JP5612279B2 - 心筋梗塞非ヒト動物モデル及びその作製方法 - Google Patents
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Description
実施例3として、自家血に凝固剤(ADPやトロンビン)を添加して自家血凝固塊(血栓)を作製し、次いで、カテーテルを用いて自家血凝固塊を目的とする動脈内腔に送達することで血流遮断を行うことにより、大脳動脈硬化が閉塞されたモデルを作製している。
また、本発明の心筋梗塞非ヒト動物モデルは、虚血した血管の血流が再開できるようになっている心筋梗塞病巣部位を有しているので、心筋梗塞の治療薬のスクリーニングの他、再生医療の研究など、心筋梗塞の広範な研究に利用可能である。
本発明の心筋梗塞非ヒト動物モデルの作製方法は、心臓の冠動脈の分枝血管に、一時塞栓剤を投与することにより、前記分枝血管の血流遮断を行う分枝血管閉塞工程(プレコンディショニング);及び前記分枝血管閉塞工程の所定期間経過後に、心筋梗塞を起こそうとする目的の冠動脈に、一時塞栓剤を投与することにより、前記冠動脈の血流遮断を行う工程(心筋梗塞誘導工程)を含む。
これらの血管の少なくともいずれか1つの血管を流れる血流量が急激に減少又は途絶することにより心筋が虚血状態になり壊死してしまう、いわゆる心筋梗塞となる。
分枝血管閉塞工程で閉塞される血管は、上記冠動脈のうちの少なくともいずれか1つの分枝血管である。分枝血管は、心筋梗塞を起こそうとする冠動脈の分枝血管でなくてもよい。
バルーンカテーテルによる血流遮断は、一時塞栓剤を投与して、血管を閉塞することができる時間より長ければよく、通常15〜60分である。本工程におけるバルーンの拡張は、投与した塞栓物質の逆流防止が最大の目的であり、血流遮断による組織の壊死誘発が目的でないので、上記時間で足りる。
分枝血管を閉塞した後、所定期間経過後に、目的とする冠動脈の血流遮断工程を行う。
かかる期間中に分枝血管を閉塞した一時塞栓剤が分解又は体液に溶解して、体外へ排泄される。
かかる冠動脈の血流遮断工程においても、分枝血管閉塞工程と同様、一時塞栓剤の逆流などを抑制するために、冠動脈の入口をバルーンカテーテル(第2バルーンカテーテル)によって閉塞させ、その後、バルーン閉塞部下流の遠位部位の血管内に一時塞栓剤を投与することが望ましい。
また、一時塞栓剤の投与も、分枝血管閉塞工程と同様に、カテーテル、好ましくは第2バルーンカテーテルを兼用して、注入する。そして、生理食塩水によるカテーテルの洗浄を行いながら行うことが好ましい。
本発明の方法で用いられる一時塞栓剤は、目的とする血管部位を閉塞して血流量の低下乃至遮断することができ、所定期間経過後に体液に溶解することにより、永久的な血流遮断を回避するとともに、体内に残存しない物質(一時塞栓物質)を媒体に分散乃至は溶解させてなる分散液又は溶液乃至はペーストである。
PVA粒子は、所定期間で血液に溶解することにより、一旦閉塞した血管の血流を再開させることができ、体内に残存することがないという点において好ましい。
以下、特に好ましい一時塞栓物質である球状PVA粒子について説明する。
本発明において、PVAとは、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ギ酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニルなどのビニルエステルの単独重合体や共重合体であるポリビニルエステルポリマーのケン化物(未変性PVA)の他、ビニルエステルと共重合可能なモノマーが共重合されてなるビニルエステル系ポリマーのケン化物(前変性PVA)、あるいは未変性PVAのケン化後に、スルホン酸、カルボン酸等で変性したもの(後変性PVA)も含む概念である。
これは、未変性PVAの場合、溶解性の制御にケン化度を利用するため、比較的広い範囲のケン化度のものを用いるのに対し、変性PVAでは、主として変性量と熱処理条件によって溶解性を制御することから、ケン化度については溶解性への影響が小さい高ケン化度品を用いることが好ましいことによる。
なお、変性種によって一概に言えないが、結晶性の制御は、ケン化度よりも変性量で行う方が、微妙な制御が可能であり、再現性も良好である。
ケン化が不十分な場合、水性媒体に膨潤しやすくなり、粘度が高くなりすぎてカテーテル通過性が悪く、カテーテル内で詰まってしまったりするなど、カテーテルを通して閉塞剤を注入する際の圧力が非常に高くなって、作業性が著しく低下することがあるため、好ましくない。
冠動脈の径は、通常500〜3000μmであり、冠動脈の分枝血管の径は、50〜1000μmであることから、PVA粒子の平均粒径が小さすぎると、目的とする血管以外の部位、毛細血管なども閉塞する傾向があり、好ましくない。一方、平均粒径が大きすぎると、使用するカテーテルの種類によっては、粒子のカテーテル通過性が著しく低下したり、通過不能となる傾向がある。
具体的には、球形度係数で、通常0.96以上であり、好ましくは0.98以上であり、より好ましくは0.99以上である。このように真球に近いポリビニルアルコール粒子は、カテーテル内の通過性がよいので、投与作業をスムーズに行うことができる。
水に対する溶解速度は、下記側的方法における残存率で、通常25〜70%であり、好ましくは30〜60%であり、より好ましくは30〜55%である。ここで、水に対する溶解速度の評価指標とする残存率とは、100mlのビーカーに水70g及び100〜212μmに分級し、PVA粒子3gを入れ、室温で2分間攪拌した後、ビーカーを37℃の水槽に入れ、攪拌しながらLASENTEC M100F(レーゼンテック社製、取り込み時間24.75秒)を用いて測定されるPVA粒子の粒子数について、測定開始直後の粒子数に対する3時間後の粒子数の比率として求められる。
(2)(3)(4)式中、R1〜R6は、いずれも(1)式の場合と同様である。R7及びR8は、それぞれ独立して水素またはR9−CO−(式中、R9は、アルキル基である)。R10及びR11は、それぞれ独立して水素原子又は有機基である。
本発明の方法で用いられる一時塞栓剤は、一時塞栓物質の分散液又は溶液ないしペーストである。好ましくは、上述の球状PVA微粒子を、媒体に分散乃至溶解させてなる分散液又は溶液乃至ペーストである。
尚、PVA粒子による血流遮断で血栓ができていないことは、造影剤により確認できる。
本発明の心筋梗塞非ヒト動物モデルは、上記本発明のモデル作製方法により作製されるモデルである。
上記方法により作製された心筋梗塞モデルは、閉塞された冠動脈が栄養供給している心筋が壊死しており、いわゆる心筋梗塞病態となっている。
よって、このような本発明の心筋梗塞非ヒト動物モデルは、局所療法、局所治療のための薬剤スクリーニング、心筋再生の研究のモデルとして用いることができる。
尚、実施例中「部」とあるのは、断りのない限り重量基準を意味する。
(1)ケン化度
PVA粒子のケン化度は、JIS K-6726に準じて測定した。具体的には、残存酢酸ビニルおよび3,4−ジアセトキシ−1−ブテンに由来するエステルの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行った。
PVA粒子の平均粒径は、高ケン化PVAにとって貧溶媒であるイソプロピルアルコール100部中にPVA粒子10部を添加し、撹拌下にて平均粒径を平均コード長として測定を行った。測定には、レーゼンテックM100(インライン式粒体モニタリングシステム、レーゼンテック製)を用いた。
平均コード長(μm)は、具体的には、0.8〜1000μmの範囲を38チャンネルのコード長に分割、各チャンネルの粒子数をカウントし、下式によって求めた。
平均コード長=Σ(Yi×Mi2)/ΣYi
Yi:レーゼンテックM100によりモニタリングしたときの粒子のカウント数
Mi:各チャンネルのコード長
100mlのビーカーに水70gと造影剤(イオメロン300、エーザイ(株)製)4gを入れ、これに100〜212μmに分級したPVA微粒子を1g投入し、室温で2分間攪拌する。その後、ビーカーを37℃の水槽に入れ、攪拌しながらLASENTEC M100F(レーゼンテック社製、取り込み時間24.75秒)を用いてPVA粒子の粒子数を測定した。測定開始直後の粒子数に対する3時間後の粒子数の比率を残存率とし、この残存率を溶解性の評価指標として採用した。
JIS K6726に準じて測定した。
(5)結晶化度(DSC法)
示差走査熱量計DSC7(パーキンエルマー社製)を用い、温度範囲30〜250℃、昇温速度20℃/分で測定したファーストランで得られた融解熱ΔH(J/g)を用い、下記式から結晶化度を求めた。
なお、式中の156(J/g)は、未変性完全ケン化PVAが100%結晶化している場合の融解エネルギーである。
結晶化度(%)=(ΔH/156)×100
走査型電子顕微鏡によるPVA微粒子画像から、その単位視野内の個々の粒子について、その輪郭の長さ(L)と面積を測定し、かかる面積と同じ面積である円の円周(M)を求め、それらから球形度係数(M/L)の平均値を求めた。なお、球形度係数が1に近いほど、その粒子は真球に近い。
心筋梗塞の画像診断は心臓造影MRI検査にて行った。
MRI用ガドリニウム造影剤(第一三共社製オムニスキャン静注32%シリンジ10ml)を3.0cc/secで7cc静注し15分後にMRI装置(米国General Electoric社製Sigma EXCIE XI version11.0)を用いてTI=250〜300msecで撮像した。文献報告(Kim RJ, Fieno DS, Parrish TB, et al. Relationship of MRI delayed contrast enhancement to irreversible injury, infarct age, and contractile function. Circulation 100: 1992-2002. 1999)から造影剤の排泄遅延部位を心筋梗塞病巣と画像診断した。
還流冷却器、滴下漏斗、攪拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル900g、メタノール1440g、3,4−ジアセトキシ−1−ブテン9gを仕込み、アゾビスイソブチロニトリルを0.3モル%(対仕込み酢酸ビニル)投入し、攪拌しながら窒素気流下で、温度を上昇させ、重合を開始した。
酢酸ビニルの重合率が98%となった時点で、p−メトキシフェノールを70ppm添加して重合を終了した。続いてメタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し、共重合体のメタノール溶液を得た。
続いて流動パラフィン100部を加えて、攪拌速度を300回転に調節したところ、共重合体は球形状で流動パラフィン中に分散した。温度を30℃に保って反応させ、60分経過後に反応を停止し、遠心分離装置により固液分離を行うことによりパール状PVA粒子を分離した。この粒子を温度50℃の酢酸エチル溶液を用いて抽出法により洗浄し、次いで真空乾燥機を用いて温度80℃で24時間乾燥した。
上記の粒子を120℃×30分熱処理し、パール状PVA粒子を得た。かかるパール状PVA粒子の結晶化度(DSC法)は約62%であり、水に対する溶解性(残存率)は31.4%であった。
一時塞栓物質として上記球状PVA粒子0.25g、オイパロミン(富士製薬工業株式会社製の造影剤)5cc、ヘパリン1ccを混合して、一時塞栓剤を調製した。
(1)モデルNo.1−5(左冠動脈回旋枝の心筋梗塞モデル)
ブタに、Ketamine(10mg/kg)およびXylazine(2mg/kg)の混合液の筋肉内注射することにより鎮静させた後、気管チューブを挿入して麻酔薬(Isoflurane5%濃度)を1〜3%濃度で維持した。仰臥位に四肢を固定し大腿動脈を露出して8Frシースを挿入した。ヘパリン100U/Kg静注の後、ガイディングカテーテル(米国Johnson and Johnson Cordis,社製 Brite Tip 6Fr. 100cm: Hockey Stick)を、左冠動脈回旋枝の分枝血管の入口部に留置した。
続いてバルーンつきカテーテル(Bostn Scientific社製Gateway PTA Dilatation catheter 9.0mm x 2.0〜3.0mm at 6ATM)をガイディングカテーテル内から回旋枝分枝の入口部に留置してバルーンを拡張し、目的の回旋枝分枝の血流を停止させた状態で、バルーンつきカテーテルから、上記処方により調製した一時塞栓剤を、回旋枝分枝血管に0.1cc用手的に注入し、次いで生理食塩水0.5ccを追加注入した。5分間の間隔で塞栓物質溶液0.1ccと生理食塩水0.5ccの注入を繰り返し、血管造影で、血流が停止するまで注入を繰り返した。このときの造影写真を図1に示す。
図2(a)において、左矢印が回旋枝本幹であり、図2(b)で回旋枝本幹で血流遮断していることが確認できる(図中、右矢印)。
図3(a)中、血管閉塞部位の貫流域(矢印)に一致して造影剤の排泄遅延が認められた。また図3(b)において、MRI造影剤の排泄遅延部位(矢印)に一致して心筋の壊死が見られた。従って、ブタにおける回旋枝の心筋梗塞モデルを作製できたことが確認できた。
モデルNo.2−5についても、同様であった(写真省略)。
目的とする冠動脈を前下行枝に変更した以外は、モデルNo.1と同様にして、分枝血管遮断工程及び心筋梗塞誘導工程を行った。
心筋梗塞誘導工程を行った1週間後、MRI検査により撮像した写真を図4に示す。図4(a)(b)は、それぞれMRI検査による長軸、短軸の画像であり、造影MRI検査で前下行枝の貫流域(矢印部分)に造影剤の遅延排泄像が観察され、心筋梗塞の病態を確認できた。
冠動脈前下行枝本幹の入口部手前にガイディングカテーテルを留置し、先端からバルーン付きカテーテルのバルーンを突出させるとともに拡張して血流遮断しながら、一時塞栓剤を、冠動脈前下行枝が完全閉塞するまで、投与した。冠動脈前下行枝が完全閉塞による造影剤の排泄遅延の写真を図5に示す。(図5の矢印部分)。しかし、血流遮断させた後、約30分で、いずれの動物も、心室性不整脈により死亡したため心筋梗塞病巣を作製できなかった。
さらに、本発明の作製方法で作製された心筋梗塞モデルは、所定期間経過後に、心筋梗塞した部位の血管を永久閉塞するのではなく、所定期間経過後には、再びカテーテルを通すことができるので、局所治療の開発や局所治療用薬剤のスクリーニングや再生医療の研究に用いるモデルとして有用である。
Claims (6)
- 心臓冠動脈の分枝血管に一時塞栓剤を投与することにより、前記分枝血管の血流遮断を行う分枝血管閉塞工程;及び
前記分枝血管閉塞工程の所定期間経過後に、心筋梗塞を起こそうとする目的の冠動脈に一時塞栓剤を投与することにより、前記冠動脈の血流遮断を行う工程
を含み、
前記一時塞栓剤は、球状PVA微粒子を、媒体に分散乃至溶解してなる分散液又は溶液乃至ペーストである心筋梗塞非ヒト動物モデルの作製方法。 - 分枝血管が、心筋梗塞を起こそうとする目的の冠動脈の分枝血管である請求項1に記載の心筋梗塞非ヒト動物モデルの作製方法。
- 分枝血管閉塞工程、及び冠動脈の血流遮断を行う工程の少なくとも一方の工程において、
一時塞栓剤を投与する血管の上流でバルーンカテーテルを拡張させながら一時塞栓剤を投与する請求項1または2に記載の心筋梗塞非ヒト動物モデルの作製方法。 - 請求項1〜3のいずれかの方法で作製された心筋梗塞非ヒト動物モデル。
- 前記非ヒト動物は、ブタである請求項4に記載の心筋梗塞非ヒト動物モデル。
- 血流遮断しようとする血管の入口部までバルーンカテーテルを通した後、当該入口部でバルーンを拡張させて血流を遮断した状態で、PVA球状微粒子を、前記血管内を閉塞する量だけ投与することを特徴とする、非ヒト動物の血流遮断方法。
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