hiclato de doxiciclina, hidrato de clorhidrato de minociclina, sulfato de neomicina, sulfato de tobratnicina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de moxifloxacin, sulfato de indinavir, mesilato de saquinavir, mesilato de nelfinavir, clorhidrato de amatindina, sulfato de estreptomicina, bis-hidrogensulfato de amicacina, sulfato de paromomicina, sulfato de tobramicina. Beta-bloqueadores Clorhidrato de propanolol, tartrato de metoprolol, fumarato de metoprolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de nebivolol, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de tertatolol, malonato de bopindolol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de oxprenolol . Antidiabéticos Clorhidrato de metformina, clorhidrato de piogitazone, maleato de rosiglitazone. Antihistamínicos H1-. Acefilinato de difenhidramina, citrato de difenidramina, clorhidrato de difenhidramina, mesilato de difenhidramina, clorhidrato de fexofenadxna.

Antihistamínicos H2 ·. Clorhidrato de cimetidina, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de ranitidina, acetato de roxatidina. Vitaminas : Disulfuro de tiamina, O,0-di-nicotinato de disulfuro de tiamina, hidrobromuro de tiamina, clorhidrato de tiamina, nitrato de tiamina. Otros : Gluconato de quinidina; hidrogensulfato-4-agua; lactato de quinidina, nitrito de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sulfato de quinidina 2-agua, amiloprilosa, clorhidrato de pseudoefedrina, citrato de sildenafil, clorhidrato de granisetrona, sulfato de quinina 2-agua; monoclorhidrato de quinina 2 -agua, dihidroclorato de metoclopramida 1-agua; clorhidrato de metoclopramida, dihidrogencitrato de pentoxiverina; hidroclorato de pentoxiverina . Ejemplos de ingredientes activos con sabor amargo que muestran inestabilidades en medio básico ligeramente alcalino (superior pH 7) : Esteolato de eritromicina, clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de ranitidina, sulfato de estreptomicina, bis (hidrogensulfato) de amicacina, sulfato de neom cina, sulfato de paromomicina, sulfato de tobramicina.

Uso Los granulos o polvos que contienen ingrediente activo que pueden prepararse por el proceso según la invención pueden ser utilizados para la producción de formas farmacéuticas, preferentemente para separación de sabor. Ejemplos de formas farmacéuticas son: perlas, tabletas o saquitos con y sin liberación controlada del ingrediente activo, formas f rmacéuticas líquidas, por ejemplo, jarabes, gotas, suspensiones. Estas formas farmacéuticas pueden ser otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados que sin embargo, pueden seleccionarse de manera que se excluyan a las interacciones iónicas no deseadas con los polvos o gránulos según la invención, ya que éstos pueden aumentar la potencia de intensificación de sabor amargo incluso en la forma farmacéutica, por ejemplo, durante el almacenamiento . Ejemplos Para la preparación del compuesto del producto de fusión, un extrusor de 18 milímetros, asincrono, de doble tornillo con una longitud general de 40D se usa (tipo: Micro 18 GL-40D Pharma, Leistrtz Extrusionstechnik GMBH, Nuremberg) . El suministro de materia prima en polvo se alimenta individualmente vía dispositivos dosificadores de operación gravimétrica continua. El diámetro de boquilla es de 1.5 mm. El extrusor se subdivide en 9 cilindros separados controlables por temperatura. El cilindro de admisión se enfría fundamentalmente de manera que la temperatura permanece debajo de 10°C. En el cuarto cilindro se sitúa una abertura de alimentación, que se utiliza para adición de líquidos que pueden ser necesarios. Fundamentalmente, la distribución de los cilindros puede seleccionarse libremente. Los cordones obtenidos se enfrían con aire en una banda colectora y se cortan para dar granos de granulos cilindricos que tienen un diámetro de aproximadamente 1.5 mm y una longitud de 2-3 mm por medio de un nodulizador de cordones (tipo RCP-2.0, Randcastle Extrusions Systems Inc., Cedar Grove, Y, EUA) . Los gránulos se muelen en una moledora de análisis (tipo A10, I A-Labortechnik, Janke & Kunkel GMBH & Co. KG, Staufen, Alemania) por un período de aproximadamente 1 minuto. Posteriormente, la fracción fina debajo de 315 µ?a se separa y se emplea para otras pruebas. La potencia de intensificación de sabor amargo se determina según DAB 1999, 2.8.M8 (Determinación de la potencia de intensificación de sabor amargo) sin inclusión del factor de corrección personal . Resistencia a la tracción de las tabletas : máquina para pruebas de resistencia a fractura (Pharmatest) . Desintegración de las tabletas: DAB 2000 Liberación del ingrediente activo de acuerdo con USP 24 F 19 en 50 rpm de HCl. Ejemplo 1: Separación del sabor de una sal catiónica de ingrediente activo en una relación molar de los grupos funcionales en el polímero al verapamil de 1 mol a 0.38 moles . Un compuesto de producto de fusión se elabora de 50 partes por masa de HCl de verapamil y 50 partes por masa de EUDRAGIT® L 100-55 (copolímero de 50% por peso de acrilato de etilo y 50% por peso de ácido metacrílico) . La temperatura del cilindro del extrusor se conservó entre 120°C y 130°C. La velocidad de rotación del tornillo fue 300/min, el rendimiento fue de aproximadamente 700 g/h. El tiempo de residencia promedio del material en el extrusor fue de aproximadamente 4 minutos. Los granulos producidos a partir de este proceso de extrusión son de color ligeramente amarillento y claro a ligeramente turbio lechoso. 10 granos de granulo dejaron sensación solamente de sabor ligeramente amargo en la boca después de 30 segundos. Una potencia de intensificación de sabor amargo debajo de 10 se determina para el polvo molido. Esto corresponde a una reducción de potencia de intensificación de sabor amargo para el HCl de verapamil puro por una potencia de 10. Si 800 mg del polvo molido se agitan en 50 mi de agua completamente desmineralizada (que corresponde a 8 mg de verapamil por mililitro de agua) , se determina un pH de 3.

Ejemplo 2: Producción de tabletas de verapamil sabor neutro : 160 g del compuesto del producto de fusión molido descrito en el ejemplo 1, 230 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador de doble cono a una velocidad de rotación de aproximadamente 30/min y se agregaron a través de un cedazo que tiene un ancho de malla de 1 mm. Después de esto, 3 g de estearato de magnesio se agregaron y la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos . La mezcla de polvo se comprimió para producir tabletas en una prensa excéntrica de 1 troquel (tipo EKO, orsch, Berlín) a una presión de aproximadamente 150 Mpa (35 tabletas/min) . El peso nominal se ajusta a 603 mg (que corresponde a 80 mg de HCl de verapamil) . Propiedades de las tabletas : Diámetro 11.1 mm Resistencia a la tracción: aproximadamente 2.37 M/mm2 Peso 600 mg (s: 3 mg) Las tabletas obtenidas no dejaron atrás ningún sabor amargo en la boca después del humedecimiento con saliva por 10 segundos. La liberación del ingrediente activo fue aproximadamente de 28% después de 30 minutos y aproximadamente 54% después de 60 minutos. Ejemplo 3: Separación de sabor de una sal catiónica de ingrediente activo en una relación molar de los grupos funcionales en el polímero para el verapamil de 1 mol a 0.3 moles . Un compuesto de producto de fusión se elabora de 30 partes por masa de HCl de verapamil y 70 partes por masa de un copolimero de 40% por peso de acrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 30% por peso de ácido metacrílico. La temperatura del cilindro del extrusor se conservó entre 140°C y 150 °C. La velocidad de rotación del tornillo fue de 136/min, el rendimiento fue de aproximadamente 600 g/h. El tiempo de residencia promedio del material en el extrusor fue aproximadamente 4 ½ minutos . Los granulos producidos a partir de este proceso de extrusión no tienen color a ligeramente amarillentos y claros. 10 granos de granulo dejaron atrás un sabor neutral en la boca después de 30 segundos. Una potencia de intensificación de sabor amargo debajo de 0.1 se determina para el polvo molido. Esto corresponde a una reducción de la potencia de intensificación de sabor amargo del HCl de verapamil puro por 3 potencias de 10. Ejemplo 4: Producción de tabletas de HCl de verapamil de sabor neutro: 266.66 g del compuesto molido del producto de fusión descrito en el ejemplo 5, 123.34 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador de doble cono a una velocidad de rotación de aproximadamente 30/min y se agregaron a través de un cedazo con un ancho de malla de 1 mm. Después de esto, 3 g de estearato de magnesio se agregaron y la mezcla se combinó por otros 5 minutos . La mezcla de polvo se comprimió para producir tabletas en una prensa excéntrica de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlín) a una presión de aproximadamente 155 Mpa (35 tabletas/min) . El peso nominal se ajusta a 603 mg (que corresponde a 80 mg de HCl de verapamil) . Propiedades de las tabletas: Diámetro 11.1 mm Resistencia a la tracción: aproximadamente 1.14 N/mm2 Peso 595 mg (s: 5 mg) Las tabletas obtenidas dejaron atrás un sabor neutro en la boca después de humedecimiento con saliva por 10 segundos . La liberación del ingrediente activo fue de aproximadamente 36% después de 30 minutos y aproximadamente 55% después de 60 minutos. Ejemplo 5: La separación del sabor de una sal catiónica de ingrediente activo en una relación molar de los grupos funcionales en el polímero para verapamil de 1 mol a 0.4 moles. Un compuesto de producto de fusión se elabora a partir de 40 partes por masa de HCl de verapamil y 60 partes por masa de un copolímero de 40% por peso de acrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 30% por peso de ácido metacrílico. La temperatura del cilindro del extrusor se conservó entre 140 °C y 150°C. La velocidad de rotación del tornillo fue de 150/min, el rendimiento fue aproximadamente 600 g/h. El tiempo de residencia promedio del material en el extrusor fue aproximadamente de 4 ½ min. Los granulos elaborados a partir de este proceso de extrusión no tienen color a un color ligeramente amarillento y transparente. 10 granos de granulo dejaron atrás un sabor neutral en la boca después de 30 segundos. Una potencia de intensificación de sabor amargo debajo de 10 se determina para el polvo molido. Esto corresponde a una reducción de la potencia de intensificación de sabor amargo para HCl de verapamil puro por una potencia de 10. Si 800 mg del polvo molido se agitan en 50 mi de agua completamente desmineralizada (que corresponde a 8 mg de HCl de verapamil por mililitro de agua) , se determina un pH de 3.8. Ejemplo 6: Elaboración de tabletas de verapamil con sabor neutro: 200 g del compuesto molido del producto de fusión descrito en el ejemplo 7, 190 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador de doble cono a una velocidad de rotación de aproximadamente 30/min y se agregaron a través de un cedazo con un ancho de malla de 1 mm. Después de esto, 3 g de estearato de magnesio se agregaron y la mezcla se combinó por otros 5 minutos . La mezcla de polvo se comprimió para producir tabletas en una prensa excéntrica de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlín) a una presión de aproximadamente 155 pa (35 tabletas/min) . El peso nominal se ajusta a 603 mg (que corresponde a 80 mg de HCl de verapamil) . Propiedades de las tabletas : Diámetro 11.1 mm Resistencia a la tracción: aproximadamente 1.26 N/mm2 Peso 586 mg (s: 4 mg) Las tabletas obtenidas dejaron atrás un sabor neutro en la boca después de humedecimiento con saliva por 10 segundos . La liberación del ingrediente activo fue de aproximadamente 36% después de 30 minutos y aproximadamente 59% después de 60 minutos. Ejemplo 7: La separación del sabor de una sal catiónica de ingrediente activo en una relación molar de los grupos funcionales en el polímero para verapamil de 1 mol a 0.63 moles. Un compuesto de producto de fusión se elabora a partir de 50 partes por masa de HCl de verapamil y 50 partes por masa de un copolímero de 40% por peso de acrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 30% por peso de ácido metacrilico. La temperatura del cilindro del extrusor se conservó entre 140°C y 150°C. La velocidad de rotación del tornillo fue de 150/min, el rendimiento fue aproximadamente 600 g/h. El tiempo de residencia promedio del material en el extrusor fue aproximadamente de 4 % min. Los gránulos elaborados a partir de este proceso de extrusión no tienen color a un color ligeramente amarillento y transparente. 10 granos de gránulo dejaron atrás un sabor neutral en la boca después de 30 segundos. Una potencia de intensificación de sabor amargo debajo de 10 se determina para el polvo molido. Esto corresponde a una reducción de la potencia de intensificación de sabor amargo para HCl de verapamil puro por una potencia de 10. Si 800 mg del polvo molido se agitan en 50 mi de agua completamente desmineralizada (que corresponde a 8 mg de HCl de verapamil por mililitro de agua) , se determina un pH de . Ejemplo 8: Elaboración de tabletas de verapamil con sabor neutro: 160 g del compuesto molido del producto de fusión descrito en el ejemplo 9, 230 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador de doble cono a una velocidad de rotación de aproximadamente 30/min y se agregaron a través de un cedazo con un ancho de malla de 1 mm. Después de esto, 3 g de estearato de magnesio se agregaron y la mezcla se combinó por otros 5 minutos . La mezcla de polvo se comprimió para producir tabletas en una prensa excéntrica de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlín) a una presión de aproximadamente 190 Mpa (35 tabletas/min) . El peso nominal se ajusta a 603 mg (que corresponde a 80 mg de HCl de verapamil) . Propiedades de las tabletas: Diámetro 11.1 mra Presión de : aproximadamente 190 MPa Resistencia a la tracción: aproximadamente 2.83 N/mm2 Peso 590 mg (s: 4 mg) Las tabletas obtenidas dejaron atrás un sabor neutro en la boca después de humedecimiento con saliva por 10 segundos. La liberación del ingrediente activo fue de aproximadamente 38% después de 30 minutos y aproximadamente 59% después de 60 minutos. Ejemplo 9: La separación del sabor de una sal catiónica de ingrediente activo en una relación molar de los grupos funcionales en el polímero para verapamil de 1 mol a 0.95 moles. Un compuesto de producto de fusión se elabora a partir de 60 partes por masa de HCl de verapamil y 40 partes por masa de un copolímero de 40% por peso de acrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 30% por peso de ácido metacrilico . La temperatura del cilindro del extrusor se conservó entre 140 °C y 150 °C. La velocidad de rotación del tomillo fue de 150/min, el rendimiento fue aproximadamente 600 g/h. El tiempo de residencia promedio del material en el extrusor fue aproximadamente de 4 ½ min. Los granulos elaborados a partir de este proceso de extrusión no tienen color a un color ligeramente amarillento y transparente. 10 granos de granulo dejaron atrás un sabor neutral en la boca después de 30 segundos. Una potencia de intensificación de sabor amargo debajo de 10 se determina para el polvo molido. Esto corresponde a una reducción de la potencia de intensificación de sabor amargo para HC1 de verapamil puro por una potencia de 10. Si 800 mg del polvo molido se agitan en 50 mi de agua completamente desmineralizada (que corresponde a 8 mg de verapamil por mililitro de agua) , se determina un pH de 4. Ejemplo 10: Elaboración de tabletas de verapamil con sabor neutro: 133.32 g del compuesto molido del producto de fusión descrito en el ejemplo 11, 256.68 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador de doble cono a una velocidad de rotación de aproximadamente 30/min y se agregaron a través de un cedazo con un ancho de malla de 1 mm. Después de esto, 3 g de estearato de magnesio se agregaron y la mezcla se combinó por otros 5 minutos . La mezcla de polvo se comprimió para producir tabletas en una prensa excéntrica de 1 matriz (tipo EKO, Korsch, Berlín) a una presión de aproximadamente 155 Mpa (35 tabletas/min) . El peso nominal se ajusta a 603 mg (que corresponde a 80 mg de HCl de verapamil) . Propiedades de las tabletas: Diámetro 11.1 mm Resistencia a la tracción: aproximadamente 1.65 N/mm2 Peso 595 mg (s: 3 mg) Las tabletas obtenidas dejaron atrás un sabor neutro en la boca después de humedecimiento con saliva por 10 segundos. La liberación del ingrediente activo fue de aproximadamente 56% después de 30 minutos y aproximadamente 77% después de 60 minutos. Ejemplo 11: La separación del sabor de una sal catiónica de ingrediente activo en una relación molar de los grupos funcionales en el polímero para verapamil de 1 mol a 1.47 moles. Un compuesto de producto de fusión se elabora a partir de 70 partes por masa de HCl de verapamil y 30 partes por masa de un copolímero de 40% por peso de acrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 30% por peso de ácido metacrílico. La temperatura del cilindro del extrusor se conservó entre 140°C y 150°C. La velocidad de rotación del tornillo fue de 140/min, el rendimiento fue aproximadamente 600 g/h. El tiempo de residencia promedio del material en el extrusor fue aproximadamente de 4 ½ min. Los gránulos elaborados a partir de este proceso de extrusión no tienen color a un color ligeramente amarillento y transparente. 10 granos de gránulo dejaron atrás un sabor neutral en la boca después de 30 segundos. Una potencia de intensificación de sabor amargo debajo de 10 se determina para el polvo molido. Esto corresponde a una reducción de la potencia de intensificación de sabor amargo para HCl de verapamil puro por una potencia de 10. Si 800 mg del polvo molido se agitan en 50 mi de agua completamente desmineralizada (que corresponde a 80 mg de verapamil por mililitro de agua) , se determina un pH de . Ejemplo 12: Elaboración de tabletas de verapamil con sabor neutro: 114.28 g del compuesto molido del producto de fusión descrito en el ejemplo 13, 275.72 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH 102, 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador de doble cono a una velocidad de rotación de aproximadamente 30/min y se agregaron a través de un cedazo con un ancho de malla de 1 mm. Después de esto, 3 g de estearato de magnesio se agregaron y la mezcla se combinó por otros 5 minutos . La mezcla de polvo se comprimió para producir tabletas en una prensa excéntrica de 1 matriz (tipo E O, Korsch, Berlín) a una presión de aproximadamente 155 Mpa (35 tabletas/min) . El peso nominal se ajusta a 603 mg (que corresponde a 80 mg de HCl de verapamil) . Propiedades de las tabletas : Diámetro 11.1 mm Resistencia a la tracción: aproximadamente 2.54 N/mm2 Peso 602 mg (s: 3 mg) Las tabletas obtenidas dejaron atrás un sabor neutro en la boca después de humedecimiento con saliva por 10 segundos . La liberación del ingrediente activo fue de aproximadamente 52% después de 30 minutos y aproximadamente 84% después de 60 minutos. Ejemplo 13: Elaboración de un jarabe de HCl de verapamil de sabor neutro. En un recipiente mezclador, 1279.9 g de sacarosa se calientan a aproximadamente 50°C con 1139.9 g de agua y se mezclan lentamente hasta que se disuelven por completo. Después de enfriar a aproximadamente 20 °C, 37.6 g del compuesto molido producido en el ejemplo 9 se agregan y la mezcla de homogeneiza durante aproximadamente 10 minutos. 27.3 g de una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de Na (Avicel RC 591a) y 2.8 g de Keltrol® F (polisacárido B 1459) se agregan ahora a la suspensión con agitación y la mezcla se homogeneiza durante aproximadamente 15 minutos . El jarabe elaborado en esta forma es un líquido homogéneo blanco con un sabor dulce. El contenido nominal del ingrediente activo es 8 mg/1.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la producción de gránulos o polvos que contienen ingrediente activo por medio de los pasos a) derretimiento de una mezcla de un ingrediente activo farmacéutico y de un copolimero de metacrilato que consta de 40 a 75% por peso de ésteres Ci~ a C -alquilo polimerizados con radical libre de ácido acrxlico o ácido metacrílico y 25 a 60% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo, b) extrusión de la mezcla, c) desmenuzamiento del extrudado para dar gránulos o polvo caracterizado porque el ingrediente activo es la sal de una sustancia básica y en que el pH mensurable en el polvo o los gránulos obtenidos es de pH 7.0 o menos de pH 7.0.
2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque nada o menos de 0.1% por peso de agentes de desmoldeo se agregan a la mezcla.
3. El proceso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque nada o menos de 0.5% por peso de plastificantes se agrega a la mezcla.
4. El proceso según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación cuantitativa del ingrediente activo para el copolímero de metacrilato es 10 a 1 a 1 a 10 con base a las partes por peso .
5. El proceso según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura de procesamiento en los pasos de proceso a) y b) es 50 a 200°C.
6. El proceso según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ingrediente activo que es una sal de una sustancia básica, pertenece a la clase de ingrediente activo de los analgésicos, antirreumáticos, psicofarmacéuticos, antibióticos, betabloqueadores, antidiabéticos, antihistamínicos Hl, antihistamínicos H2 y/o vitaminas .
7. El proceso según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sal del ingrediente activo es HCl de verapamil, clorhidrato de lavacetilmetadol, clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de oxicodona 3 -agua, clorhidrato de tramadol, clorhidrato de tilidina, embonato de prometazina; clorhidrato de prometazina, teclato de prometazina, clorhidrato de donepezil, clorhidrato de nefazodona, mesilato de reboxetina, clorhidrato de sertralina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, estinoprato de eritromicina, clorhidrato de grepafloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina 1-agua, clorhidrato de levoflxacin, lactato levofloxacin, misilato de trovafloxacin, clorhidrato de nevirapina, acetato de clorhexidina, hidrato de diacetato de clorhexidina, clorhidrato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, benzoato de metronidazol, clorhidrato de tetraciclina, fosfato de tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de oxi etraciclina, hicilato de doxicilina, clorhidrato de minociclina hidrato, sulfato de neomicina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de moxifloxacina, sulfato de indinavir, misilato de saquinavir, misilato de nelfinavir, clorhidrato de amatidina, sulfato de estreptomicina, bishidrogensulfato de amicacina, sulfato de paromicina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de propanolol, tartrato de metoprolol, fumarato de metoprolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de nebivolol, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de tertatolol, malonato de bopindolol, clorhidrato de tertatolol, malonato de bopindolol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de metformina, clorhidrato de piogitazona, maleato de rosiglitazona, acefillinato de difenildramina, citrato de difenildramina, clorhidrato de difenhidramina, misilato de difenilhidramina, clorhidrato de fexofenadina, clorhidrato de cimetidina, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de ratirddiiia, acetato de roxatidina, disulfuro de tiamina, 0,-0-dinicotinato de disulfuro de tiamina, hidrobromuro de tiamina, clorhidrato de tiamina, nitrato de tiamina, gluconato de quinidina,- sulfato de hidrógeno 4-agua; lactato de quinidina, nitrito de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sulfato de quinidina 2-agua, amiloprilosa, clorhidrato de pseudoefedrina, citrato de sildenafil, clorhidrato de granisetrona, sulfato de quinina 2-agua; monoclorhidrato de quinina 2-agua, diclorhidrato de metoclopramida l-agua; clorhidrato de metoclopramida, dihidrogencitrato de pentoxiverina, clorhidrato de pentoxiverina .
8. El proceso según la reivindicación 7 caracterizado porque el pH de los granulos o polvos en suspensión acuosa es pH 2.3 a pH 5.0.
9. Los granulos o polvos que contienen ingrediente activo que pueden prepararse según una o más de las reivindicaciones 1 a 8.
10. El uso de granulos o polvos que contiene un ingrediente activo según la reivindicación 9 para la elaboración de formas farmacéuticas, partes o de precursores de formas farmacéuticas.