KR20190082848A - 폴리비닐 알코올을 기재로 하는 제어 방출 정제 및 이의 제조 - Google Patents

폴리비닐 알코올을 기재로 하는 제어 방출 정제 및 이의 제조 Download PDF

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갈로 니콜레 디
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Abstract

본 발명은 의약품의 제조에 사용될 수 있으며, 이의 향상된 특성으로 인해, 정제로 보다 양호하게 직접 압축될 수 있는, 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 기재로 하는 향상된 분말화된 압출물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제어 방출 (순간 또는 지속) 키네틱 내에서 API 의 용해도를 향상시키는데 적합한, 담체 매트릭스로서의 압출된 폴리비닐 알코올을 포함하는 약학적 정제 조성물에 관한 것이다.

Description

폴리비닐 알코올을 기재로 하는 제어 방출 정제 및 이의 제조
본 발명은 활성 성분을 포함하는 약학 제제에서의, 특히 난용성 API 를 갖는 비정질 고체 분산액을 형성하는 압축된 정제에서의 중합체 매트릭스로서의 향상된 특성을 갖는 분말화된 폴리비닐 알코올에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제어 방출을 갖는 이러한 조성물, 및 이들 제제의 제조 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.
여기에서, 용어 "고체 분산액" 은 비정질 활성 성분의 중합체 매트릭스에서의 분산액을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 비정질 활성 성분은 중합체 매트릭스에서 분자적으로 분산되어 분포된다. 이 경우에 있어서, 고체 분산액은 고체 용액이다.
고체 분산액은 불활성 고체 매트릭스에서의 하나 이상의 활성 성분의 분산액으로서 정의되며, 결정질 상태 또는 비정질 상태의 약물 물질을 함유하는 것으로서 넓게 분류될 수 있다 [Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 - 1301].
약학 제제에서의 활성 성분의 보다 일관된 투여량 속도를 달성하기 위해서, 활성 성분이 균질한 고체 분산액으로서, 또는 담체 중의 용액으로서 존재하는 경우가 유용하다. 결정질 상태의 약학적 활성 성분을 함유하는 고체 분산액은, 단순히 표면 장력을 감소시키고, 응집을 감소시키며, 활성 물질의 습윤성을 향상시킴으로써, 용해 향상을 제공한다 [Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 - 124].
결정질 시스템은 이들의 비정질 대응물보다 열역학적으로 안정한 반면, 결정질 구조는 용해 과정 동안에 중단되어야 하여, 고체 분산액을 제조하기 위해서는 에너지를 필요로 한다. 용어 "활성 성분을 함유하는 고체 분산액" 은, 약물이 매트릭스 또는 담체에서 분자 수준으로 용해된다는 것을 의미한다. 이러한 상태는 비정질 고체 용액으로서 공지되어 있으며, 용해 속도 및 과포화 정도의 현저한 증가를 초래할 수 있다 [DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980].
이들 시스템은 몇가지 이점을 갖는 반면, 물리적 불안정성은 분자 이동성으로 인해, 및 약물의 재결정화 경향으로 인해 문제가 될 수 있다. 높은 유리 전이 온도를 갖는 중합체성 담체는 분자 이동성을 제한하여, 이들 시스템을 안정화시키는데 충분히 적합한 것으로 생각된다.
이와 같이, 고체 분산액은, 비제한적으로, 분무-건조, 용융 압출 및 열역학적 배합을 포함하는, 다수의 방법에 의해 생성될 수 있다.
융합 가공 기술인 고온 용융 압출 (HME: hot melt extrusion) 은 1 세기 이상 동안 식품 및 플라스틱 산업에서 사용되어 왔지만, 압출에 의해 가공된 활성 성분을 포함하는 제제의 제조를 위한 약학 산업에서는 최근에서야 인정을 받았다. 현재, HME 는 약학 제조 기술로서 소개되었으며, 지속적이고 효과적인 가공, 제한된 수의 공정 단계, 무용매 공정 등과 같은 이점을 지닌, 충분히 공지된 공정이 되었다.
고온 용융 압출 동안에, 활성 성분은 중합체 및 가소제와 같은 부형제와 혼합되고, 이것에 포매된다. 또한, 약물 물질은 일정 기간 동안 상승된 온도에 노출된다. 다양한 인자가 압출된 물질의 체류 시간 분포에 영향을 미칠 수 있지만, 이들 시간은 전형적으로 1 내지 2 분의 범위내이다 [Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur J Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117].
그러므로, (고온) 용융 압출의 적용을 위한 담체로서, 중합체는 다음과 같은 적합한 특성을 가져야 한다: 열가소성, 적합한 유리 전이 온도 또는 융점, 필요한 가공 온도에서의 열안정성, 활성 성분과의 예기치 않은 화학적 상호 작용의 부재 등. 이러한 맥락에 있어서, 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 약학적 활성 성분에 대한 담체로서, (고온) 용융 압출에 적합한, 우수한 화합물이다. 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 우수한 필름-형성, 접착 및 유화 특성을 갖는 합성 수용성 중합체이다. 이는 폴리비닐 아세테이트로부터 제조되는데, 여기서 아세테이트 관능기는 알코올 관능기로 부분적으로 또는 완전히 가수 분해된다. 가수 분해도가 증가함에 따라, 수성 매질에서의 중합체의 용해도가 증가할 뿐만 아니라, 중합체의 결정화도도 증가한다. 이 외에도, 유리 전이 온도는 이의 가수 분해도에 따라 달라진다.
고온 용융 압출 동안에, 활성 성분, 열가소성 부형제, 및 다른 기능성 가공 보조제의 혼합물은 압출기의 내부에서 가열 및 연화 또는 용융되고, 노즐을 통해 상이한 형태로 압출된다. 수득된 압출물은 작은 비이드로 절단될 수 있거나, 또는 미세한 분말로 분쇄될 수 있다. 분쇄된 압출물 분말은 결합제 또는 붕괴제와 같은, 타정을 위한 다른 추가의 부형제와 함께 압축되어, 정제의 직접 압축을 가능하게 할 수 있다.
이러한 방법에 있어서, 열가소성 중합체 PVA 는 약학적 활성 물질 (API) 및 임의적인 불활성 부형제 및 추가의 첨가제와 혼합될 수 있다. 혼합물은, 전단력이 혼합물에 부여되는 가열 구역으로 분말을 운반하는 회전 스크류에 공급되고, 용융물이 달성될 때까지 물질을 배합한다. 고체 분산된 API 를 갖는 압출물은 미세 분말로 분쇄되고, 결합제 또는 붕괴제와 같은 다른 부형제와 함께 정제로 직접 압축될 수 있다. API 의 용해도는 정제의 최종 투여 형태에서 향상될 수 있다. 이러한 방식으로, 정제는 "제어 방출" 특성을 갖도록 제조될 수 있다. 조성물에서의 다양한 성분 및 이들의 정량적 비율에 따라, PVA 를 기재로 하는 압축된 정제의 제제는 활성 성분의 순간 또는 지속 방출 키네틱을 갖도록 제조될 수 있다.
여기에서, 용어 "제어 방출" 은, 약물 (API) 이 원하는 시간 동안 원하는 속도로 정제로부터 전달되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 즉, 이것은, 약물과 같은 활성 성분이 즉각적으로 보다는 제어된 방식으로, 이의 표적 환경에 방출된다는 것을 의미한다. "지속 방출 키네틱" 은, 시간이 경과함에 따라 정제 또는 캡슐로부터의 약물을 용해시켜, 혈류속으로 보다 서서히 및 보다 꾸준히 방출되도록 하는 메커니즘인 한편, 동일한 약물의 "즉시 방출" 제제보다 덜 빈번한 간격으로 약물 투여량이 취해져야 한다는, 예를 들어 1 일당 단지 1 또는 2 개의 정제 만이 필요하다는 이점을 가진다.
지속 방출의 특징은, 작용을 연장시킬 뿐만 아니라, 투여 후 약물 농도에서 잠재적으로 유해한 피크를 회피하고 치료 효율을 최대화하기 위해서, 약물 수준을 치료 범위내에서 유지하려고 시도한다는 것이다.
반면, "순간 방출" 을 위해 고안된 제제는, 정제 또는 캡슐로부터의 약물을 즉각적으로 환경으로 전달하여, 이의 활성을 유도하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 상응하는 방출 프로파일은, 예를 들어 신속한 완화를 달성하기 위해서, 급성의 심각한 통증에 대한 약제의 제제에 요구된다. 급성의 경우에 즉각적으로 작용해야 하는 위장 요법에도 동일하게 적용된다. 일반적으로, "순간 방출" 제제는, 30 분 후에 활성 성분의 유효량이 방출되고, 약 60 분 후에 체액 중의 최대 농도에 도달하도록, 함유하는 API 를 매우 짧은 시간 내에 즉각적으로 환경에 제공한다.
제제의 성분 및 성질에 따라, 방출은 또한 보다 짧은 시간 또는 보다 긴 시간에 일어날 수 있다. 그러나, "순간 방출" 제제의 경우, 이들의 작용이 일반적으로 최대 몇시간 동안 지속되고, 지속적인 효과를 달성하기 위해서 하루 동안 여러번 재투여되어야 하는 것이 필수적이다. 또한, "순간 방출" 제제 는 통상적으로, 상응하는 "순간 방출" 정제 또는 캡슐의 투여 직후에 API 의 신속하고 높은 방출로 인해 발생할 수 있는 독성 상황을 회피하기 위해서, 투여량이 보다 적다.
US 5,456,923 A 는 고체 분산액에 대한 통상적인 제조 기술의 단점을 극복하는 고체 분산액의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 고체 분산액의 제조에서 2 축 압출기를 사용하는 것을 포함한다. 이에 따르면, 고체 분산액은, 약물 및 중합체를 이들의 융점 이하 또는 초과로 가열하지 않고서, 및 상기 두 성분을 용해시키기 위한 유기 용매를 사용하지 않고서 편리하게 제조할 수 있으며, 생성된 고체 분산액은 우수한 성능 특성을 가진다. 상기 방법은 천연 또는 합성인 중합체를 주장하고, 2 축 압출기를 통과함으로써 중합체의 기능이 악영향을 받지 않는 원료로서 사용될 수 있다.
EP 2 105 130 A1 은 비정질 형태의 중합체에 포매된 활성 물질을 갖는 고체 분산액, 및 고체 분산액과 독립적으로 재결정화 억제제로서의 외부 중합체를 포함하는 약학 제제를 기재한다. 외부 중합체는 용액 안정화제로서 주장된다. 활성 물질은 물에 약간 용해되거나 또는 덜 약간 용해되어야 한다. 열가소성 중합체는 고체 분산액을 형성하기 위한 약물 담체로서 주장된다. 고체 분산액은 용융 압출에 의해 수득된다고 주장한다. 상기 방법은 중합체 및 활성 성분을 용융 및 혼합하고, 냉각시키고, 연마하고, 외부 중합체와 혼합하고, 약학 제제를 제조하는 것을 포함한다. 용융은 약물의 융점 미만의 온도에서 수행된다고 주장한다. 또한, 용융은 중합체의 Tg 또는 융점보다 높은 온도에서, 그러나 API 의 융점보다 0.1 - 5 ℃ 낮은 온도에서 수행된다고 주장한다. 비록 유리 전이 온도는 40 - 45 ℃ 의 범위이지만, PVA 의 약학 등급의 융점은 통상적으로 178 ℃ 초과이다.
실험은, 압출된 PVA 를 미세한 입자를 갖는 분말로 분쇄하는 것이 매우 어렵다는 것을 나타냈으며, 이는 만족스러운 경도 및 낮은 마손도를 갖는 정제를 수득하기 위해서, PVA 분말을 정제로 직접 압축하기 위한 중요한 조건이다.
또한, 이전의 시도는, 분쇄된 PVA 분말이 직접 압축을 위해 충분히 미세한 것으로 생각되는 입자를 갖는 경우에도, 특정량의 결합제 물질을 첨가할 필요가 있음을 나타냈다. 이것은 일반적으로, 정제 조성물의 약 50 중량% 의 양으로 추가의 결합제가 첨가되어야 함을 의미한다. 그러나, 이것은, 약물이 PVA 매트릭스에서 분산액의 형태로 첨가되어야 하기 때문에, 정제 당 가능한 약물 적재 효율을 제한하며, 여기에서, 기능성 중합체로서의 PVA 는 결정질 API 를 요구되는 비정질 상태로 제제화하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 이러한 압축된 정제에서 보다 높은 활성 물질 농도를 가능하게 하는, 상응하는 제제를 제공할 수 있는 것이 바람직하다.
다른 문제는 이들 정제의 붕괴 특성을 의미한다.
PVA 는 수성 매질 중에서 압축된 정제의 표면 상에 겔 층을 형성하는, 매우 친수성인 중합체로서 충분히 공지되어 있기 때문에, 정제의 붕괴를 차단한다. API 및 PVA 의 압출된 분산액을 함유하는 상응하는 정제는, 임의의 API 를 갖지 않는 정제보다 붕괴되는 것이 훨씬 더 어렵다. 수용된 약물 함유 정제는 실제로 붕괴되지 않는다.
붕괴를 향상시키기 위한 고전적인 화합물, 예컨대 VIVASTAR® (나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 크로스카르멜로오스 나트륨은, PVA 정제의 붕괴 특성에 영향을 미치지 않는다. 이것은, 정제의 붕괴를 향상시키기 위한 새로운 조성물이 필요하다는 것을 의미한다.
이들 PVA 함유 정제의 또다른 단점은, PVA 정제의 표면 상의 겔 층이 API 의 방출을 차단하며, API 가 정제 내부에서 과포화 상태를 겪기 때문에, 정제의 코어 내에서 API 의 재결정화를 촉진시킬 수 있다는 것이다.
통상적으로 PVA 분산액 기재 정제의 붕괴는 매우 느린 과정이며, 수 시간 동안, 및 때로는 48 시간 초과 동안 지속된다. 그러므로, 허용 가능한 시간 내의 지속 방출 특성을 갖는 두 가지 정제 제제 모두, 뿐만 아니라, 순간 방출 특성을 갖는 것들에 대해, 포함하는 약물의 "제어 방출 키네틱" 을 갖는, 분쇄된 PVA 압출물을 기재로 하는 정제의 제조를 위한 다양한 정제 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 정제의 직접 압축의 경우, PVA 및 API 를 갖는 압출물을 ≤ 200 ㎛ (d50), 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (d50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기를 갖는 분말로 극저온-분쇄하는 경우에만, 직접 압축이 가능하다는 것이 실험에 의해 밝혀졌다. 이러한 분쇄된 압출물 분말은 양호한 유동성을 나타내며, 이는 직접 타정 공정이 용이하게 한다. 특히, 이들 향상된 특성은, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 기재로 하는 분쇄된 압출물 분말에 대해 발견된다.
바람직하게는, 상기 조건을 충족시키는 이들 특정한 폴리비닐 알코올 등급은 바람직하게는 PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-79, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-80, PVA 32-88, PVA 40-88 의 군에서, 가장 바람직하게는 PVA 3-88, PVA 4 -88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88 및 PVA 18-88 의 군에서 선택된다.
따라서, PVA 등급은 본 발명의 요지이며, HME 에 대한 열가소성 중합체로서 적합하고, 또한 HME 의 다운스트림 제제화 공정 중 하나인, 직접 정제 압축에 적합하다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기에서 기술한 바와 같은 폴리비닐 알코올은 하나 이상의 활성 약학 성분과 균질하게 압출 및 분쇄되고, 이에 따라, 이러한 분쇄된 분말은 저장 및 수송-안정성이 있으며, 직접 압축을 위한 적합한 유동성을 나타내고, 이는 압축 후 충분히 강한 정제 경도를 유도한다. 이러한 분말 조성물은 결합제 물질, PVA 의 운점을 감소시키기 위한 염, 붕괴제, 산화 방지제, 안정화제, 용해도 향상제, pH 조절제 및 유량 조절제의 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 분말 조성물은 ≤ 200 ㎛ (d50) 의 범위, 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (d50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기를 갖는, 폴리비닐 알코올 및 임의로 하나 이상의 추가의 부형제(들)을 포함하는 분쇄된 압출물 분말이다. 특히, 이것은 d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 폴리비닐 알코올 및 임의로 하나 이상의 추가의 부형제(들)을 포함하는 분쇄된 분말이다.
따라서, 본 발명은 또한 직접 압축된 정제에 대한 향상된 특성을 갖는 본 발명에 따른 압출물 분말의 제조 방법으로 이루어진다. 압축된 정제를 제조하기 위한 상기 방법 또는 공정은, 상기에서 특성화된 폴리비닐 알코올 및 API 를 포함하는 성분의 압출물을 분쇄기에서 미세한 분말로 가공하고, 이어서 제어 방출 용해를 위한 정제로 직접 압축하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 특정한 이점은, 수득된 분쇄된 압출물 분말을 정제로 직접 압축할 수 있다는 것이다. 또한, 타정의 추가의 부형제로, 정제의 방출 키네틱은 API 의 순간 방출, 뿐만 아니라 지속 방출을 달성할 수 있으며, 이는 PVA 를 기재로 하는 압축된 정제의 용해 한계를 극복한다. 본 발명에 따른 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 API 로부터의 압출물을, ≤ 200 ㎛ (D50) 의 범위, 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (D50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (D50) 의 범위의 입자 크기를 갖는 분말로 극저온-분쇄하는 단계,
b) 이러한 분쇄된 분말을, 하나 이상의 활성 약학 성분, 및 임의로 결합제 물질, 붕괴제, 기공 빌더, 표면 활성 물질, 산화 방지제, 안정화제, 용해도 향상제, pH 조절제 및 유량 조절제의 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제와 균질하게 혼합하는 단계, 및
c) 이러한 분말 조성물을 정제 압축기에 균일하게 공급하고, 이들을 직접 정제로 압축하는 단계.
이러한 방법은, 단계 a) 에서, 폴리비닐 알코올 (PVA) 기재 압출물을, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 분쇄하는 경우, 즉, 점도 ≤ 40 mPa.s (점도는 20 ℃ 에서 4 % 수용액으로 측정함, DIN 53015) 를 갖는 것을 특징으로 하는, 약학 등급을 갖는 고체 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 적용하고, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 분쇄할 때, 특히 잘 수행될 수 있다. 이 경우에 있어서, 매우 특히 바람직한 것은, PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-80, PVA 32-88, PVA 40-88 의 군에서 선택되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 사용이고, 가장 바람직한 것은, PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88 및 PVA 18-88 의 군에서 선택되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 사용이며, 이들은 d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 분쇄된다.
따라서, 본원에 개시된 바와 같이 특징지어지며, 여기에서 특징지어지는 바와 같은 방법에 의해 수득 가능한 PVA 압출물로부터의 직접 압축된 정제 형태는 본 발명의 요지이다. 이러한 직접 압축된 정제를 이용 가능하게 함으로써, 상기에서 기술한 바와 같은 단점을 간단한 방식으로 극복할 수 있다.
본 발명은 압출물로부터, 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 기재로 하는 향상된 미분화 압출물 분말을 갖는 압축된 정제로의, 고온 용융 압출의 다운스트림 제제화 공정에 관한 것이며, 이의 향상된 특성으로 인해, 정제로 보다 양호하게 직접 압축될 수 있다. 또한, 본 발명은 담체 매트릭스로서 폴리비닐 알코올을 포함하는 약학 성분의 제어 방출 (순간 방출 및 지속 방출) 키네틱의 전달을 가능하게 하는 압축된 정제의 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 구현예의 제조 및 사용이 하기에서 상세히 논의되지만, 본 발명은 본원에서 상세히 기술하는 것보다 더 적용 가능한 발명의 개념을 제공한다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 논의된 특정한 구현예는 단지 본 발명을 제조하고 사용하기 위한 특정한 방식의 예시이며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해서, 다수의 용어가 하기에서 정의된다. 본원에서 정의되는 용어는, 본 발명과 관련된 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 가진다. "부정관사" 및 "정관사" 와 같은 용어는 단일 개체 만을 지칭하는 것으로 의도되지 않으며, 예시를 위해 사용될 수 있는 일반적인 부류의 특정한 실시예를 포함한다. 본원에서의 용어는 본 발명의 특정한 구현예를 설명하기 위해서 사용되며, 청구범위에서 설명하는 것을 제외하고는, 이들의 사용은 본 발명을 한정하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "균질한 용융물, 또는 혼합물 또는 형태" 는, 선택된 체질 분획을 분쇄하고 배합하여 제조되는 구성 원료 물질을 압출시킴으로써 제조될 수 있는 다양한 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이질적으로 균질한 복합체" 는, 복합체 내에 전처리된 PVA 를 포함하는, 체적 전체에 균등하게 그리고 균일하게 분포하며, 하나 이상의 API 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로 제조되는 2 종 이상의 상이한 물질을 갖는 물질 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "생체 이용률" 은, 약물이 신체에 투여된 후 표적 조직에 이용 가능하게 되는 정도를 의미하는 용어이다. 불량한 생체 이용률은, 약학 조성물, 특히 고도로 가용성이 아닌 활성 성분을 함유하는 약학 조성물의 개발에서 마주하게 되는 중요한 문제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 문구 "약학적으로 허용 가능한" 은, 일반적으로 인간에게 투여할 때, 알레르기 반응 또는 유사한 부정적 반응을 일으키지 않는 분자 실체, 조성물, 물질, 부형제, 담체 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 물질" 은, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다.
API (활성 약학 성분) 는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 유도체, 유사체, 프로드러그, 및 이의 용매화물의 형태로 발견될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 산과 염기의 상호 작용에 의해 형성되는 화합물을 의미하는 것으로 이해되며, 여기에서, 산의 수소 원자는 염기의 양이온으로 대체된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "난용성" 은, 물질이 1 g 의 물질을 용해시키는데 ≥ 100 ㎖ 의 용매를 필요로 함을 의미하는 용해도를 갖는다는 것을 나타낸다.
필요한 환자에게 API 를 전달하기 위해서, 다양한 투여 경로가 이용 가능하다. 특정한 경로는, 선택되는 특정한 약물, 환자의 체중 및 연령, 및 치료 효과에 요구되는 투여량에 따라 선택된다. 약학 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 따라서 사용하기 위한 적합한 API, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 유사체, 프로드러그, 및 이의 용매화물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도되는 투여 경로 및 표준 약학적 실무와 관련하여 선택되는 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
본원에 개시된 조성물 및 복합체에서 사용될 수 있는 한편, 이들 자체에 대해 일부의 활성을 잠재적으로 가지는 부형제 및 보조제, 예를 들어 산화 방지제는, 일반적으로 유효 성분의 효율 및/또는 효능을 향상시키는 화합물로서, 이러한 용도에 대해 정의된다. 또한, 주어진 용액 중에 2 종 이상의 활성 성분을 가짐으로써, 형성되는 입자가 2 종 이상의 활성 성분을 함유하는 것이 가능하다.
언급한 바와 같이, 부형제 및 보조제는 API 용해의 효능 및 효율을 향상시키는데 사용될 수 있다.
원하는 투여 형태에 따라, 즉시, 신속 또는 연장 방출, 지연 방출 또는 제어 방출, 느린 방출 투여 형태 또는, 하나 이상의 활성 약학 성분에 대해 2 개 이상의 방출 프로파일, 시한 방출 투여 형태, 표적 방출 투여 형태, 박동 방출 투여 형태 또는 다른 방출 투여 형태를 포함하는 혼합 방출이 존재하기 때문에, 제제는 당업자에게 충분히 공지된 상이한 방출 모델에 적합하도록 설계될 수 있다.
본원에 개시된, 생성되는 복합체 또는 조성물은 또한 제제화된 수-난용성 약물의 향상된 용해 속도를 나타내기 위해서 제제화될 수 있다.
미국 약전-국가 처방집은, 약학적 투여 형태에서 사용하기 위한 허용 가능한 폴리비닐 알코올이 85 내지 89 % 의 가수 분해 백분율, 뿐만 아니라, 500 내지 5000 의 중합도를 가져야 한다고 규정하고 있다. 중합도 (DM) 는 하기 식에 의해 계산된다:
DM = (몰 질량) / ((86) - (0.42 (가수 분해도)))
유럽 약전은, 약학적 투여 형태에서 사용하기 위한 허용 가능한 폴리비닐 알코올이 280 이하의 에스테르 값 및 20,000 내지 150,000 의 평균 상대 분자 질량을 가져야 한다고 규정하고 있다. 가수 분해의 백분율 (H) 은 하기 식으로부터 계산될 수 있다:
H = ((100 - (0.1535) (EV)) / (100 - (0.0749) (EV))) × 100
EV 는 중합체의 에스테르 값이다. 따라서, 유럽 약전 연구 논문에 따르면, 72.2 % 초과의 가수 분해의 백분율을 갖는 중합체 만이 허용 가능하다.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 상업적으로 입수 가능한 입자 형태의 폴리비닐 알코올은, 특히 이들이 낮은 점도 (20 ℃ 에서 4 % 수용액 중에서 측정됨) 로 특징지어지는 경우, 불량한 유동 거동을 가진다. 따라서, 이들 분말은 연속적인 문제없는 유동을 갖지 못한다. 그러나, 후자는 이러한 분말 물질의 가공에 대한 균일한 공급을 위한 전제 조건이다.
이론적으로, 입자 형상이 다소 둥글며 구형인 분말은 일반적으로 최상의 유동 거동을 가진다. 따라서, 과거에는, 구형 입자로 합성함으로써 폴리비닐 알코올 분말을 직접 제조하려는 시도가 이미 있었다. 예를 들어, DE 38 11 201A 에는, 현탁 중합에 의한 구형 입자의 제조 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 반응은 반응 조건의 특별한 조정을 필요로 한다. 또한, 이러한 반응은 가수 분해 반응이 이어져야 한다. 상이한 입자 크기를 갖는 경우, 중합체 입자의 균일한 가수 분해도를 달성하는 것이 어렵다. 이러한 방법에 의해서, 80 mPa.s 이상의 점도를 갖는 폴리비닐 알코올 분말이 제조된다.
그러므로, 본 발명의 것과 비교 가능한 폴리비닐 알코올 분말의 제조를 위해, 이러한 방법은, 특히 여기에서 PVA 등급은 ≤ 40 mPa.s 의 점도를 갖는 것이 바람직하기 때문에, 대안을 제공하지 못한다.
이제, ≤ 40 mPa.s 의 점도를 갖는 폴리비닐 알코올 등급은 또한, 이들이 하기에 개시된 바와 같이 전처리되는 경우, 용융 압출에 의해 제조되는 것이 적합하고, 폴리비닐 알코올 중의 약학적 활성 성분의 균질하게 분산된 고체 용액이 압출에 의해 제조될 수 있으며, PVA 분말을 함유하는 수용된 약물이 문제없이 공급기에 공급될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
이러한 방식으로, 또한 난용성 약학적 활성 성분 (BCS 부류 II 및 IV 로부터) 은 PVA 와 균질하게 혼합되어 고체 분산액을 생성할 수 있다. 또한, ≤ 40 mPa.s 의 점도를 갖는 상이한 가수 분해도의 PVA 는 난용성 활성 성분과, 특히 유럽 약전 연구 논문에 따르며, 72.2 % 초과의 가수 분해 등급을 갖는 약학적으로 허용 가능한 PVA 이고, 특히 USP (85-89 % 의 가수 분해) 또는 Ph.Eur. (72.2 % 초과의 가수 분해 등급) 에 의한 약학적으로 허용 가능한 PVA 의 등급을 포함하는 PVA 와, 용융 압출에 의해 균질하게 혼합될 수 있다는 것이 실험에 의해 밝혀졌다. 이들 PVA 품질은 14,000 g/mol 내지 250,000 g/mol 의 범위의 분자량을 가진다.
본 발명에 따른 미분화 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 PVA 와 조합되며, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체와 조합되는, 적어도 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 또한 친수성 중합체의 군에서 선택될 수 있으며, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예를 들어, POLOXAMER™), 카보머, 폴리카보필 또는 키토산을 포함하는, 본원에 개시된 조성물에 포함될 수 있는 1 차 또는 2 차 중합체성 담체일 수 있고, 단, 이들은 자유 유동 분말이며, 압출 가능한 중합체이다. 본 발명에 사용하기 위한 친수성 중합체는 또한 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 천연 검, 예컨대 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸드 검 또는 잔탄 검, 및 포비돈 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 친수성 중합체는 또한 폴리에틸렌 옥사이드, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리(히드록시알킬카르복실산), 카라기네이트 알기네이트, 카보머, 암모늄 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 고온 용융 압출 부형제로서 사용되는 중합체에 대해, 특별한 요건이 있다는 것이 고려되어야 한다:
중합체는 열가소성이어야 하며, 적합한 유리 전이 온도 및 높은 열 안정성을 가져야 한다. 중합체는 독성 특성을 갖지 않아야 하며, 높은 생체 적합성 등을 가져야 한다. 그러므로, 고온 용융 압출에 의한, 활성 성분을 포함하는 제제의 제조를 위해 여기에서 선택되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 약학 등급은 낮은 점도를 갖는 것이다.
또한, 고온 용융 압출의 다운스트림 제제 중 하나, 바람직하게는 직접 압축된 정제의 경우, 공급 및 직접 압축을 실행가능하게 하고, 원하는 제어 방출 키네틱, 특히 순간 또는 지속 방출을 전달할 수 있는 정제를 수득하기 위해서, 압출물은 적합한 입자 크기 및 크기 분포를 갖는 미세한 분말로 분쇄되어야 한다.
폴리비닐 알코올 (PVA) 은, 비닐 아세테이트의 중합 및 생성된 에스테르화된 중합체의 부분적 가수 분해에 의해 제조되는 합성 중합체이다. 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 폴리비닐 알코올의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 점도, 용해도, 열적 특성 등은 이의 중합도, PVA 중합체의 사슬 길이, 및 가수 분해도에 크게 의존한다.
PVA 는 다양한 장애를 치료하기 위한 다양한 투여 방식에 대한 상이한 제제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, PVA 는 안과용, 경피, 국소, 및 특히, 경구 투여 형태를 포함하는, 광범위한 약학적 투여 형태로 가공된다.
상기에서 언급한 바와 같이, 하기의 단계를 포함하는, 고체 투여 형태의 성공적인 산업 공정,
1) 압출 공정
2) 분쇄 공정
3) 정제로의 직접 압축 공정
은, 압출기, 분쇄기 및 정제 압축기에서 균일한 연속적인 계량이 가능한 것이 필요하다.
이제, 실험에 의해, 직접 압축의 경우, 분쇄된 압출물은 적절한 입자 크기, 및 유동성 또는 유체성을 포함하는, 적합한 입자 특성을 가져야 한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 상기에서 특성화된 바와 같으며, ≤ 200 ㎛ (D50) 의 범위, 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (D50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (D50) 의 범위의 입자 크기를 갖는, 약학 등급의 압출된 및 분쇄된 폴리비닐 알코올 분말은 직접 압축의 향상된 실행 가능성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
특히, 이들 분말은, 입자 크기 분포가 d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 범위일 때, 즉, 점도 ≤ 40 mPa.s (점도는 20 ℃ 에서 4 % 수용액으로 측정함, DIN 53015) 를 갖는 것을 특징으로 하는, 약학 등급을 갖는 고체 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 적용할 때, 직접 압축의 향상된 실행 가능성을 나타낸다. 이 경우에 있어서, 매우 특히 바람직한 것은, PVA 2-98, PVA 3-80, PVA 3-83, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-85, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 5-88, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-75, PVA 30-92, PVA 30-98, PVA 32-88, PVA 40-88 의 군에서 선택되는 약학 등급의 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 사용이고, 가장 바람직한 것은, PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88 및 PVA 18-88 의 군에서 선택되는 약학 등급의 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 사용이며, 이들은 API 와 함께 압출되고, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 추가로 분쇄된다.
약 200 ㎛ (d50) 의 범위 초과의 입자를 포함하는 분쇄된 압출물 분말은, 추가의 결합제 물질을 사용하지 않아도, 충분히 경질인 정제로 압축될 수 없다.
또한, 압축된 정제의 경도 및 마손도를 향상시키기 위해서, 0 내지 15 중량% 의 결합제 물질이 필요하지만, 0 내지 15 중량% 로 제한되지 않는다는 것이 실험에 의해 밝혀졌다. PVA 압출물의 경우에서의 결합제 물질은 또한 직접 압축을 실행가능하게 하기 위해서, 50 % 이하의 양으로 첨가될 수 있다.
PVA 정제의 표면 상의 겔 층은 API 의 방출을 차단하며, API 가 정제 내부에서 과포화 상태를 겪기 때문에, 정제 내에서 API 의 재결정화를 촉진시킬 수 있다는 것이 충분히 공지되어 있다. 고전적인 붕괴제, 예컨대 VIVASTAR® (나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 크로스카르멜로오스 나트륨은 PVA 정제에 대한 붕괴 특성에 영향을 미치지 않는다. 통상적으로 PVA 를 기재로 하는 정제는 수 시간 동안 매우 서서히 붕괴되며, 따라서 이들은 과지속 용해 방출 키네틱을 전달한다.
놀랍게도, 상기에서 기술한 문제를 해결하는 정제 조성물을 제공할 수 있다:
1. 분쇄된 PVA/API 압출물 (정제 내에서 약 50 내지 85 % 압출물, 이것은 정제의 높은 API 적재를 가능하게 한다) 을 기재로 함.
2. 정제의 우수한 경도 또는 강도를 달성하기 위해서, 결합제로서 적어도 결합제 물질 (예를 들어, 미정질 셀룰로오스) 0 내지 15 % 를 함유함. 그러나, 결합제 물질의 양은 0 내지 15 % 로 제한되지 않음. PVA 의 경우, 직접 압축을 실행가능하게 하기 위해서, 50 % 이하의 결합제 물질을 첨가할 수 있음.
3. PVA 의 하이드로 겔 층을 파괴시키고, 정제의 붕괴를 0 내지 30 % 가능하게 하기 위해서, 정제 내에서 PVA 의 운점을 감소시키기 위한 무기 염 (예를 들어, KHCO3 또는 NaCl) 을 함유함.
4. 기공 빌더 (예를 들어, 락토오스) 를 0 내지 30 % 함유함.
5. 붕괴 조절제 (예를 들어, Kollidone® CL-F, 크로스카르멜로오스 나트륨, Polyplasdon® XL-10) 를 0 내지 15 % 함유함.
새로운 정제 조성물은 압출물 PVA 분말을 기재로 하는 정제의 붕괴를 불가능에서 가능으로 만들며, API 를 재결정화에 대해서 보호하고, API 의 제어 방출 (순간 방출 및 지속 방출) 키네틱을 전달할 수 있다.
실시예
임의의 추가의 설명이 없더라도, 당업자는 가장 넓은 범위에서 상기 설명을 이용할 수 있다고 가정한다. 그러므로, 바람직한 구현예 및 실시예는 단지 설명적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
보다 양호한 이해 및 예시를 위해, 본 발명의 보호 범위 내에 있는 실시예가 하기에 제시된다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형의 예시를 제공한다.
상기 및 하기에서 언급된 모든 출원, 특허 및 간행물의 완전한 개시는 본원에서 참고로 인용되며, 명확히 하기 위해 의심스러운 경우에 사용된다.
주어진 실시예 및 또한 설명의 나머지 부분 모두에서, 조성물에 존재하는 성분의 인용된 퍼센트 데이터는 항상 합계 100 % 까지이며, 이것을 초과하지는 않는다. 주어진 온도는 ℃ 로 측정된다.
이제, 하기의 실험을 수행하기 위해서, PVA 및 API 를 갖는 압출물을 상이한 분쇄 조건 (방법의 정의는 다음과 같다) 하에서 3 가지 충전물로 극저온-분쇄하여, 상이한 입자 크기 및 입자 분포의 압출물 분말을 수득하였다:
충전물 1: 100 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기
충전물 2: 약 200 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기
충전물 3: 350 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기
분쇄하기 전에, 추가의 가소제의 유무 하에서, PVA 를 활성 성분과 20 내지 60 중량% 의 양으로 물리적으로 배합하였다. 혼합물을 적합한 조건 (API 에 의존함) 하에서 압출시키고, 미세한 분말로 극저온-분쇄하였으며, 이것은 유동성, 균질성 및 정제로의 직접 압축의 실행 가능성에 관하여 특징지어진다.
수득된 데이터의 분석은, ≤ 100 ㎛ 의 평균 입자 크기 및 하기:
Figure pct00001
의 입자 분포를 갖는 입자를 가지는 극저온-분쇄된 PVA 분말이, 정제로 압축하기에 가장 적합한 분말인 것을 나타냈다. 결합제 물질 또는 붕괴제와 같은 다른 부형제와의 배합된 혼합물은 또한 균질하였으며, 타정기에 공급하기에 양호한 유동성을 가졌다. 200 ㎛ (d50) 초과의 압출물 분말은 정제로 압축하기가 어려웠으며, 이것은 충분히 경질이었고, 정제의 균질성은 또한 문제를 가졌다.
방법 및 물질
1. 원료 및 제조 방법
1.1. 물질
원료:
● 폴리비닐 알코올 4-88, 부형제 EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41350, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
● 인도메타신, 활성 성분, Sigma, 17378-100G
● 이트라코나졸, 활성 성분, Selectchemie, AG, Germany
● 미정질 셀룰로오스 (MCC), VIVAPUR® 102 Premium, Ph. Eur., NF, JP, JRS Pharma Rosenberg, Germany
● 마그네슘 스테아레이트, Parteck® LUB MST, EMPROVE exp Ph Eur, BP, JP, NF, FCC 1.00663, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
● 락토오스 (Ludipress®), BASF, Ludwigshafen, Germany
● 이산화 규소, EMPROVE exp, Nr. 1.13126 Merck KGaA, Darmstadt, Germany
● KHCO3, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
● NaCl, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
● Kollidone® CL-F, BASF, Ludwigshafen, Germany
1.2 실험 및 특성화 방법
1.2.1 압출 공정
장비:
● 활성 성분을 포함하는, 고온 용융 압출용 조성물의 물리적 배합: TURBULA® 쉐이커-혼합기
● Brabender® 미니-배합기 (KETSE 12/36 D)
● Brabender® 펠릿화기
● PVA 와 활성 성분의 혼합물을 TURBULA® 쉐이커-혼합기를 사용하여 균질하게 배합하였다 (중합체 및 활성 성분의 농도는 이들의 유형 및 물리적 특성에 의존한다). 이어서, 혼합물을 공급 속도, 스크류 디자인, 스크류 속도, 압출 온도 등과 같은 적절히 설계된 압출 파라미터로 압출기에 적재하였다. 또한, 이들 파라미터의 설정은 중합체 및 활성 성분의 유형 및 물리적 특성에 의존한다. 압출물을 Brabender® 펠릿화기로 1 내지 3 ㎜ 의 소형 비이드로 절단하였다.
1.2.2 분쇄 공정
● 실험실 장비: Ultra-Zentrifugalmuhle ZM 200 200-240V, 50/60 Hz
● 스케일 업 장비: 압출물 분쇄용 분쇄 장비: aeroplex spiral jet mill, type 200 AS Hosokawa Alpine, Augsburg, Germany
분쇄 조건: 냉연 연삭으로서 액체 질소를 사용. 원하는 입자 크기는 PVA 의 입자 크기를 조절하기 위해서, 특히 연삭 온도를 변화시킴으로써 경험적으로 생성된다. 연삭 조건은 원하는 입자 크기가 수득될 때까지 변화한다.
표 1: 3 개 군에 대한 극저온-분쇄 방법
Figure pct00002
각 군의 입자 크기 및 분포의 목표:
군 A: 압출물 입자 크기 → ≤ 100 ㎛ (d50)
군 B: 압출물 입자 크기 → 약 200 ㎛ (d50)
군 C: 압출물 입자 크기 → 약 350 ㎛ (d50)
입자 크기 및 분포 분석
입자 크기 결정은 건식 분산을 이용한 레이저 회절에 의해 수행된다: 분산 Scirocco 2000 을 갖는 Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd. UK.), 1, 2 및 3 bar 의 배압으로 공급; 평가 프라운호퍼; 분산제 RI: 1000, 엄폐 한계: 0.1 - 10.0 %, 트레이 유형: 다목적용, 배경 시간: 7500 msec, 측정 시간: 7500 msec, ISO 13320-1 및 기술 매뉴얼의 상세 및 장비 제조업체의 사양에 따라서 이행; Vol-% 의 정보.
안식각 (DIN ISO 4324)
안식각 (Angle of repose) 은, 예를 들어 정제 압축기에서의 분쇄된 압출물의 유동성에 대한 정보를 제공한다. 우선, 디스크를 조정해야 한다 (그 위에 스탠드를 가짐). 장비를 설치하려면, 그림과 같이 진행한다. 그 후에, 유리 깔때기에 분말을 충전할 수 있다 (2/3).
주의: 깔때기 아래의 플랩이 닫혀있는지 확인한다!
이제 플랩을 열기 시작할 수 있고, 유리 깔때기 아래의 투명한 플라스틱 용기에 분말을 조금씩 흘린다. 필요한 경우, 교반기를 사용한다! 분말이 플라스틱 용기의 굽은 가장자리에 있을 때, 플랩을 닫고, 원뿔의 높이를 측정한다. 이것을 5 회 반복한다.
탬핑 밀도에 대한 수학 공식:
Figure pct00003
1.2.3 직접 압축 공정
실험실 장비: 핸드 정제 프레스 (Fa. Roltgen). 정제는 상이한 크기를 가진다:
● 500 ㎎ 정제 → φ11 ㎜ 펀치, 원형, 편평, 파셋
● 1000 ㎎ 정제 → φ15 ㎜ 펀치, 원형, 편평, 파셋, 각인
● 시험한 프레스 힘은 5 kN 내지 30 kN 이하였다.
스케일 업 장비: Romaco Kilian (STYL'ONE; Type: Evolution):
● 1000 ㎎ 직사각형 정제, φ19 ㎜ 펀치, 각인
● 시험한 프레스 힘은 5 kN 내지 40 kN 이하였다.
정제 경도, -평균, -중량 및 정제 중량:
● 소형 배치 (5 개의 정제) 의 경우, 정제 경도는 "Tablet Tester 8M Dr. Schleuniger, Pharmatron" 상에서 시험한다. 측정은 공정 당일 (공정 중 제어) 및 생산 후 1 일에 이루어진다. (Balance of Erweka Multicheck 5.1: Sartorius CPA 64)
● 스케일-업 시험의 경우, 20 개의 정제를 "Erweka Multicheck 5.1 (Fa. Erweka, Germany)" 상에서 시험하였다.
1.2.4 용해
실시간 용해 성능을 위해, 하기의 장비를 사용하였다:
시스템 1:
● Sotax AT 7 온/오프라인
● 펌프 CY-7-50
● 분획수집기: C613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fur Reagenzglaser
● Agilent 8453 광도계
시스템 2
● Sotax AT 7 온/오프라인
● 펌프 CP 7-35
● 분획수집기: C 613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fur Vials
● 분석 광도계 Jena Specord 200 plus
2. 결과
2.1 입자 크기 및 분포
이러한 입자 크기 분포를 갖는 분쇄된 압출물 분말은, 이들의 부피% 에 대해 100 마이크론 까지의 범위의 입자 크기의 로그 플롯에 의해 특징지어진다:
표 2: 30 % 이트라코나졸 및 70 % PVA 를 갖는 분쇄된 압출물의 입자 크기 및 분포
Figure pct00004
2.2 유동성
상기에서 특성화된 바와 같은 압출물 분말 (군 A, 군 B 및 군 C) 을 서로 비교하는 경우, 유동성에 차이가 있으며, 상이한 압출물 분말을 API (활성 약학 성분) 와 혼합하여, API 의 유무 하에서 혼합물 사이에 유동성을 상이하게 하는 경우, 유동성에 추가의 효과가 있다.
2.3 직접 압축의 실행 가능성
2.3.1 입자 특성과 정제 경도 사이의 관계
이러한 압축 실험을 통해, d50 ≤ 100 ㎛ (군 A) 를 갖는 분쇄된 압출물은, 충분히 경질인 정제로 용이하게 압축될 수 있다는 것을 발견하였다: 10 kN 압축력하에서 125 N 경도를 달성할 수 있으며, 20 kN 압축력하에서 290 N 경도를 달성할 수 있다. 200 ㎛ (d50) 초과의 분쇄된 압출물 입자의 경우, 이것은 또한 정제로 압축될 수 있지만, 정제의 경도는 충분히 강하지 않다.
표 3: 상이한 입자 크기 및 분포를 갖는 분말로부터 제조된 정제 특성:
Figure pct00005
(*정제 특성은, 동일한 유형 및 양의 분쇄된 압출물을 갖는 경우에도, 정제 형태 및 정제의 조성에 의존한다. 이 표에서의 모델 시험된 정제의 조성은 다음과 같다: 15 ㎜, 원형 형태; 50 % 분쇄된 압출물, 10 % 미정질 셀룰로오스, 16 % NaCl, 17.5 % 락토오스, 0.5 % 마그네슘 스테아레이트, 1.0 % 이산화 규소 및 5 % Polyplasdone XL)
2.3.2 결합제 물질 농도와 정제 경도 사이의 관계
본 출원인은, PVA 를 기재로 하는 압출물의 경우에 있어서, 압출물의 경도는, MCC 농도가 15 % 까지 증가함에 따라, 향상될 것이라고 평가하였다. MCC 가 15 % 초과 (예를 들어, 20 %) 로 증가하면, 정제 경도는 향상되지 않거나, 15 % MCC 보다 악화될 것이다.
도 1: 분쇄된 분말 군 A (30 % API, d50 = 100 ㎛ 를 가짐) 의 정제 강도, 정제 형태: 19 ㎜/직사각형; 정제 조성물: 상이한 농도의 MCC (VIVAPUR TYPE102) 를 가짐, 나머지는 분쇄된 압출물이다.
2.3.3 압축력과 정제 경도 사이의 관계
도 2a: 압축력과 정제 경도 사이의 관계 (정제 조성: 75 % 압출물 분말 군 A, 15 % 결합제 물질, 10 % 기공 빌더) (경도 [kN] 대 압축력 [kN])
도 2b: 사진 (1): 19 ㎜/직사각형 정제
2.3.4 정제 형태와 정제 경도 사이의 관계
표 4: 정제 경도에 대한 압축력 및 정제 직경의 영향 (정제 조성: 군 A 로부터의 압출물 분말 85 %, 13.5 % VIVAPUR TYPE 102, 1 % SiO2, 0.5 % Parteck LUB Mst)
Figure pct00006
도 2c: 표 4 에 개시된 바와 같은 상응하는 11 ㎜/원형 정제의 사진 (2) 을 나타낸다.
2.4 모델 API 를 갖는 압축된 정제의 용해
2.4.1 지속 방출 정제
조성물 예 1:
표 5: 지속 방출용 정제 조성물 1
Figure pct00007
도 3: 이트라코나졸 정제의 지속 방출 (약물 방출 (%) 대 시간 (min))
조성물 예 2:
표 6: 지속 방출용 정제 조성물 2
Figure pct00008
도 4: 인도메타신 정제의 지속 방출 (용해 (%) 대 시간 (min))
2.4.2 순간 방출 정제
조성물 예 1 (MCC 없음):
표 7: 순간 방출용 정제 조성물 1
Figure pct00009
도 5a: 50 % PVA/API 압출물을 갖는 순간 방출 정제 (MCC 없음) 의 용해를 나타낸다.
도 5b: PVA 및 이트라코나졸 압출물을 기재로 하는 압축된 정제의 사진 (3) 을 나타낸다.
조성물 예 2:
표 8: 순간 방출용 정제 조성물 2
Figure pct00010
도 6: 50 % PVA/API 압출물을 갖는 순간 방출 정제 (MCC 있음) 의 용해를 나타낸다.
2.5 요약
조사된 분말 및 조성물의 이점:
1. 압출된 PVA/API 를 최상의 입자 크기 및 분포로 분쇄하는 방법.
2. 분쇄된 PVA/API 압출물의 최상의 입자 크기 및 분포의 이점: 우수한 유동성 및 직접 정제 압축 및 우수한 정제 경도의 실행 가능성.
3. 최적화된 입자 크기 및 분포 (d50 약 100 ㎛) 를 갖는, 정의된 최상의 미정질 셀룰로오스 (MCC) 유형은, PVA 를 기재로 하는 분쇄된 압출물에 대한 최상의 결합제 물질이다.
4. 정제 경도를 향상시키기 위한 MCC 의 최상의 농도.
5. 최종 정제의 제어 방출 용해 키네틱을 달성할 수 있다.

Claims (19)

  1. 압출 및 ≤ 200 ㎛ (d50) 의 범위, 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (d50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기로의 분쇄 후에, 향상된 유동성 및 정제로의 직접 압축의 실행 가능성을 나타내는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 (PVA) 함유 분말.
  2. 제 1 항에 있어서, 압출 후, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포로 분쇄되는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 (PVA) 함유 분말.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 분쇄 전, 고온 용융 압출되거나 또는 용융 압출되는 폴리비닐 알코올 함유 분말.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 수용액 중에서 점도 ≤ 40 mPa.s (점도는 20 ℃ 에서 4 % w/v 수용액에 대해 측정함, DIN 53015) 를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 분말.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 있어서, PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88 및 PVA 18-88 의 군에서 선택되는 폴리비닐 알코올 함유 분말.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 압출 및 분쇄 후에 향상된 유동성 및 정제로의 직접 압축의 실행 가능성을 나타내며, 이로써 타정 공정시 분말 예비혼합물의 공급 동안에 차단을 회피하고, 중단없는 공정을 수행하는 것을 허용하는 것을 특징으로 하는, 폴리비닐 알코올 함유 분말.
  7. a) 압출 및 균질하게 분쇄된 분말인, 담체로서의 제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 따른 폴리비닐 알코올 분말,
    b) 하나 이상의 활성 약학 성분 (API), 및
    c) 임의로 추가의 첨가제
    를 포함하고, 이로써 이러한 분쇄된 분말은 저장 및 수송-안정성이 있는, 정제 제제의 제조를 위한 분말 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 결합제 물질, 붕괴제, 기공 빌더, 표면 활성 물질, 산화 방지제, 안정화제, 용해도 향상제, pH 조절제 및 유량 조절제의 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 분말 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 결합제 물질, PVA 의 운점을 감소시키기 위한 염, 붕괴제, 기공 빌더, 표면 활성 물질, 산화 방지제, 안정화제, 용해도 향상제, pH 조절제 및 유량 조절제의 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 분말 조성물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, ≤ 200 ㎛ (d50) 의 범위, 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (d50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (d50) 의 범위의 입자 크기를 갖는, 폴리비닐 알코올, 하나 이상의 활성 약학 성분 (API) 및 임의로 하나 이상의 추가의 부형제(들)을 포함하는 약학 등급 분말인 분말 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 하나 이상의 항에 따른 분말화된 폴리비닐 알코올을 포함하거나, 제 8 항 내지 제 10 항에 따른 분말 조성물을 포함하는 성분의 혼합물을 타정기에서 압축된 정제로 가공하는 것을 특징으로 하는, 고체 약학적 투여 형태의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항에 따른 분말화된 폴리비닐 알코올을 포함하거나, 제 8 항 내지 제 10 항에 따른 분말 조성물을 포함하는 성분의 혼합물을 연속적으로 그리고 균일하게 타정기에 공급하고, 여기에서, 균질하고 경질인 정제로 가공하는 것을 특징으로 하는, 고체 약학적 투여 형태의 제조 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    a) 약학 등급을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 하나 이상의 활성 약학 성분과 함께 압출시키고, ≤ 200 ㎛ (d50), 바람직하게는 60 내지 120 ㎛ (d50) 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 110 ㎛ (d50) 의 범위의 입자를 갖는 분말로 분쇄하고,
    b) 이러한 분말을 결합제 물질, PVA 의 운점을 감소시키기 위한 염, 붕괴제, 기공 빌더, 표면 활성 물질, 산화 방지제, 안정화제, 용해도 향상제, pH 조절제 및 유량 조절제의 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제와 균질하게 혼합하고,
    c) 이러한 분말 조성물을 직접 압축 타정기에 균일하게 공급하여, 균질하고 경질인 정제로 가공하는
    것을 특징으로 하는, 고체 약학적 투여 형태의 제조 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 제 1 단계에서, 약학 등급을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 을, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 분쇄하는 것을 특징으로 하는, 고체 약학적 투여 형태의 제조 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 하나 이상의 항에 있어서, PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88 및 PVA 18-88 의 군에서 선택되는, 약학 등급을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 을, d10 = 20 ± 10 ㎛, d20 = 40 ± 10 ㎛, d50 = 90 ± 30 ㎛, d90 = 200 ± 30 ㎛, d99 = 300 ± 50 ㎛ 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 분쇄하는 것을 특징으로 하는, 고체 약학적 투여 형태의 제조 방법.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항에 따른 방법에 의해 수득 가능한 직접 압축된 정제 형태.
  17. 제어 방출 키네틱을 가지는 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 정제 조성물.
  18. 함유하는 API 의 순간 방출을 나타내는 제 9 항 또는 제 10 항에 따른 정제 조성물.
  19. 함유하는 API 의 지속 방출을 나타내는 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 정제 조성물.
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