JP5054278B2 - 作用物質塩の溶融押出 - Google Patents
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Description
欧州特許出願公開第0417588号明細書には、作用物質を相補的イオノゲン粒子状ポリマーと、混合物の湿潤化に十分な水量の存在で反応させることによって、イオノゲン作用物質から複合体化された医薬品を製造する方法が記載されている。作用物質塩の場合には、作用物質の対イオンの中和のために混合物に酸または塩基を添加することが必要とされる。作用物質塩、例えばプロパラノロール−HCl、ベラパミル−HClまたはメトクロプラミド−HClと陰イオン(メタ)アクリレート−コポリマー、例えばEUDRAGIT(登録商標)LまたはEUDRAGIT(登録商標)L100-55との反応の場合には、混合物に例えば炭酸ナトリウムが添加される。作用物質を相補的イオノゲンポリマーと反応させることによって、一般に苦味作用物質の味覚隔離が達成されうる。
医薬剤形を製造する場合には、一般に使用物質の数を僅かに維持し、ならびに助剤、例えば可塑剤または分離剤の量的な添加を僅かに維持するかまたはできるだけ完全に阻止しようと努力されている。それによって、場合による非認容性の問題、望ましくない成長作用またはその他の測り知れないことを僅かに維持することができるかまたは元より排除することができるであろう。その手がかりとして、欧州特許出願公開第0417588号明細書に記載の方法は、良い手がかりを提供する。それというのも、医薬剤形は、一般に作用物質および相補的イオノゲンポリマーのみを含有しているからである。
a)製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル40〜75質量%並びにアクリル酸及び/またはメタクリル酸25〜60質量%からなる(メタ)アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
b)混合物を押出し、
c)押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法によって解決され、この場合この方法は、作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なpH値がpH7.0またはpH7.0未満であることによって特徴付けられている。
本発明は、作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なpH値がpH7.0またはpH7.0未満であることを特徴とする、次の工程
a)製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル40〜75質量%およびアルキル基中に陰イオン基を有する(メタ)アクリレートモノマー25〜60質量%からなる(メタ)アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
b)混合物を押出し、
c)押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法に関する。
(メタ)アクリレート−コポリマーは、40〜80質量%、有利に45〜75質量%、殊に55〜65質量%がアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステルからなり、20〜60質量%、有利に25〜58質量%、殊に45〜55質量%がアルキル基中に陰イオン基を有する(メタ)アクリレートモノマーからなる。
適当なのは、メタクリル酸40〜60質量%とメチルメタクリレート60〜40質量%またはエチルアクリレート60〜40質量%とからなる陰イオン(メタ)アクリレート−コポリマーである(型EUDRAGIT(登録商標)L(メチルメタクリレート50質量%とメタクリル酸50質量%)またはEUDRAGIT(登録商標)L100-55(エチルアクリレート50質量%とメタクリル酸50質量%))。
適当なのは、メタクリル酸20〜40質量%とメチルメタクリレート80〜60質量%とからなる陰イオン(メタ)アクリレート−コポリマーである(型EUDRAGIT(登録商標)S)。
適当なのは、メタクリル酸および/またはアクリル酸20〜34質量%とメチルアクリレート20〜69質量%とエチルアクリレート0〜40質量%と場合によっては他のビニル共重合可能なモノマー0〜10質量%とからなる陰イオン(メタ)アクリレート−コポリマーであり、この場合このコポリマーのガラス温度は、ISO 11357−2、項目3.3.3によれば、最大で60℃である。
メタクリル酸またはアクリル酸、有利にメタクリル酸20〜34質量%、有利に25〜33質量%、特に有利に28〜32質量%と
メチルアクリレート20〜69質量%、有利に35〜65質量%、特に有利に35〜55質量%と場合によっては
エチルアクリレート0〜40質量%、有利に5〜35質量%、特に有利に15〜35質量%とから形成されており、この場合このコポリマー(可塑剤の添加なし)のガラス温度は、ISO 11357−2、項目3.3.3によれば、最大で60℃、有利に40〜60℃、特に有利に45〜55℃である。
(メタ)アクリレート−コポリマーは、自体公知の方法でラジカル塊状重合、ラジカル溶液重合、ラジカルパール重合またはラジカル乳化重合によって得ることができる。(メタ)アクリレート−コポリマーは、加工前に適当な粉砕工程、乾燥工程または噴霧工程によって望ましい粒径範囲にもたらされなければならない。これは、押出されかつ冷却された顆粒ストランドの簡単な破砕または熱細断(Heissabschlag)によって行なうことができる。
塩基性の作用物質塩は、例えばベラパミル−HClであることができる。好ましくは、生じるベラパミル含有の顆粒または粉末のpH値は、pH2.3〜pH4.5である。
作用物質含有の顆粒または粉末の製造は、次の工程
a)製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル40〜75質量%およびアルキル基中に陰イオン基を有する(メタ)アクリレートモノマー25〜60質量%からなる(メタ)アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
b)混合物を、有利に押出機中、例えば並行または対向スクリューを有する二軸押出機中で押出し、
c)押出物を、例えば押出物の熱細断または顆粒の微粉砕によって顆粒または粉末に微粉砕する工程によって行なわれる。
作用物質と(メタ)アクリレート−コポリマーとの量比は、質量分に対して例えば10対1〜1対10、有利に10対2〜2対10、特に有利に10対3〜3対10であることができる。
更に、本発明による方法は、常用の製薬学的助剤の数および量分を減少させるかまたは前記製薬学的助剤を完全に不要にすることを可能にする。そもそも添加剤を使用する場合には、この添加剤は、混合物に(処理工程a))溶融前または溶融後に添加されてもよいし、押出の間に(処理工程b))押出機中で添加されてもよい。
好ましくは、混合物には、分離剤は全く添加されないかまたは分離剤0.1質量%未満が添加される。
脂肪酸または脂肪酸アミドのエステル、脂肪族の長鎖カルボン酸、脂肪アルコールならびにそのエステル、モンタンロウまたはパラフィンロウおよび金属石鹸、殊に例えばグリセリンモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセリンベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバロウ、蜜蝋を挙げることができる。
好ましくは、混合物には、可塑剤は添加されないかまたは可塑剤0.5質量未満が添加される。
好ましくは、混合物には、乾燥調整剤(付着防止剤)は添加されないかまたは乾燥調整剤(付着防止剤)0.1質量未満が添加される。
好ましくは、混合物には、次に記載された他の製薬学的に常用の助剤、例えば安定剤、染料、酸化防止剤、湿潤剤、顔料および光沢剤は添加されないかまたは次に記載された他の製薬学的に常用の助剤、例えば安定剤、染料、酸化防止剤、湿潤剤、顔料および光沢剤10質量未満、好ましくは2質量%未満が添加される。
処理工程a)およびb)の場合の加工温度は、50〜200℃の範囲内、有利に80〜180℃の範囲内にあることができる。使用されるコポリマーに応じて、加工温度は、このコポリマーのガラス温度Tmg(可塑剤の添加なし、ISO 11357−2、項目3.3.3による)よりも0〜100℃、特に有利に10〜50℃高くともよい。極めて強く可塑化する作用物質、例えばクロルフェニラミンマレエートの場合には、加工温度は、ガラス温度よりも50℃まで低くともよい。
本発明方法によれば、塩基性の作用物質を複合体化された形で含有する、作用物質含有の顆粒または粉末を製造することができる。この複合体化の正確な分子的機構または複合体の正確な構造は、公知ではない。
得られた粉末または顆粒について測定可能なpH値は、pH7.0またはpH7.0未満であり、好ましくはpH値は、2.5〜6.0、特に有利に3〜5である。
苦味値は、DAB 1999方法2.8.N8(苦味値の測定)により測定されることができる。粉末および顆粒について測定される苦味値は、1000〜2000の範囲内、有利に1000未満である。
本発明により使用することができる作用物質は、塩基性物質の塩である。本発明は、有利に塩の形の次の塩基性物質、好ましくは苦い味覚、即ち純粋な作用物質について測定された、少なくとも100、有利に1000、殊に5000の苦味値を有する、記載された作用物質種からの塩基性物質に使用されることができる。
鎮痛薬および抗リウマチ剤:
レバセチルメタドール(Levacetylmethadol)塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩−3−水、トラマドール塩酸塩、チリジン塩酸塩。
プロメタジンエンボネート;プロメタジン塩酸塩、プロメタジンテオクレート、ドネペジル塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、レボキセチンメシレート、セルトラリン塩酸塩。
エリトロマイシン−アシストレート、エリトロマイシン−エストレート、エリトロマイシン−エチルスクシネート、エリトロマイシン−グルコヘプトネート、エリトロマイシン−ラクトビオネート、エリトロマイシン−プロピオネート、エリトロマイシン−ステアレート、エリトロマイシン−スチノプレート、グレパフロキサチン塩酸塩、シプロフロキサチン塩酸塩−1−水、レボフロキサチン塩酸塩、レボフロキサチンラクテート、トロバフロキサチンメシレート、ネビラピン塩酸塩、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンジアセテート水和物;クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジングルコネート、メトロニダゾールベンゾエート、テトラシクリン塩酸塩、テトラシクリンホスフェート、クロルテトラシクリン塩酸塩、オキシテトラシクリン塩酸塩、ドキシシクリンヒクレート、モノシクリン塩酸塩水和物、ネオマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート、クリンダマイシン塩酸塩、モキシフロキサチン塩酸塩、インジナビルスルフェート、サキナビルメシレート、ネルフィナビルメシレート、アマチジン塩酸塩、ストレプトマイシンスルフェート、アミカシン−ビス−硫酸水素塩、パロモマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート。
プロパノロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールフマル酸塩、ビソプロロールフマル酸塩、ネビボロール塩酸塩、β−キソロール塩酸塩、テルタトロール塩酸塩、ボピンドロールマロン酸塩、エスモロール塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩。
メトホルミン塩酸塩、ピオギタゾン(Piogitazon)塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩。
ジフェンヒドラミンアセフィリネート、ジフェンヒドラミンクエン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンメシレート、フェキソフェナジン塩酸塩。
シメチジン塩酸塩、チクロピジン塩酸塩、ラニチジン塩酸塩、ロキサチジン酢酸塩。
チアミンジスルフィド、チアミンジスルフィド−O,O−ジニコチネート、チアミン臭化水素酸塩、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩。
キニジングルコネート;キニジン−硫酸水素塩−4−水、キニジン乳酸塩、キニジン亜硝酸塩、キニジンポリガラクツロン酸塩、キニジン硫酸塩、キニジン硫酸塩−2−水、アミロプリロース、塩酸プソイドエフェドリン、シルデナフィルクエン酸塩、グラニセトロン塩酸塩、キニン硫酸塩−2−水;キニン一塩酸塩−2−水、メトクロプラミド二塩酸塩−1−水;メトクロプラミド塩酸塩、ペントキシベリンクエン酸二水素塩;ペントキシベリン塩酸塩。
エリトロマイシン−エストレート、クロルテトラマイシン塩酸塩、ラニチジン塩酸塩、ストレプトマイシンスルフェート、アミカシン−ビス(硫酸水素塩)、ネオマイシンスルフェート、パロモマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート。
本発明方法により製造可能な作用物質含有の顆粒または粉末は、医薬剤形の製造、有利に味覚隔離に使用されることができる。
ホットメルト化合物の製造のために、40Dの構造長さを有する18mmの並行の二軸押出機を使用する(型Micro18GL-40D Pharma, Leistritz Extrusionstechnik GmbH社, Nuernberg)。粉末状の原料は、個別的に連続的に質量により作業する計量供給装置によって供給される。ノズル直径は、1.5mmである。押出機は、9個の別々に温度調節可能なシリンダーに区分されている。供給シリンダーは、原則的に冷却され、したがって温度は、10℃未満のままである。4番目のシリンダーには、1個の供給開口が存在し、この供給開口は、液体の場合による添加に利用される。原則的にシリンダーの配置は、自由に選択可能である。得られたストランドは、取出しベルト上で空気で冷却され、ストランドグラニュレーター(型RCP-2.0, Randcastle Extrusions Systems Inc.社, Cedar Grov, NY, USA)により、約1.5mmの直径および2〜3mmの長さを有する円筒形の顆粒粒子に粗砕される。
錠剤の崩壊:DAB2000
HCl中での60RpmでUSP24NF19による作用物質の放出。
ホットメルト化合物をベラパミル−HCl 50質量部およびEUDRAGIT(登録商標)L100-55 50質量部(エチルアクリレート50質量%とメタクリル酸50質量%とからなるコポリマー)から製造する。押出機のシリンダーの温度を120℃〜130℃の間に維持した。軸の回転数は、300/分であり、通過量は、約700g/時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約4分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、淡黄色に呈色しており、澄明ないし淡い乳白色に混濁した。10個の顆粒粒子は、口の中で30秒後に僅かに苦い味覚のみを後に残す。微粉砕された粉末について、10未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−HClへの苦味値の10乗の減少に相当する。粉砕された粉末800mgを完全脱塩水50ml中に攪拌混入する場合(水1ml当たりベラパミル8mgに相当する)には、3のpH値が測定される。
例1に記載された微粒状ホットメルト化合物160g、ラクトースD20 230g、Avecel PH 102 180g、Explotab(登録商標)30gを15分間、約30/分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、1mmの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム3gを添加し、さらに5分間混合した。
錠剤の性質:
直径11.1mm
引張強さ:約2.37N/mm2
質量600mg(s:3mg)。
ホットメルト化合物をベラパミル−HCl 30質量部およびメチルアクリレート40質量%とエチルアクリレート30質量%とメタクリル酸30質量%とからなるコポリマー70質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を140℃〜150℃の間に維持した。軸の回転数は、136/分であり、通過量は、約600g/時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約4.5分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。10個の顆粒粒子は、口の中で30秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、0.1未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−HClへの苦味値の30乗の減少に相当する。
例5に記載された微粒状ホットメルト化合物266.66g、ラクトースD20 123.34g、Avecel PH 102 180g、Explotab(登録商標)30gを15分間、約30/分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、1mmの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム3gを添加し、さらに5分間混合した。
錠剤の性質:
直径11.1mm
引張強さ:約1.14N/mm2
質量595mg(s:5mg)。
ホットメルト化合物をベラパミル−HCl 40質量部およびメチルアクリレート40質量%とエチルアクリレート30質量%とメタクリル酸30質量%とからなるコポリマー60質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を140℃〜150℃の間に維持した。軸の回転数は、150/分であり、通過量は、約600g/時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約4.5分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。10個の顆粒粒子は、口の中で30秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、10未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−HClへの苦味値の10乗の減少に相当する。
例7に記載された微粒状ホットメルト化合物200g、ラクトースD20 190g、Avecel PH 102 180g、Explotab(登録商標)30gを15分間、約30/分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、1mmの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム3gを添加し、さらに5分間混合した。
錠剤の性質:
直径11.1mm
引張強さ:約1.26N/mm2
質量586mg(s:4mg)。
ホットメルト化合物をベラパミル−HCl 50質量部およびメチルアクリレート40質量%とエチルアクリレート30質量%とメタクリル酸30質量%とからなるコポリマー50質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を140℃〜150℃の間に維持した。軸の回転数は、150/分であり、通過量は、約600g/時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約4.5分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。10個の顆粒粒子は、口の中で30秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、10未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−HClへの苦味値の10乗の減少に相当する。
例9に記載された微粒状ホットメルト化合物160g、ラクトースD20 230g、Avecel PH 102 180g、Explotab(登録商標)30gを15分間、約30/分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、1mmの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム3gを添加し、さらに5分間混合した。
錠剤の性質:
直径11.1mm
圧縮圧力:約190MPa
引張強さ:約2.83N/mm2
質量590mg(s:4mg)。
ホットメルト化合物をベラパミル−HCl 60質量部およびメチルアクリレート40質量%とエチルアクリレート30質量%とメタクリル酸30質量%とからなるコポリマー40質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を140℃〜150℃の間に維持した。軸の回転数は、150/分であり、通過量は、約600g/時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約4.5分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。10個の顆粒粒子は、口の中で30秒後に中性の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、10未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−HClへの苦味値の10乗の減少に相当する。
例11に記載された微粒状ホットメルト化合物133.32g、ラクトースD20 256.68g、Avecel PH 102 180g、Explotab(登録商標)30gを15分間、約30/分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、1mmの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム3gを添加し、さらに5分間混合した。
錠剤の性質:
直径11.1mm
引張強さ:約1.65N/mm2
質量595mg(s:4mg)。
ホットメルト化合物をベラパミル−HCl 60質量部およびメチルアクリレート40質量%とエチルアクリレート30質量%とメタクリル酸30質量%とからなるコポリマー30質量部から製造する。押出機のシリンダーの温度を140℃〜150℃の間に維持した。軸の回転数は、140/分であり、通過量は、約600g/時間であった。押出機中での材料の平均滞留時間は、約4.5分間であった。この押出工程から得られた顆粒は、無色ないし淡黄色に呈色しており、澄明である。10個の顆粒粒子は、口の中で30秒後に僅かな苦味の味覚を後に残す。微粉砕された粉末について、10未満の苦味値を測定する。これは、純粋なベラパミル−HClへの苦味値の10乗の減少に相当する。
例13に記載された微粒状ホットメルト化合物114.28g、ラクトースD20 275.72g、Avecel PH 102 180g、Explotab(登録商標)30gを15分間、約30/分の回転数を有するダブルコーンミキサー中で混合し、1mmの目開きを有する篩に通過させた。その後に、ステアリン酸マグネシウム3gを添加し、さらに5分間混合した。
錠剤の性質:
直径11.1mm
引張強さ:約2.54N/mm2
質量602mg(s:3mg)。
攪拌型釜中でサッカロース1279.0gを水1139.9gと一緒に約50℃に加熱し、完全に溶解するまで徐々に攪拌する。約20℃への冷却後、例9中で製造された微粒状化合物を添加し、約10分間均質化する。次に、この懸濁液に攪拌しながら微晶質セルロースとNa−カルボキシメチルセルロース(Avicel RC 591(登録商標))とKeltrol F2.8g(Polysaccharid B 1459)とからなる混合物27.3gを添加し、約15分間均質化する。こうして得られたシロップは、甘い味覚を有する均質の白色液体である。目標の作用物質含量は、8mg/lである。
Claims (9)
- 次の工程
a)製薬学的作用物質とアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル40〜75質量%並びにアクリル酸及び/またはメタクリル酸25〜60質量%からなる(メタ)アクリレート−コポリマーとの混合物を溶融し、
b)混合物を押出し、
c)押出物を顆粒または粉末に微粉砕する工程によって、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法において、
前記工程a)と工程b)の加工温度が(メタ)アクリレート−コポリマーの、ISO 11357−2、項目3.3.3により可塑剤の添加なしで測定された、ガラス温度Tmgよりも0〜50℃高く、作用物質が塩基性物質の塩であり、得られた粉末または顆粒について測定可能なpH値がpH7.0またはpH7.0未満であることを特徴とする、作用物質含有の顆粒または粉末を製造する方法。 - 混合物に分離剤を添加しないかまたは分離剤を0.1質量%未満添加する、請求項1記載の方法。
- 混合物に可塑剤を添加しないかまたは可塑剤を0.5質量%未満添加する、請求項1または2記載の方法。
- 作用物質対(メタ)アクリレート−コポリマーの量比が質量部に対して10対1〜1対10である、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 処理工程a)およびb)の場合の加工温度が50〜200℃である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- 塩基性物質の塩である作用物質が鎮痛薬、抗リウマチ剤、向精神薬、抗生物質、ベータ受容体遮断薬、抗糖尿病剤、H1抗ヒスタミン剤、H2抗ヒスタミン剤および/またはビタミンに属する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 水性懸濁液中での顆粒または粉末のpHは、pH2.3〜pH5.0である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から7までのいずれか1項記載の製造方法で製造された作用物質含有の顆粒または粉末。
- 医薬剤形、医薬剤形の部分または前駆体を製造するための請求項8記載の作用物質含有の顆粒または粉末の使用。
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