JP2023548100A - 非晶質固体分散体及び活性医薬成分安定化用医薬組成物の製造方法 - Google Patents

非晶質固体分散体及び活性医薬成分安定化用医薬組成物の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの活性医薬成分の非晶質固体分散体を製造する方法に関するものである。本発明は更に、賦形剤としてポリマーを使用する医薬組成物に関し、特に、加水分解度の異なるポリビニルアルコールグレードを含む、活性医薬成分を安定化するのに適した改良型医薬組成物に関する。

Description

本発明は、ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの活性医薬成分の非晶質固体分散体を製造する方法に関するものである。本発明は更に、賦形剤としてポリマーを使用する医薬組成物に関し、特に、加水分解度の異なるポリビニルアルコールグレードを含む、活性医薬成分を安定化するのに適した改良型医薬組成物に関する。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような親水性ポリマーを医薬組成物のポリマーマトリックスに使用することは、広く開示されている。
特許文献１は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物、特に難溶性（ＡＰＩ）と非晶質固体分散体を形成する圧縮錠剤において、ポリマーマトリックスとして改善された特性を有する粉末状ＰＶＡを開示する。しかし、極性が高いため、ほぼ完全に加水分解された、すなわち９９％又は９８％加水分解ＰＶＡや８８％加水分解ＰＶＡのような親水性ポリマーは、難溶性ＡＰＩと非晶質分散体を形成できず、マトリックスの溶解後に難溶性ＡＰＩを溶液中に保持できないことが多い。その結果、望ましくない二相系の形成や再結晶が起こり、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。バイオアベイラビリティの低下は、医薬組成物、特に溶解度の低いＡＰＩを含む医薬組成物の開発において遭遇する大きな問題である。更に、極性の高いポリマーは、溶液中で素早く膨潤・溶解するため、ＡＰＩの放出速度が速くなる傾向がある。このようなポリマーを含む医薬用マトリックスの放出プロファイルを延長するためには、しばしば、徐放コーティング等の追加の処理工程が必要になる。そのため、ＡＰＩの特定の溶解特性や放出要件に容易に適応できる可変特性を有するポリマーマトリックスが必要とされている。
ＷＯ２０１８／０８３２８５Ａ１
ＰＶＡを含むポリマーマトリックス中のＡＰＩの安定な非晶質固体分散体は、第１の加水分解度を有する第１のＰＶＡ、及び第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のＰＶＡを、第１のＰＶＡ、第２のＰＶＡ及びＡＰＩが溶融状態にある昇温温度にてＡＰＩと混合することにより得られることが意外にも判明した。
互いに２０ポイント以上異なる加水分解度を有するＰＶＡでも、個々のＰＶＡは溶解特性が大きく異なるにもかかわらず、溶融状態で非常に良好な均質混和性を示すことが示された。親水性／親油性特性が異なるＰＶＡの存在により、溶融状態での賦形剤中のＡＰＩの非晶質固体分散液の形成が容易になる。より低い加水分解度を有するより親油性のＰＶＡの存在は、ポリマーマトリックス中のＡＰＩの非晶質固体分散体の形成と安定性を改善するだけでなく、非晶質固体分散体を含む経口剤形の望ましい放出特性を改善することができる。
従って、本発明は、異なる加水分解グレードを有するＰＶＡを組み合わせることにより、ＰＶＡポリマーマトリックスの親水性／親油性特性を、ＡＰＩの溶解性及び所望の放出動態に関する特定の要件に変化及び適合させるための方法を提供するものである。
本発明によれば、「第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度」とは、２つのＰＶＡの加水分解度の差を意味し、第１のＰＶＡの加水分解度は、第２のＰＶＡの第２の加水分解度よりも少なくとも１重量％ポイント高くなる。好ましくは、第１のＰＶＡの第１の加水分解度は、第２のＰＶＡの第２の加水分解度よりも、少なくとも５重量％ポイント、１０重量％ポイント又は２０重量％ポイント高い。
第１のＰＶＡと第２のＰＶＡの比率が、剤形におけるＡＰＩの徐放特性を決定することが判明している。従って、本発明の好ましい実施形態によれば、経口剤形のためのポリマーマトリックスは、好ましくは、１：１～１：１０の間の重量比で第１のＰＶＡ及び第２のＰＶＡを含む。難溶性ＡＰＩの即時放出のために、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡの好ましい重量比は、１：２～１：８である。ＡＰＩの徐放のために、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡの好ましい重量比は、１：１～１：２である。
本発明に係る方法は、水に難溶性のＡＰＩの非晶質固体分散体を得るのに特に適している。加水分解度の低いＰＶＡの存在により、放出プロファイルが延長され、水溶液中の親油性ＡＰＩの相分離防止に寄与する。従って、患者に対するＡＰＩのバイオアベイラビリティを向上させることができる。
本発明の別の態様では、第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコール、及び第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールを含む薬学的に許容できるポリマーマトリックス中の少なくとも１つの活性医薬成分の非晶質固体分散体（ここで、前記非晶質固体分散体は、本発明による方法によって得ることができる）、を含む、経口投与のための医薬組成物が提供される。
ポリマーマトリックス内にＡＰＩの非晶質固体分散体を製造するのに適した混合及び加熱ステップを含む経口剤形の好ましい製造方法は、熱溶融押出、溶融押出、射出成形、圧縮成形、又は付加製造（additive manufacturing）である。これらの方法は、製薬業界において、賦形剤、特にポリマーに埋め込まれたＡＰＩを含む製剤の調製に用いられる一般的に知られた処理技術である。
別の態様において、本発明は、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、乳剤、ゲル又はフィルムの形態で本発明の医薬組成物を含む経口投与形態に関係する。
発明の詳細な説明
本発明は、ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの活性医薬成分の非晶質固体分散体を製造する方法であって、前記ポリマーマトリックスはポリビニルアルコールを含有し、
第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコールを選択する工程、
第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールを選択する工程、
前記第１のポリビニルアルコール、前記第２のポリビニルアルコール、及び任意で更に薬学的に許容される成分並びに前記活性医薬成分を、前記ポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度（melting temperature）以上の温度で混合し、それによって活性医薬成分の非晶質固体分散体を形成する工程を含む、方法を開示する。
好ましくは、前記温度は、少なくともＡＰＩの融解温度である。
前記非晶質固体分散体は、任意に、更に薬学的に許容される成分を含むことができる。
別の態様では、本発明は、第１の加水分解度を有する第１のＰＶＡ、及び第２の加水分解度を有する第２のＰＶＡを含む薬学的に許容されるポリマーマトリックス中の少なくとも１つのＡＰＩの非晶質固体分散体を含む経口投与用の医薬組成物を開示し、ここで、非晶質固体分散体は、本発明に係る方法を用いることによって得ることができる。
本明細書で使用する場合、「非晶質固体分散体（amorphous solid dispersion）」という用語は、ポリマーマトリックス中の非晶質ＡＰＩの分散体である。好ましくは、非晶質ＡＰＩはポリマーマトリックス内に分子的に分散した状態で分布している。この場合、固体分散体は、固溶体である。溶解時、非晶質固体分散体を含む製剤は、結晶性ＡＰＩよりも水性媒体中で高い溶解度に達することができる。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、理想式［ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）］ｎを有する合成水溶性高分子である。ＰＶＡは、良好なフィルム形成性、接着性及び乳化性を有する。ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルから調製され、官能性酢酸基が部分的又は完全に加水分解されてアルコール官能基となる。完全に加水分解されていない場合、ＰＶＡはビニルアルコール繰り返し単位－［ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）］－と酢酸ビニル繰り返し単位－［ＣＨ２ＣＨ（ＯＯＣＣＨ３）］－からなるランダム共重合体である。ＰＶＡの極性は、その分子構造と密接な関係がある。ＰＶＡの分子特性は、加水分解度と分子量によって決定する。酢酸基の加水分解度が高くなると、ポリマーの水性媒体への溶解度、またポリマーの結晶化度や融解温度が高くなる。しかし、８８％を超える高い加水分解度では、ＰＶＡの溶解度は再び低下する。ＰＶＡは一般に水に溶けるが、一部のエタノールを除くほとんどの有機溶媒にほとんど溶けない。
典型的なＰＶＡの命名法は、２０℃における４％溶液の粘度とポリマーの加水分解度を示す。例えば、ＰＶＡ４－８８は、８８％が加水分解された、すなわち、８８％のビニルアルコール繰り返し単位と１２％の酢酸ビニル繰り返し単位を有する４ｍＰａｓの粘度を有するＰＶＡグレードである。当業者は、例えば８８％の加水分解グレードと４ｍＰａｓの粘度は、一般的な四捨五入法による８７．５０％から８８．４９％の計算加水分解グレードと３．５０ｍＰａｓから４．４９ｍＰａｓ％の計算粘度を包含すると認識している。本発明に係る粘度は、USP 39のMonograph “Polyvinyl Alcohol”に記載されているように、Viscosity-Rotational Method(912)の方法で測定される。本発明に係る加水分解度は、例えばUSP 39のMonograph “Polyvinyl Alcohol”の”Degree of Hydrolysis”に記載されているように、ポリビニルアルコールのケン化価を決定することにより(by determining)、測定される(is measured)。
加水分解度：
サンプル：１ｇのポリビニルアルコール、予め１１０℃で乾燥させて定重量にしたもの
分析：
試料を、２５０ｍｌの広口コニカルフラスコに移し、適当なガラス製ジョイントで還流冷却器を取り付ける。３５ｍｌの希釈メタノール（５分の３）を加え、穏やかに混合し、固体が完全に濡れるようにする。フェノールフタレインＴＳを３滴加え、必要に応じて０．２Ｎ塩酸又は０．２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、中和する。２５．０ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウムＶＳを加え、ホットプレート上で静かに１時間還流する。１０ｍｌの水でコンデンサーを洗浄し、洗浄液をフラスコに集め、冷却後、０．２Ｎ塩酸ＶＳで滴定する。同時に、同じ量の０．２Ｎ水酸化ナトリウムＶＳを用いて、同じ方法でブランク判定を行う。
ケン化価の算出：
ケン化価を算出する：
結果（Result）＝［（ＶＢ－ＶＳ）×Ｎ×Ｍｒ］／Ｗ
ＶＢ＝ブランクの滴定に消費された０．２Ｎ塩酸ＶＳの体積（ｍｌ）
ＶＳ＝サンプル溶液の滴定に消費された０．２Ｎ塩酸ＶＳの量（ｍｌ）
Ｎ＝塩酸の実測値ＶＳ
Ｍｒ＝水酸化カリウムの分子量、５６．１１
Ｗ＝ポリビニルアルコールを採取した部分の重量（ｇ）
加水分解度を算出する：
ポリ酢酸ビニルの加水分解率で表される加水分解度を算出する：
結果＝１００－［７．８４×Ｓ／（１００－０．０７５×Ｓ）］）
Ｓ＝ポリビニルアルコールのケン化価
本発明に係る好ましいポリマーマトリックスは、好ましくは、欧州薬局方の要件に従って７２．２％を超える範囲、又は米国薬局方に従って８５～８９％の範囲の加水分解度、及び１４０００ｇ／ｍｏｌ～２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する薬学的に許容できるＰＶＡを含む。分子量の増加に伴い、ＰＶＡの水溶液の粘度は増加する。
本発明において、３ｍＰａ・ｓ～１８ｍＰａ・Ｓの粘度を有するＰＶＡが好ましく、３ｍＰａ・ｓ～１０ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡが特に好ましく、３ｍＰａ・ｓ～５ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡが最も好ましい。
本発明に係るポリマーマトリックスは、任意のＰＶＡグレードを含むことができる。
好ましいＰＶＡグレードは、ＰＶＡ１５－９９、ＰＶＡ２８－９９、ＰＶＡ２－９８、ＰＶＡ３－９８、ＰＶＡ４－９８、ＰＶＡ５－９８、ＰＶＡ６－９８、ＰＶＡ１０－９８、ＰＶＡ１５－９８ＰＶＡ２０－９８、ＰＶＡ３０－９８、ＰＶＡ３０－９２、ＰＶＡ３－８８、ＰＶＡ４－８８、ＰＶＡ５－８８、ＰＶＡ６－８８、ＰＶＡ８－８８、ＰＶＡ１３－８８、ＰＶＡ１８－８８、ＰＶＡ２３－８８、ＰＶＡ２６－８８、ＰＶＡ３２－８８、ＰＶＡ４０－８８、ＰＶＡ３－８５、ＰＶＡ４－８５、ＰＶＡ５－８５、ＰＶＡ３－８３、ＰＶＡ４－８３、ＰＶＡ５－８３、ＰＶＡ３－８２、ＰＶＡ４－８２、ＰＶＡ５－８２、ＰＶＡ３－８１、ＰＶＡ４－８１、ＰＶＡ５－８１、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ４－８０、ＰＶＡ５－８０、ＰＶＡ２６－８０、ＰＶＡ３２－８０、ＰＶＡ１５－７９、ＰＶＡ３－７５、ＰＶＡ３－７４、ＰＶＡ３－７３、ＰＶＡ３－７２、ＰＶＡ４－７５、ＰＶＡ４－７４、ＰＶＡ４－７３、ＰＶＡ４－７２、ＰＶＡ５－７５、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ５－７３、ＰＶＡ５－７２又はＰＶＡ３０－７５からなる群から選択される。
本発明に係るポリマーマトリックスは、第１の加水分解度を有する第１のＰＶＡと、第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のＰＶＡとを含む。好ましくは、第１のＰＶＡアルコールの第１の加水分解度は、第２のＰＶＡの第２の加水分解度よりも少なくとも５重量％ポイント高い。
一つの態様では、ＰＶＡの組み合わせは、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、８８％～９９％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓを有するＰＶＡ、好ましくは８８％～９０％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が３ｍＰａｓ～４０ｍＰａｓであるＰＶＡと、低い加水分解度を有する第２のＰＶＡとして、７０％～８３％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓであるＰＶＡ、好ましくは８８％～９０％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が３ｍＰａｓ～４０ｍＰａｓであるＰＶＡを含む。
ＰＶＡの典型的な組み合わせは、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、ＰＶＡ３－８８、ＰＶＡ４－８８、ＰＶＡ５－８８、ＰＶＡ６－８８、ＰＶＡ８－８８、ＰＶＡ１３－８８、ＰＶＡ１８－８８、ＰＶＡ２３－８８、ＰＶＡ２６－８８、ＰＶＡ３２－８８又はＰＶＡ４０－８８と、加水分解度の低い第２のＰＶＡとして、ＰＶＡ３－８３、ＰＶＡ４－８３、ＰＶＡ５－８３、ＰＶＡ３－８２、ＰＶＡ４－８２、ＰＶＡ５－８２、ＰＶＡ３－８１、ＰＶＡ４－８１、ＰＶＡ５－８１、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ４－８０、ＰＶＡ５－８０、ＰＶＡ２６－８０、ＰＶＡ３２－８０、ＰＶＡ３－７９、ＰＶＡ４－７９、ＰＶＡ５－７９、ＰＶＡ１５－７９、ＰＶＡ３－７５、ＰＶＡ３－７４、ＰＶＡ３－７３、ＰＶＡ３－７２、ＰＶＡ４－７５、ＰＶＡ４－７４、ＰＶＡ４－７３、ＰＶＡ４－７２、ＰＶＡ５－７５、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ５－７３、ＰＶＡ５－７２又はＰＶＡ３０－７５と、を含む。
より好ましくは、第１のＰＶＡアルコールの第１の加水分解度は、第２のＰＶＡの第２の加水分解度よりも少なくとも１０重量％ポイント高い。
一つの態様では、ＰＶＡの組み合わせは、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、９８％～９９％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓ、好ましくは９８％～９９％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～３０ｍＰａｓのＰＶＡと、加水分解度の低い第２ＰＶＡとして、７０％～８８％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓであり、好ましくは７２％～８８％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が３ｍＰａｓ～４０ｍＰａｓのＰＶＡと、を含む。
ＰＶＡの典型的な組み合わせは、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、ＰＶＡ１５－９９、ＰＶＡ２８－９９、ＰＶＡ２－９８、ＰＶＡ３－９８、ＰＶＡ４－９８、ＰＶＡ６－９８、ＰＶＡ１０－９８、ＰＶＡ１５－９８、ＰＶＡ２０－９８又はＰＶＡ３０－９８と、加水分解度の低い第２のＰＶＡとして、ＰＶＡ３－８８、ＰＶＡ４－８８、ＰＶＡ５－８８、ＰＶＡ６－８８、ＰＶＡ８－８８、ＰＶＡ１３－８８、ＰＶＡ１８－８８、ＰＶＡ２３－８８、ＰＶＡ２６－８８、ＰＶＡ３２－８８、ＰＶＡ４０－８８、ＰＶＡ３－８５、ＰＶＡ４－８５、ＰＶＡ５－８５、ＰＶＡ３－８３、ＰＶＡ４－８３、ＰＶＡ５－８３、ＰＶＡ３－８２、ＰＶＡ４－８２、ＰＶＡ５－８２、ＰＶＡ３－８１、ＰＶＡ４－８１、ＰＶＡ５－８１、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ４－８０、ＰＶＡ５－８０、ＰＶＡ２６－８０、ＰＶＡ３２－８０、ＰＶＡ３－７９、ＰＶＡ４－７９、ＰＶＡ５－７９、ＰＶＡ１５－７９、ＰＶＡ３－７５、ＰＶＡ３－７４、ＰＶＡ３－７３、ＰＶＡ３－７２、ＰＶＡ４－７５、ＰＶＡ４－７４、ＰＶＡ４－７３、ＰＶＡ４－７２、ＰＶＡ５－７５、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ５－７３、ＰＶＡ５－７２又はＰＶＡ３０－７５と、を含む。
ＰＶＡの組み合わせの別の典型的なグループは、一方で、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、ＰＶＡ３－８８、ＰＶＡ４－８８、ＰＶＡ５－８８、ＰＶＡ６－８８、ＰＶＡ８－８８、ＰＶＡ１３－８８、ＰＶＡ１８－８８、ＰＶＡ２３－８８、ＰＶＡ２６－８８、ＰＶＡ３２－８８、又はＰＶＡ４０－８８と、他方で、加水分解度の低い第２のＰＶＡとして、ＰＶＡ３－７５、ＰＶＡ４－７５、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ３０－７５、ＰＶＡ３－７４、ＰＶＡ４－７４、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ３－７２、ＰＶＡ４－７２又はＰＶＡ５－７２と、を含む。
本発明の特に好ましい実施形態では、第１のＰＶＡの第１の加水分解度は、第２のＰＶＡの第２の加水分解度よりも少なくとも２０重量％ポイント高い。
一つの態様では、ＰＶＡの組み合わせは、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、９８％～９９％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓ、好ましくは９８％～９９％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～３０ｍＰａｓであるＰＶＡと、低い加水分解度を有する第２ＰＶＡとして、７０％～７５％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓであり、好ましくは７２％～７５％の加水分解度を有し、２０℃における４％溶液の粘度が３ｍＰａｓ～３０ｍＰａｓであるＰＶＡとを、含む。
ＰＶＡの典型的な組み合わせは、高い加水分解度を有する第１のＰＶＡとして、ＰＶＡ１５－９９、ＰＶＡ２８－９９、ＰＶＡ２－９８、ＰＶＡ３－９８、ＰＶＡ４－９８、ＰＶＡ６－９８、ＰＶＡ１０－９８、ＰＶＡ１５－９８、ＰＶＡ２０－９８及びＰＶＡ３０－９８と、第２のＰＶＡとして、ＰＶＡ３－７５、ＰＶＡ３－７４、ＰＶＡ３－７３、ＰＶＡ３－７２、ＰＶＡ４－７５、ＰＶＡ４－７４、ＰＶＡ４－７３、ＰＶＡ４－７２、ＰＶＡ５－７５、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ５－７３、ＰＶＡ５－７２又はＰＶＡ３０－７５と、を含む。
本発明の更に特に好ましい実施形態では、第１のＰＶＡの第１の加水分解度は、第２のＰＶＡの第２の加水分解度よりも少なくとも３０又は４０重量％ポイント高い。
本発明に係る非晶質固体分散体中の活性医薬成分（ＡＰＩ）は、弱塩基、弱酸又は中性分子の形態である生物学的活性剤である。前記ＡＰＩは、その１つ若しくはそれ以上の薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ及び溶媒和物の形態であってもよい。前記非晶質固体分散液は、複数のＡＰＩを含んでいてもよい。
本明細書で使用する場合、「難溶性ＡＰＩ（poorly soluble ＡＰＩ）」、「難水溶性ＡＰＩ（poorly water-soluble ＡＰＩ）」及び「親油性ＡＰＩ（lipophilic ＡＰＩ）」という用語は、生物薬剤分類システム（ＢＣＳ）クラス２及び４による低溶解性の定義に従って、個人に投与される特定のＡＰＩの最高治療用量がｐＨ１～８の水性媒体２５０ｍｌに溶解できないほどの溶解性を有するＡＰＩを指す。弱塩基性又は弱酸性の特性を持つ難溶性ＡＰＩは、ｐＨに依存した溶解度プロファイルを持ち、消化管の水性環境において広い範囲の溶解度を持つことができる。ＢＣＳクラス２又は４に該当するＡＰＩは、それぞれ当業者によく知られている。ＢＣＳクラス２の難溶性ＡＰＩの典型例として、イトラコナゾール（ＩＴＺ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物に含まれるＡＰＩは、治療上有効な量を有している。あるＡＰＩについて、治療上有効な量は一般に知られているか、当業者であれば容易に入手可能である。典型的には、ＡＰＩは、ＡＰＩとポリマーマトリックスの重量比が１：９９～（９０：１０）の範囲、好ましくは５：９５～６０：４０、最も好ましくは１０：９０～３０：７０で医薬組成物中に存在し得る。
高い加水分解グレードのＰＶＡと低い加水分解グレードのＰＶＡは、溶融状態では親水性／親油性が異なるにもかかわらず、均質なポリマーマトリックスを形成することが可能であることが驚くべきことに判明した。
本発明によれば、第１のＰＶＡ、第２のＰＶＡ及び任意にさらなる薬学的に許容される成分の組み合わせを含むポリマーマトリックスは、昇温温度でＡＰＩと混合される。溶融状態のＰＶＡの組み合わせに混合しながら添加したＡＰＩは、このような昇温かつ剪断力下でＰＶＡポリマーマトリックス中にＡＰＩの非晶質固体分散体を形成することを見出した。本発明によれば、ＡＰＩの非晶質固体分散体を得るための最低作業温度は、第１のＰＶＡ及び第２のＰＶＡを含むポリマーマトリックスが溶融状態にある温度以上、すなわち一般に第１のＰＶＡ及び第２のＰＶＡのガラス転移温度又は溶融温度以上の温度である。ポリマーマトリックス中に、ＡＰＩの均一な分布、好ましくは非晶質状態を形成することを容易にするために、作業温度は、好ましくは少なくともＡＰＩの融解温度である。ＡＰＩが溶融ポリマーマトリックスに可溶化する場合、作業温度はＡＰＩの融解温度以下とすることも可能である。
水性媒体中でのＰＶＡの親水性は、加水分解度の増加とともに向上するが、同時に結晶性や融点（melting point）も上昇する。ガラス転移温度及び融点は、加水分解度によって変化する。完全加水分解、すなわち９８～９９％加水分解ＰＶＡは２３０℃以上の温度で分解する傾向がある。従って、ＰＶＡポリマーマトリックス中のＡＰＩの非晶質固体分散体を得るための典型的な作業温度は、１４０℃～２３０℃、特に１８０℃～２００℃である。
本発明のさらなる実施形態では、非晶質固体分散体は、２つの別々の溶融工程で製造することができる。第１の工程は、ポリマー混合物のガラス転移温度又は融解温度を超える温度で、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡ及び任意に追加の薬学的に許容できる成分を混合することである。固化した後、得られたポリマー混合物を粉砕する。そして、第２の工程は、ポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度以上の温度、好ましくは少なくともＡＰＩの融解温度である温度で、固化し粉砕したポリマー混合物とＡＰＩを混合することである。ＡＰＩは任意に、押出前に固化・粉砕したポリマー混合物と混合することができ、又はＡＰＩは、ポリマー混合物の押出中に添加することもできる。
本発明は、加水分解の異なるグレードを有する第１のＰＶＡ及び第２のＰＶＡを含むポリマーマトリックス中の少なくとも１つのＡＰＩの安定した非晶質固体分散体を製造するための方法を提供する。この方法は、ポリマーマトリックス内にＡＰＩの非晶質固体分散体を製造するのに適した混合・加熱工程と、それに続く固化工程を含む、経口剤用医薬組成物を製造するための一般的に知られた製造方法に採用することができる。これらのステップを採用した製造方法は、例えば、熱溶融押出、溶融押出、射出成形、圧縮成形又は付加製造である。
更に、本発明は、ポリビニルアルコールを含むポリマーマトリックス中の活性医薬成分の非晶質形態を安定化する方法であって、前記方法は、第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコール、第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコール及び活性医薬成分をポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度以上の温度で混合し、それによって活性医薬成分の非晶質固体分散体を形成する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡとの重量比は、１：１～１：１０、より好ましくは１：１～１：８である。好ましくは、温度は少なくとも活性医薬成分の溶融温度である。
更に、本発明は、上記のような非晶質形態の安定化方法であって、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡとを上記のような重量比から外れる比率で含む非晶質固体分散体中の活性医薬成分の非晶質形態の安定性と比較して、非晶質固体分散体中の活性医薬成分の非晶質形態の安定性が向上する、方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコールと、前記第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールと、前記活性医薬成分を、前記ポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度以上の温度で混合し、それによって前記活性医薬成分の非晶質固体分散体を形成することにより、非晶質固体分散体中の活性医薬成分の非晶質形態を安定化する、
第１及び第２のポリビニルアルコールを含むポリマー混合物の使用を提供する。
好ましくは、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡとの重量比は、１：１～１：１０、より好ましくは１：１～１：８、最も好ましくは１：３，５～１：８である。好ましくは、温度は、少なくとも活性医薬成分の溶融温度である。
更に、実施例３で説明し、図３に示したように、第１の加水分解度を有する第１のＰＶＡと第２の加水分解度を有する第２のＰＶＡの重量比を１：１から１：８、好ましくは１：３，５から１：８の間で変化させることにより、８：１から１：１の重量比を有するサンプルとは反対に、９０分の溶解時間内に８０％以上のＡＰＩの調製放出（tailored release）が達成できることが驚くべきことに判明した。好ましくは、第１のポリビニルアルコールの第１の加水分解度は、第２のポリビニルアルコールの第２の加水分解度よりも少なくとも５重量％ポイント高い。
非晶質固体分散体の製造方法について上述したすべての好ましい実施形態、第１及び第２のポリビニルアルコールの好ましいＰＶＡグレード、ＡＰＩ、又は第１のＰＶＡ及び第２のＰＶＡの重量比が含まれ、これらに限定されないが、ポリマー混合物の安定化のための方法及び使用に対しても好ましい。
異なるグレードのＰＶＡの存在により、均質で安定した非晶質固体分散体を製造することができる。イトラコナゾールのような低溶解ＡＰＩの場合、低加水分解ＰＶＡの存在は非晶質状態を安定させる効果がある。可塑剤や熱潤滑剤等のような更なる安定化処理剤の使用は避けることができる。従って、このような添加物は、得られる医薬組成物の薬物放出特性に影響を与えることはできない。
Ｘ線回折分析により、第１のＰＶＡ（加水分解度が高い）と第２のＰＶＡ（加水分解度が低い）の重量比が１：１～１：１０である三元マトリックスにおいて、検出可能な結晶性物質を実質的に含まない難溶性ＡＰＩの非晶質固体分散体が得られることが明らかになった。ポリマーマトリックス中に結晶性のＡＰＩが存在しないことは、生体内でのＡＰＩの高い吸収のために非常に望ましい。
ポリマーマトリックス中、加水分解度の異なるＰＶＡグレードを組み合わせることで、ＡＰＩの徐放性に望ましい効果が期待できることが溶解実験により示された。第１のＰＶＡ（加水分解度が高い）と第２のＰＶＡ（加水分解度が低い）の重量比が１：１～１：３．５、好ましくは１：１～１：２であると、ＡＰＩの放出の遅延が生じることがわかった。
徐放性経口剤形は、あらかじめ決められた制御された方法でＡＰＩを剤形から放出することにより、ＡＰＩを継続的に体内に投与し、治療上有効なＡＰＩの血中濃度を長時間にわたって提供する。このような遅延型医薬組成物の利点は、ＡＰＩの望ましくない毒性を示す可能性のある血漿中濃度の回避と、投与剤形の投与頻度の低減による患者のコンプライアンスの改善である。
従って、ポリマーマトリックス中に異なるグレードのＰＶＡを異なる比率で使用することは、ＡＰＩが長期間にわたって均一に放出されるような、ＡＰＩ放出の延長された固形経口医薬剤形の製剤化に特に興味深い。このような経口剤形は、口腔内又は消化管内のような水溶液中では直接溶解せず、膨潤し、拡散によってのみ徐々に薬物が放出されると想定される。ポリマーマトリックス中の加水分解度の高い第１のＰＶＡと加水分解度の低い第２のＰＶＡの比率を変化させることにより、ポリマーマトリックスの化学的性質を調整し、所望の投与形態に応じて多かれ少なかれ様々なＡＰＩ放出特性を達成することができる。
更に、ＡＰＩの非晶質固溶体を含むポリマーマトリックスにおいて、高加水分解ＰＶＡと低加水分解ＰＶＡの特定の重量比が、水溶液中でのＡＰＩの過飽和溶解をサポートし得ることが溶解実験で明らかになった。難溶性ＡＰＩの迅速かつ実質的な完全放出を得るための高加水分解ＰＶＡと低加水分解ＰＶＡの好ましい重量比は、１：２～１：８の範囲である。水溶液中に、より親油性の低いグレードのＰＶＡと親水性のより高いグレードのＰＶＡの混合物が存在することで、水溶性の低いＡＰＩの水性媒体中での結晶化、相分離を防ぐことができると推測される。一般にＡＰＩの低い水溶性は、医薬製剤での投与後の低いバイオアベイラビリティを伴うので、本発明に係る医薬組成物は、水溶性の低いＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善することにも寄与する。
本明細書で使用する場合、「バイオアベイラビリティ（bioavailability）」という用語は、患者の体内に投与された後、薬物が標的組織で利用可能となる程度を意味する用語である。
本発明の方法に従って、異なる加水分解グレードのＰＶＡをポリマーマトリックスに配合することで、製剤開発者は、得られる医薬組成物の特定の特性を微調整することができる。特に、適切なＰＶＡグレードを選択・組み合わせ、それによってポリマーマトリックスの極性を変化させることにより、あるＡＰＩの放出プロファイルを、対象とするＡＰＩの溶解度特性及び望ましい投与形態に適合させることができる。
ＰＶＡ５－７４のような低グレードＰＶＡの割合が増えると、ＰＶＡポリマーマトリックス中の親油性ＡＰＩの可溶化をサポートし、非晶質固体分散体を安定化させる一方、ＰＶＡ４－９８のような高グレードＰＶＡは水性媒体へのＡＰＩの放出を保証することが判明した。
異なる加水分解グレードのPVAを含むポリマーマトリックスは、他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。特に、本発明に係る医薬組成物は、追加の薬学的に許容される親水性ポリマー又は親油性ポリマーを含んでいてもよい。医薬組成物は、当業者によく知られている薬学的に許容される充填剤、可塑剤、界面活性剤、及び他の適切な成分を含むこともできる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）」という語句は、一般的にヒトに投与した場合にアレルギー反応又は類似の不快な反応を生じない、溶媒、分散媒体、賦形剤、キャリア、コーティング、活性剤、等張剤及び吸収遅延剤等のすべての化合物を指す。医薬組成物におけるこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野でよく知られている。
図１は、ＰＶＡ５－７４とＰＶＡ４－９８と親油性モデルＡＰＩとしてイトラコナゾール（ＩＴＺ）の比率を変えたモデル三元マトリックスシステムを調製するための押出パラメータをまとめた表である。 図２は、ＰＶＡ５－７４とＰＶＡ４－９８の比率を変え、モデルＡＰＩであるイトラコナゾール（ＩＴＺ）を１０重量％の一定荷重で押出したマトリックスのＸ線回折図である。 図３は、ＰＶＡ４－９８、ＰＶＡ５－７４、ＩＴＺを含む三元システムの溶解プロファイルを示したものである。
実施例１：三元組成物の調製
ＰＶＡ４－９８（Ｐｏｖａｌ４－９８、Ｋｕｒａｒａｙ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ）とＰＶＡ５－７４（Ｐｏｖａｌ５－７４、Ｋｕｒａｒａｙ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ）の異なる比率からなる５つの三元組成物と、ポリマーマトリックスとしてＰＶＡ４－９８又はＰＶＡ ５－７４のみからなる比較組成物を、以下の表１に従って１０重量％のイトラコナゾール（ＩＴＺ）と熱溶融押出により調製した。
Figure 2023548100000001
表１及び図１に示す重量比に従って、総質量２００ｇの粉末混合物に必要な第１のポリビニルアルコールＰｏｖａｌ４－９８、第２のポリビニルアルコールＰｏｖａｌ５－７４及び活性成分イトラコナゾール（ＩＴＺ）の量を１Ｌ混合容器に計量し、試験管ミキサー（tubular mixer）により５分間混合した。
次に、前記粉末混合物をＢｒａｂｅｎｄｅｒ ＫＥＴＳＥ １２／３６押出機の重量式二軸スクリューフィーダーに充填し、最大供給速度の決定を実施した。
図１に示すように、加熱ゾーンはそれぞれの目標温度で加熱された。
加熱ゾーンがそれぞれの温度に達した後、粉末混合物の速度及び類似の投与速度を、それぞれ２００ｒｐｍ及び２００．０ｇ／ｈの目標速度及び目標投与速度に到達するまで、５０の単位で段階的に増加させた。ノズル圧とトルクが安定するまで約５分間、押出物を廃棄した。その後、押出物を、コンベアベルト上で室温で冷却し、それによってペレタイザーに搬送し、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒペレタイザーを用いて押出物を粉砕して１．５ｍｍのペレットとした。この工程は、フィーダー内の混合粉が使い切られるまで続けた。これは、投与速度の切迫した変動に反映された。その後、吐出を停止し、スクリュー回転数を徐々に１０ｒｐｍまで落として更に１０分間保持し、押出機バレルから残留ポリマーを供給し、これを廃棄した。
このようにして得られた押出三元組成物ペレットは、さらなるＸ線回折分析及び溶解実験に使用された。
実施例２：三元組成物のＸ線回折分析（ＸＲＤ）
実施例１に従って得られた押出ポリマーマトリックスは、Ｘ線回折分析によって更に特徴付けられた。Ｘ線回折は、薬学において確立された技術であり、ＡＰＩの多形やポリマーの残存結晶性を特定するために使用することができる。
サンプルは、透過モード、４０ＫＶ及び４０ｍＡで測定した。１．５４０６０Ａの波長で陽極材料として銅を用いた。ステップサイズは、０．０１５、１５．０秒／ｓｔｅｐであった。
低加水分解ＰＶＡ５－７４のＩＴＺの非晶質状態に対する安定化効果を評価した。押出成マトリックスのＸ線回折図を図２に示す。純粋なＰＶＡ４－９８ベースのポリマーマトリックスでは、ＩＴＺの結晶ピークがまだ検出されることが確認された。ポリマーマトリックス中のＰＶＡ４－９８とＰＶＡ５－７４の重量比が８：１～１：８とＰＶＡ５－７４の割合が増加すると、結晶ピークはますます減少し、ＰＶＡ４－９８とＰＶＡ５－７４が１：１の重量比を有する三元組成物は、２つのマイナーピークしか示さなかった。ＰＶＡ４－９８とＰＶＡ５－７４の重量比が１：３．５～１：８である三元組成物は、明確な結晶ピークを示さなかった。この結果から、ポリマーマトリックス中の低加水分解ＰＶＡ５－７４の割合が増加することによって誘導される酢酸基の量が増加すると、ＩＴＺの非晶質状態の安定性が向上することが確認できる。このように、ＰＶＡ５－７４をＰＶＡ４－９８とＰＶＡ５－７４の重量比１：１から１：８で添加すると、ポリマーマトリックスの結晶含有量を効果的に減らすのに十分で、ポリマーマトリックス内の非晶質ＩＴＺの安定化に成功したことを示している。
実施例３：三元組成物の薬物放出性
実施例１に従って得られた押出ポリマーマトリックスを用いて、薬物放出実験を実施した。
サンプルの調製：
三元組成物の押出物を、ＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００に４０ｍｌの使い捨て粉砕カップを装着し、２５０００ｒｐｍで２０秒間粉砕した。各押出物のサンプルを３つ用意した。各サンプルについて、５０ｍｇのＩＴＺに相当する５００ｍｇの押出物を秤量した。
溶解法：
三元組成物の押出物からのＩＴＺの溶解速度は、オンラインＡｇｉｌｅｎｔ光度計８４５３を備えたＳｏｔａｘ ＡＴ７スマート測定システム（smart measuring system）を用いて測定した。サンプルは、３７±０．５℃の温度に平衡化した９００ｍＬのＳＧＦ．ｓｐ（２０ｇのＮａＣｌ、８００ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを、１０．０Ｌの脱イオン水に添加）を含む溶解容器に入れ、パドルを７５ｒｐｍで回転させた。５、２０、３５、５０、６５、９５、１２５、１５５、１８５、２４０分の時点でサンプルを採取し、ろ過してＨＰＬＣで分析した。
溶解データから、ＰＶＡ４－９８とＰＶＡ５－７４の重量比が１：３．５～１：８の三元組成物の放出プロファイルは非常に類似しており、溶解時間９０分以内にＩＴＺを８０％以上放出することが示された。
従って、ＰＶＡ４－９８とＰＶＡ５－７４の重量比を変化させることで、調製放出製剤（tailored release formulation）が可能となる。

Claims (15)

  1. ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの活性医薬成分の非晶質固体分散体を製造する方法であって、前記ポリマーマトリックスはポリビニルアルコールを含有し、
    第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコールを選択する工程、
    第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールを選択する工程、
    前記第１のポリビニルアルコール、前記第２のポリビニルアルコール及び前記活性医薬成分を、前記ポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度以上の温度で混合し、それによって活性医薬成分の非晶質固体分散体を形成する工程を含む、方法。
  2. 前記加水分解度が、ポリビニルアルコールのけん化価を決定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記温度は、少なくとも活性医薬成分の融解温度である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記非晶質固体分散体が、熱溶融押出、溶融押出、射出成形、圧縮成形又は付加製造によって製造される、請求項１～３の何れか１項に記載の方法。
  5. 前記第１のポリビニルアルコールの前記第１の加水分解度が、前記第２のポリビニルアルコールの前記第２の加水分解度よりも少なくとも５重量％ポイント高い、請求項１～４の何れか１項に記載の方法。
  6. 前記第１のポリビニルアルコールが、加水分解度９８％～９９％、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓのポリビニルアルコールであり、前記第２のポリビニルアルコールが、加水分解度７０％～８８％、２０℃における４％溶液の粘度が２ｍＰａｓ～５０ｍＰａｓのポリビニルアルコールである、請求項１～５の何れか１項に記載の方法。
  7. 前記第１のポリビニルアルコールと第２のポリビニルアルコールとの重量比が、１：１～１：８である、請求項１～６の何れか１項に記載の方法。
  8. 前記第１のポリビニルアルコールと前記第２のポリビニルアルコールの重量比が、１：３．５～１：８である、請求項１～７の何れか１項に記載の方法。
  9. 前記活性医薬成分が水に難溶性である、請求項１～８の何れか１項に記載の方法。
  10. 経口投与のための医薬組成物であって、
    第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコール及び第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールを含む薬学的に許容されるポリマーマトリックス中の少なくとも１つの活性医薬成分の非晶質固体分散体を含み、前記非晶質固体分散体が請求項１～１０の何れか１項に記載の方法によって得ることができる医薬組成物。
  11. 請求項１０に記載の医薬組成物を、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、乳剤、ゲル又はフィルムの形態で含む経口投与剤。
  12. ポリビニルアルコールを含むポリマーマトリックス中の活性医薬成分の非晶質形態を安定化する方法であって、
    前記方法は、第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコールと、前記第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールと、前記活性医薬成分を、前記ポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度以上の温度で混合し、それによって前記活性医薬成分の非晶質固体分散体を形成する工程を含み、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡの重量比が、１．１～１：１０の間である方法。
  13. 前記温度は、少なくとも前記活性医薬成分の融解温度である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記非晶質固体分散体中の前記活性医薬成分の非晶質形態の安定性が、第１のＰＶＡと第２のＰＶＡとを１：１～１：１０の間の重量比から外れる比率で含む非晶質固体分散体中の活性医薬成分の非晶質形態の安定性と比較して向上する、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 第１の加水分解度を有する第１のポリビニルアルコールと、前記第１の加水分解度よりも低い第２の加水分解度を有する第２のポリビニルアルコールと、前記活性医薬成分を、前記ポリマーマトリックスのガラス転移温度又は融解温度以上の温度で混合し、それによって前記活性医薬成分の非晶質固体分散体を形成することにより、非晶質固体分散体中の活性医薬成分の非晶質形態を安定化する、
    第１及び第２のポリビニルアルコールを含むポリマー混合物の使用であって、
    前記第１のＰＶＡと第２のＰＶＡの重量比は、１．１～１：１０である、使用。
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