WO2007004484A1 - 血管一時塞栓剤用ｐｖａ粒子、その製造方法、および血管一時塞栓剤 - Google Patents

血管一時塞栓剤用ｐｖａ粒子、その製造方法、および血管一時塞栓剤 Download PDF

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WO2007004484A1
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temporary
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blood vessel
agent
embolization
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PCT/JP2006/312875
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Mitsuo Shibutani
Shinya Wakimoto
Yuzo Shomura
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The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.
Kansai Medical University
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    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Definitions

  • PVA particles for temporary vascular embolization agent for temporary vascular embolization agent, method for producing the same, and temporary vascular embolization agent
  • the present invention relates to a vascular embolization material that is used to temporarily occlude blood vessels in a living body and to temporarily occlude blood flow.
  • embolization Prior to the incision that accompanies surgery, arterial embolization is known to block nutrients due to vascular occlusion for uncut tumors and uterine fibroids, in addition to the purpose of minimizing bleeding and preventing bleeding. It has been.
  • chemical embolization is expected to block the blood flow in the tumor and maintain a high concentration of the antineoplastic agent to improve the antitumor effect.
  • the therapy is known.
  • These embolic materials injected into blood vessels are known as formalized particles of EVOH (approximately 10% DMSO solution), cyanoacrylate, and polyvinyl alcohol (PVA)!
  • embolic materials for example, EVOH (approximately 10% DMSO solution) has an adverse effect on the living body in that DMSO, which is a solvent, is toxic.
  • the embolization time in the blood can be controlled by adjusting the mixing ratio with the ester acid salt, but the mixing ratio is difficult to balance, and if the timing of withdrawing the catheter after administration into the blood vessel through the catheter is incorrect, The catheter tip may adhere to the blood vessel, and in the worst case, the catheter tip may remain in the blood vessel.
  • the formalized particles of PVA are permanent embolization materials and cannot be used for temporary embolization applications.
  • cross-linked starch is also used as a temporary embolization material, but it is degraded by an amylase in the blood in minutes, so that it is not effective in embolization materials that are effective for a relatively long period of time such as 1 week to 3 months. .
  • JP-A-2004-167229 discloses a vascular embolization material having a water swelling ratio of 30% or more and having a substantially granular particle force that is degradable in phosphate buffered saline. It has been done.
  • the vascular embolization material is a water-insoluble polymer obtained by water insolubilization by a method such as block copolymerization with biodegradable components, crosslinking, or modification, and the degradation is due to biodegradation.
  • the control of the embolization time in the blood vessel was still insufficient.
  • An object of the present invention is to provide a vascular embolization material that temporarily occludes a blood vessel in a living body and is excellent in catheter permeability and embolization time controllability.
  • the present invention relates to a pearl-like polyvinyl alcohol particle for temporary embolization agent having a hatching degree of 90 mol% or more and an average particle diameter of 70 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the average degree of polymerization power of polybutalcohol is 80 to 600, preferably S, and more preferably 80 to 350.
  • the polybulu alcohol particles in the present invention comprise a polybull ester solution (b) containing alcohol or alcohol and methyl acetate (a) as a solvent, a polybull ester, an oxide of the ester, and a component (a). It is preferably obtained by being dispersed in the medium (c) which is substantially incompatible with any of the above and having a higher viscosity than the component (b) and then hatched in the presence of a hatching catalyst.
  • the weight ratio of the polyvinyl ester solution (b) Z medium (c) is preferably 2Z8 to 6Z4, more preferably 4Z6 to 5Z5.
  • the present invention also relates to a temporary blood vessel embolizing agent in which the polybulu alcohol particles are dispersed in a contrast agent, and a temporary blood vessel embolizing agent in which the polyburu alcohol particles are dissolved in a contrast agent.
  • the present invention relates to a temporary vascular embolization agent in which the polyvinyl alcohol particles are dispersed in a temporary vascular embolization agent in which the polybutyl alcohol particles are dissolved in a contrast medium.
  • the particle of the present invention is a particle for a temporary vascular embolization agent, and has a pearl-like polybulal alcohol (PVA) having an acidity of 90 mol% or more and an average particle diameter of 70 ⁇ m to 1000 ⁇ m. ) Particles.
  • PVA pearl-like polybulal alcohol
  • the pearl shape represents particles having a certain degree of sphericity compared to granular or irregular powders.
  • the acidity of the PVA particles of the present invention is preferably 90 mol% or more. More preferably, 94 to 99 Monore 0/0, more preferably from 95 to 98.9 Monore 0/0.
  • the acid strength is less than 0 monole%, the contrast agent easily swells, causing poor catheter permeability and causing stacking, and the pressure when the embolic agent of the present invention is injected through the catheter is very high. Therefore, workability may be significantly reduced, which is not preferable.
  • the average particle size of the PVA particles is preferably 70 to: LOOO ⁇ m. More preferably, it is 100 to 300 ⁇ / ⁇ , and more preferably 100 to 220 ⁇ m. Such PVA particles preferably have a content of 1200 ⁇ m or more and 3% by weight or less. If the average particle size of the PVA particles is less than 70 ⁇ m, it tends to embolize a site other than the target blood vessel, which is not preferable. When the average particle size is larger than 1000 / zm, the ability of the particles to pass through the catheter tends to be remarkably lowered or impossible to pass depending on the type of force tail used. Unless otherwise specified in this specification, the average particle diameter is a value in a state where a predetermined amount of PVA is dispersed in isopropyl alcohol.
  • the average degree of polymerization of the PVA particles is 80 to 600, preferably S, more preferably 80 to 350, and still more preferably 100 to 220.
  • the average degree of polymerization is less than 80, it is not preferable because the embolization time tends to be extremely short in addition to the polymerization degree range in which industrially stable production is possible.
  • the average degree of polymerization is larger than 600, the dissolution time of the particles in the blood vessel becomes very long, and the particles remain in the body, so that the function as a temporary embolic agent is lowered.
  • the temporary embolic agent refers to an embolic agent having a blood vessel embolization time of approximately 30 minutes to 3 months.
  • the PVA particles of the present invention can be produced, for example, according to the method for producing granular polyvinyl alcohol described in JP-A-56-120707. Specifically, a polyvinyl ester solution (b) of alcohol or a solvent consisting of alcohol and methyl acetate ( a ) -Oxidation catalyst, dispersed in a granular form in a medium (c) that is substantially incompatible with component (a) and higher in viscosity than component (b). It can be obtained in the presence.
  • Examples of the polybule ester include homopolymers and copolymers of vinyl esters such as vinyl acetate, butyrate propionate, butyrate formate, vinyl stearate, and vinyl benzoate.
  • monomers that are copolymerizable with butyl esters for example, unsaturated acids such as acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, maleic anhydride, itaconic acid, salts thereof, or mono- or dialkyl esters, etc.
  • Saturated carboxylic acids such as ethylene and propylene; cycloaliphatic hydrocarbons such as norbornene; -tolyls such as talari-tolyl and methacrylonitrile; amides such as diacetone acrylamide, acrylamide and methatalamide; Olefin sulfonic acid such as ethylene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, methallyl sulfonic acid or the salt thereof; alkyl butyl ethers; dimethyl allyl butyl ketone, N butyl pyrrolidone, (meth) acrylate, and N acrylamide methyl trimethyl ammonium- Umuk Ride, N-acrylamidoethyltrimethylammonium chloride, N-acrylamidopropyltrimethylammonium chloride, 2-Atalyloxyethyltrimethylammonium chloride, 2-Methacryloxetyltri
  • alcohol or alcohol and alcohol in methyl acetate (a) lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and propyl alcohol can be used. These alcohols can be used alone or in admixture of two or more at any ratio. In particular, grain size control and actual Methanol, ethanol, and isopropyl alcohol are preferably used from the viewpoint of obtaining a useful oxidation rate.
  • the ratio of alcohol Z methyl acetate is 0.5 or more by weight from the viewpoint of the acid-acid reaction efficiency of PolyBuester. It is more preferable.
  • the polarity is lower than that of methyl acetate, and various organic solvents can be used in combination.
  • the content of the polybulle ester in the polybule ester solution (b) is not particularly limited, but is usually 10 to 80% by weight of the total solvent.
  • the distribution of residual acetate groups in the hatched product is randomized by the presence of a small amount of water, which may contain 0.05 to 10 parts by weight of water with respect to the polybule ester. It can also play a role in controlling the degree of hatching.
  • the medium (c) is substantially incompatible with the polybule ester to be used, its hatched product, and any alcohol or alcohol and methyl acetate (a), and more than the polyvinyl ester solution (b).
  • aliphatic saturated hydrocarbons such as liquid paraffin and kerosene, aromatic hydrocarbons, and alicyclic hydrocarbons. These can be used alone or in admixture of two or more. Of these, liquid paraffin is preferred because the polybule ester solution can be uniformly dispersed.
  • the viscosity of the medium (c) is not particularly limited as long as it is higher than the viscosity of the polyvinyl ester solution (b).
  • the use ratio of the polyvinyl ester solution (b) and the medium (c) is preferably 2Z8 to 6Z4 in weight ratio, more preferably 4Z6 to 5Z5.
  • proportion of the polyvinyl ester solution (b) used is less than 20% by weight, production efficiency is lowered, which is not preferable.
  • proportion of the polyvinyl ester solution (b) exceeds 60% by weight, the dispersibility becomes poor, and aggregates of many particles tend to be formed, and the average particle diameter of the pearl-like PVA particles increases. It is in.
  • the metal catalyst a common alkali catalyst used when producing PVA by preparing polyvinyl ester can be used.
  • the amount of the oxidation catalyst used is a force determined as appropriate by the concentration of polybuluester and the desired acidity. Usually 0.1 to 30 mmol per unit of bull acetate (1 mol) in polybuluester. , Preferably 2-17 mmol Proportion is appropriate.
  • the reaction temperature of the oxidation reaction is preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction temperature is 20 ° C or lower, the reaction rate decreases and the reaction efficiency decreases. If the temperature exceeds 60 ° C, the boiling point of the solvent is exceeded.
  • the high-density PVA particles according to the present invention have two stages because of the safety characteristics of reducing the properties of the obtained PVA particles and the human toxicity caused by liquid paraffin incorporated into the PVA particles. It is preferable to produce by an acid-acid reaction. In the primary oxidation, the acid-sodium reaction is carried out until the degree of oxidation reaches 75 to 90 mol%, and then the particles are separated from the reaction slurry by a solid-liquid separation device such as a centrifuge device or in the laboratory by Advantech filter paper No. 2 or by filtration with No.
  • a solid-liquid separation device such as a centrifuge device or in the laboratory by Advantech filter paper No. 2 or by filtration with No.
  • a suitable solvent or mixed solvent such as methanol, methyl acetate, ethyl acetate, methyl acetate Z methanol mixture, etc. Get.
  • the obtained primary hatched particles are dispersed in an alcohol solvent such as methanol or ethanol to drive the acid-acid reaction.
  • the reaction is terminated, and the PVA particles (secondary hatched particles) of the present invention are obtained by the same method as the recovery of particles in the primary acid. Then wash with saline if necessary.
  • Sterilization of uncrosslinked PVA at the time of PVA generation includes ⁇ -ray, autoclave sterilization, a method of immersing in a hibiten solution (chlorhexidine darconate solution), and a method of cleaning with sterilized physiological saline. Is used.
  • the average particle size of PVA is determined by physically sieving the pearly PVA particles obtained by the above production method using a standard wire mesh as necessary. Adjustments can be made. Further, in order to reduce the average particle size to a desired level, the stirring speed during the acid-rich reaction is increased in the production according to the method for producing granular polyvinyl alcohol described in JP-A-56-120707. Or by setting the viscosity of the medium (c) such as liquid paraffin higher than the viscosity of the polyvinyl ester solution (b), or by controlling the ratio of the medium (c) to the polyvinyl ester solution (b). It can also be controlled.
  • the medium (c) such as liquid paraffin higher than the viscosity of the polyvinyl ester solution (b)
  • the ratio of the medium (c) to the polyvinyl ester solution (b) It can also be controlled.
  • the particle diameter is in the range of 105 to 177 ⁇ m
  • the one having a particle diameter sieved by 145 mesh (105 ⁇ m) on and 80 mesh (177 m) pass is used.
  • 17 7 to 297 ⁇ m If this is set, 80 mesh (177 ⁇ m), 48 mesh (297 ⁇ m) particle size screened with nose, 297 to 500 m, 48 mesh (29 7 ⁇ m) ON, particle size screened by 32 mesh (500 ⁇ m) pass may be used.
  • the concentration of methanol solution (b) is 40%, and in the case of polyvinyl ester having an average degree of polymerization of 150 to 200, the concentration of methanol solution (b) is 50%.
  • the ratio of b) to liquid paraffin or other medium (c) should be 50 Z50 by weight, and the acid-acid reaction should be carried out.
  • the polyester (b) The viscosity of the solution may be set higher than that of the medium (c) (for example, 50% of the coconut content of the polyacetic acid butyl ester solution of polymerization 500).
  • the average particle size of each pearl-like PVA particle is determined by isolating each PVA particle from isopropyl alcohol.
  • Average code length ⁇ (Yi X Mi 2 ) / ⁇ Yi
  • the present invention relates to a temporary vascular embolic agent (i) in which the obtained PVA particles are dispersed in a contrast medium.
  • contrast agents ionic contrast agents and non-ionic contrast agents can be used.
  • Iopamiron manufactured by Schering AG
  • Oipalomin manufactured by Fuji Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Hexabrix manufactured by Terumo Co., Ltd.
  • Omnipark manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
  • urografin Schering AG
  • Iomeron manufactured by Eisai Co., Ltd.
  • PVA particles are preferably used at a ratio of 20% by weight or less with respect to the contrast medium from the viewpoint of ensuring catheter permeability!
  • PVA particles are contrasted It is preferably used as a temporary vascular embolization agent after being left for 5 to 15 minutes after being dispersed in the agent.
  • the time until reopening after embolization is controlled by the degree of polymerization of PVA, the degree of oxidation, and the standing time in the contrast medium.
  • the embolization time can be extended.
  • the embolization time is shortened as the prior standing time in the contrast medium is increased.
  • the effect of the exposure time in the contrast medium is the largest, if the exposure time is less than 5 minutes, the PVA particles are not sufficiently expanded by the contrast medium, and the PVA particles after embolization in the blood vessel are insufficient. Tend to take longer to start redissolving, and if it exceeds 15 minutes, the contrast agent will cause the PVA particles to swell too much, or the PVA particles will become a stepped state and soon the catheter will pass. However, the workability of embolization treatment tends to be significantly reduced.
  • the present invention also relates to a temporary blood vessel embolizing agent (ii) in which the PVA particles are dissolved in a contrast medium. Specifically, it is obtained by adding PVA particles within 20% by weight to 100 parts by weight of contrast agent, heating at about 50 ° C to 70 ° C, and dissolving in about 30 minutes to 1 hour. It is a paste-like temporary vascular embolic agent.
  • the present invention relates to a temporary blood vessel embolizing agent (iii) in which the PVA particles are dispersed in the pasty temporary blood vessel embolizing agent.
  • the embolic agent (iii) can control the embolic time by changing the mixing weight ratio of PVA (A) dissolved in the paste-like temporary blood vessel embolic agent and the dispersed PVA particles (B).
  • the embolization time may be too long depending on the diameter of the blood vessel during embolization. If it is too large, the embolization time will be extremely short. (For example, about 15 minutes) Immediately it may not be possible to give the desired embolization treatment!
  • the temporary vascular embolic agents (i) to (iii) can be selected and used according to the target embolization time. Although it varies somewhat depending on the degree of hatching, each embolic agent has an embolization time controlled as follows.
  • the temporary vascular embolic agent of the present invention may be mixed with a medicinal component.
  • the medicinal component can be blended with the temporary vascular embolic agent by mixing the contrast agent and the PVA particles or by absorbing and supporting the pearl-like PVA particles in a solvent in which the medicinal component is dissolved.
  • the medicinal properties include antitumor agents such as Smantas and cyclophosphamide, steroidal hormone agents, liver disease drugs, diabetes drugs, antioxidants, peptide drugs, molecular targeted therapeutics for malignant tumors, antibiotics, etc. Chemotherapeutic agents.
  • Cell growth factors such as basic fibroblast growth factor (bFGF), platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor 1 (TGF- ⁇ 1), and vascular endothelial growth factor (VFGF) are also available. can give.
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor 1
  • VFGF vascular endotheli
  • the catheter used for embolizing the temporary embolic agent of the present invention in the blood is not particularly limited, and is appropriately selected such as a CORDIS catheter, a MASS TRANSIT or Thermonet catheter, and a prograte. can do.
  • Example 1 (Production of PVA particles 1: average particle size 150 ⁇ m, degree of hatching 98.2 mol%, pearl hatched product average degree of polymerization 150)
  • Methanol was added to a 55% methanol solution (water content: 0.05%) of polyacetic acid butyl ester having an average degree of polymerization of 155 to dilute to 50% of the fat content. 100 parts of this solution was charged into a reaction vessel equipped with a stirrer, and while stirring at a temperature of 25 ° C, 3 mmol of a 2% methanol solution in terms of Na content of NaOH was converted to 3 mmol per unit of polyacetate butyl acetate as an oxidation reaction catalyst. The ratio was added. Subsequently, 100 parts of liquid paraffin was added and the stirring speed was adjusted to 250 revolutions.
  • the polyvinyl acetate was dispersed in liquid paraffin in a spherical shape.
  • the reaction was carried out while maintaining the temperature at 25 ° C., the reaction was stopped after 60 minutes, and the PVA particles were separated by solid-liquid separation using a centrifuge.
  • the particles were washed by an extraction method using an ethyl acetate solution at a temperature of 50 ° C, and then dried with hot air at a temperature of 80 ° C for 2 hours.
  • P obtained Disperse 100 parts of VA particles (primary hatched particles) again in 600 parts of methanol solution, add 20 parts of hatching catalyst (2% NaOH methanol solution in terms of Na weight), and heat at 50 ° C.
  • ⁇ of the PVA grains was determined to be measured in accordance with JIS K-6726 98. 2 mol 0/0.
  • the average particle size of PVA particles was determined by adding 10 parts of PVA particles to 100 parts of isopropyl alcohol, which is a poor solvent for high-growth PVA, using Rasentec M100, and stirring the particle size. Measurements were taken as cord length. The average particle size of the PVA particles was 150 m.
  • Example 2 (Production of PVA particles 2: average particle size 152 ⁇ m, degree of hatching 97.5 mol%, pearly mean average degree of polymerization 200)
  • PVA particles were obtained in the same manner as in Example 1 except that a 55% methanol solution of polyacetic acid butyl ester having an average degree of polymerization of 205 was used and the reaction time in secondary acid was 40 minutes.
  • the obtained PVA particles 2 had an average particle size of 152 m, a hatching degree of 97.5 mol%, and an average polymerization degree of 200.
  • Example 3 (Production of PVA particles 3: particle size 154 ⁇ m, hatching degree 95 mol%, pearl hatched product average polymerization degree 150)
  • PVA particles were obtained in the same manner as in Example 1 except that the reaction time in secondary oxidation was 35 minutes.
  • the obtained PVA particles 3 had a particle size of 154 m, a degree of viscosity of 95 mol%, and an average degree of polymerization of 150.
  • Example 4 (Production of PVA particles 4: average particle size 156 ⁇ m, hatchability 99.2 mol%, pearl hatched product average polymerization degree 300)
  • PVA particles were obtained.
  • the obtained PVA particles 4 had a particle size of 156 ⁇ m, a hatching degree of 99.2 mol%, and an average polymerization degree of 300.
  • Example 5 PVA particles 5: average particle size 152 ⁇ m, hatchability 97.0 mol%, pearl hatched product Production of polymerization degree 300
  • PVA particles were obtained in the same manner as in Example 1 except that polyacetic acid bule ester having an average degree of polymerization of 300 was used and the time of secondary oxidation was changed to 30 minutes.
  • the obtained PVA particles 5 had a particle size of 152 m, a hatching degree of 97.0 mol%, and an average polymerization degree of 300.
  • Example 7 (temporary vascular embolic agent 2)
  • Example 2 20 parts of PVA particles obtained in Example 2 were dissolved in 100 parts of a contrast medium (oiparomine 300) at a temperature of 60 ° C. over 45 minutes to obtain a pasty vascular embolic agent 2.
  • a contrast medium oiparomine 300
  • Example 8 Temporal embolic agent 3
  • a paste-like embolic agent 20 parts of the PVA particles obtained in Example 1 were dissolved in 100 parts of a contrast medium (oiparomine 300) at 60 ° C. for 60 minutes to obtain a paste-like embolic agent. Thereafter, 90 parts of the paste-like embolic agent was mixed with 10 parts of a contrast medium dispersion in which 20 parts of the PVA particles obtained in Example 3 were dispersed in 100 parts of a contrast medium (oiparomine 300), and dissolved in a dissolved state.
  • Temporary vascular embolization agent 3 was obtained by setting the weight ratio (A) / (B) of a certain PVA (A) and dispersed PVA particles (B) to 9Z1.
  • Example 9 temporary embolic agent 4
  • Example 8 is the same as Example 8 except that the paste-like embolic agent is changed to 50 parts, the contrast medium dispersion of PVA particles 3 is changed to 50 parts, and the weight ratio of (A) Z (B) is set to 5Z5. In this way, a temporary blood vessel embolizing agent 4 was obtained.
  • Example 10 (temporary vascular embolic agent 5)
  • Example 8 is the same as Example 8, except that the paste-like embolic agent is changed to 30 parts, the contrast medium dispersion of PVA particles 3 is changed to 70 parts, and the weight ratio of (A) Z (B) is changed to 3Z7. Thus, a temporary blood vessel embolizing agent 5 was obtained.
  • Example 12 (Temporal embolic agent 7)
  • vascular temporary embolization agent 1-5 1 g was dispersed in 5 ml of contrast medium (Oipalomin 300) to obtain a spherical particle dispersion.
  • contrast medium Opipalomin 300
  • Each of these spherical particle dispersions and temporary vascular embolization agents 6 and 7 are injected from a 2.5cc injection syringe into a 2.
  • 7 Fr microcatheter Prograte MC—PC2 710, made of Terumone Earth
  • the presence or absence of the stacking phenomenon was confirmed. Further, after injecting a small amount of physiological saline, the catheter was opened in the longitudinal direction, and the inside of the force tape was visually observed to observe the presence or absence of remaining spherical particles.
  • Example 6- Temporary vascular embolization agents 1-6 obtained in L1 were injected into the renal artery of anesthetized pigs using a microcatheter (Terumo Corporation, Prograte MC-PC2710).
  • the state of vascular occlusion is sequentially observed by X-ray of the kidney, and when the reopening of the obstructed artery begins to be observed on the X-ray, The kidneys were removed and tissue sections of vascular occlusion sites were prepared to observe the status of vascular embolism and the effects on surrounding tissues. For one-month to several-month units, the reopening time was confirmed through appearance observation by X-ray photography at regular intervals.
  • Temporary embolization agent 5 About 1 month
  • Temporary embolization agent 6 About 3 weeks
  • a balloon catheter was inserted into the porcine pulmonary artery segment branch under general anesthesia, and the temporary vascular embolic agent 7 obtained in Example 12 was injected with manual pressure while confirming with a fluoroscopic image. Branch blood flow stopped. Thereafter, blood flow resumed 15 minutes after embolization, and blood flow on the angiogram was almost recovered 30 minutes later.
  • the average particle size change in the contrast medium of PVA particles or vascular embolization agent and type B human fresh frozen plasma (FFP) was measured with a dissolution test measuring device Razentec M100.
  • the measurement procedure is as follows.
  • flask a separable flask with 400 ml jacket
  • the embolic agent of the present invention is naturally excreted outside the body after being absorbed in vivo. Also, it is not a blood-derived temporary embolic agent! /, So there is no risk of transmission of blood-borne infectious diseases such as AIDS and mad cow disease, and there is a risk of causing clogging in unintended blood vessels Less is. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide particles for a temporary blood vessel embolizing agent and an embolizing agent that have good catheter permeability without causing a stack and can control the embolization time.

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Abstract

　本発明は、生体内において血管を塞ぎ、血流の一時塞栓に使用する一時血管塞栓材料に関する。詳しくは、特定のＰＶＡ粒子により血管内部を塞ぎ、血流の閉塞に使用する塞栓形成材料であって、最終的に生体内に吸収され、体外に排出可能な、生体内に残存しない血管塞栓材料に関する。鹸化度が９０モル％以上で、平均粒径が７０μｍ～１０００μｍであるパール状の血管一時塞栓剤用ポリビニルアルコール粒子、および該粒子を混合または溶解した血管一時塞栓剤である。

Description

明 細 書
血管一時塞栓剤用 PVA粒子、その製造方法、および血管一時塞栓剤 技術分野
[0001] 本発明は、生体内において血管を一時的に塞ぎ、血流の一時的な閉塞に使用す る血管塞栓材料に関する。
背景技術
[0002] 外科手術に伴う切開に先だって、出血を最小限に留める目的や出血防止目的以 外に、切断不能な腫瘍や子宮筋腫に対して、血管閉塞により栄養を遮断する動脈塞 栓術が知られている。また、抗悪性腫瘍剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与す ることにより、腫瘍内の血流を遮断し、かつ抗悪性腫瘍剤濃度を高く維持して抗腫瘍 効果の向上を期待する化学塞栓療法が知られて ヽる。血管内に注入されるこれらの 塞栓材料としては、 EVOH (約 10%濃度 DMSO溶液）、シァノアクリレート、ポリビ- ルアルコール（PVA)のホルマール化粒子が知られて!/、る。
[0003] これらの塞栓材料は、たとえば、 EVOH (約 10%濃度 DMSO溶液）は、溶媒である DMSOが毒性を有する等の点で生体への悪影響があり、シァノアクリレートでは、ョ ゥ化脂肪酸エステル酸ィ匕物との混合比を調整することにより血液中での塞栓時間を 制御できるが、混合比のバランスが難しぐまた、カテーテルを通じて血管内に投与 後、カテーテルを引き抜くタイミングを誤ると、カテーテル先端が血管内に接着してし まい、最悪、カテーテルの先端を血管内に残存させたままになる危険性がある。また 、 PVAのホルマール化粒子は、永久塞栓材料であり、一時的な塞栓用途には使用 できな 、と!/、う問題があった。
[0004] これらの問題を解決するために、種々の検討がなされている。たとえば、国際公開 第 98Z03203号公報では、一時塞栓用にゼラチンスポンジが使用されている力 ゼ ラチンスポンジには生物由来の成分が含まれるため、エイズウイルス等の感染症を媒 介する危険性がある。また、一時塞栓材として使用する場合、ゼラチンスポンジを力 テーテルに通過させる為には、使用前に lmm厚程度に非常に細かく裁断する必要 があり、医師の非常に高い熟練度が要求され、治療効果に個人差がでるという問題 がある。また、一般に、架橋デンプンも一時塞栓材として使用されているが、血液中 のアミラーゼによって、分単位で分解するため、 1週間〜 3ヶ月といった比較的長い 一定期間有効である塞栓材料ではな力つた。
[0005] 特開 2004— 167229号公報〖こは、 30%以上の水膨潤率を有し、リン酸緩衝生理 食塩水にお 、て分解性がある略粒状の粒子力もなる血管塞栓材料が開示されて ヽ る。し力しながら、該血管塞栓材料は、水溶性ポリマーを生分解性成分によるブロック コポリマー化、架橋、変性などの方法によって水不溶ィ匕したもので、その分解は生分 解によるものであるため、血管内の塞栓時間の制御が未だ不充分であった。
発明の開示
[0006] 生体内において血管を一時的に塞ぎ、カテーテル通過性および塞栓時間の制御 性に優れた血管塞栓材料を提供することを目的とする。
[0007] すなわち、本発明は、鹼化度が 90モル％以上で、平均粒径が 70 μ m〜1000 μ m であるパール状の血管一時塞栓剤用ポリビニルアルコール粒子に関する。
[0008] ポリビュルアルコールの平均重合度力 80〜600であること力 S好ましく、 80〜350 であることがより好ましい。
[0009] 本発明におけるポリビュルアルコール粒子は、アルコールまたはアルコールと酢酸 メチル (a)を溶媒とするポリビュルエステル溶液 (b)を、ポリビュルエステル、該エステ ルの酸化物、および成分 (a)のいずれとも実質的に相溶せず、かつ成分 (b)よりも粘 度の高い媒体 (c)中に粒状に分散せしめ、鹼化触媒存在下で鹼化して得られること が好ましい。
[0010] 前記ポリビニルエステル溶液 (b) Z媒体 (c)の重量比が、 2Z8〜6Z4であることが 好ましぐ 4Z6〜5Z5であることがより好ましい。
[0011] また、本発明は、前記ポリビュルアルコール粒子を造影剤に分散した血管一時塞 栓剤、および前記ポリビュルアルコール粒子を造影剤に溶解した血管一時塞栓剤に 関する。
[0012] さらに、本発明は、前記ポリビュルアルコール粒子を造影剤に溶解した血管一時塞 栓剤に、さら〖こ、前記ポリビニルアルコール粒子を分散した血管一時塞栓剤に関する 発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の粒子は、血管一時塞栓剤用の粒子であって、酸ィ匕度が 90モル％以上、 平均粒径が 70 μ m〜1000 μ mのパール状のポリビュルアルコール（PVA)粒子で ある。ここで、パール状とは、顆粒状や異形の粉状物ではなぐ一定の球形度を有す る粒子を表すものである。
[0014] 本発明の PVA粒子の酸ィ匕度は、 90モル％以上であることが好ましい。より好ましく は、 94〜99モノレ0 /0、さらに好ましくは、 95〜98. 9モノレ0 /0である。酸ィ匕度力 0モノレ %未満の場合は、造影剤に膨潤し易いため、カテーテル通過性が悪くスタックを引き 起こしたり、カテーテルを通して本発明の塞栓剤を注入する際の圧力が非常に高くな り、作業性が著しく低下することがあり、好ましくない。
[0015] PVA粒子の平均粒径は、 70〜： LOOO μ mであることが好ましい。より好ましくは 100 〜300πι/ζであり、さら〖こ好ましくは 100〜220 μ mである。また、かかる PVA粒子は 1200 μ m以上のものの含有量が 3重量％以下であるものが好ましい。 PVA粒子の 平均粒径が 70 μ m未満の場合は、目的とする血管以外の部位を塞栓する傾向があ り、好ましくない。また、平均粒径が 1000 /z mより大きい場合は、使用する力テーテ ルの種類によっては粒子のカテーテル通過性が著しく低下したり、通過不能となる傾 向がある。なお、本明細書において特に断らない限り、平均粒径はイソプロピルアル コール中に PVAを所定量分散させた状態における値である。
[0016] PVA粒子の平均重合度は、 80〜600であること力 S好ましく、より好ましくは 80〜35 0、さらに好ましくは、 100〜220である。平均重合度が 80未満の場合には、工業的 に安定に生産出来る重合度域ではなぐまた、塞栓時間が極端に短くなる傾向があり 、好ましくない。平均重合度が 600より大きい場合には、血管内における粒子の溶解 時間が非常に長くなり、粒子が体内残存することとなるため、一時塞栓剤としての機 能が低下する。本発明において一時塞栓剤とは、血管の塞栓時間がおよそ 30分〜 3ヶ月である塞栓剤をいう。
[0017] 本発明の PVA粒子は、たとえば、特開平 56— 120707に記載された粒状ポリビ- ルアルコールの製造法に準じて製造することができる。具体的には、アルコールまた はアルコールと酢酸メチル (a)カゝらなる溶媒のポリビニルエステル溶液 (b)を、ポリビ -ルエステル、該エステルの鹼ィ匕物、および成分 (a)のいずれとも実質的に相溶せ ず、かつ成分 (b)よりも粘度の高い媒体 (c)中に粒状に分散せしめ、酸化触媒存在 下で鹼ィ匕して得られる。
[0018] ポリビュルエステルとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビュル、ギ酸ビュル、ステア リン酸ビニル、安息香酸ビニルなどのビニルエステルの単独重合体や共重合体があ げられる。また、ビュルエステルと共重合可能なモノマー、たとえば、アクリル酸、メタ クリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ィタコン酸等の不飽和酸類あるい はその塩あるいはモノまたはジアルキルエステル等の不飽和カルボン酸；エチレン、 プロピレン等の各種 a -ォレフイン；ノルボルネン等の脂環式炭化水素；アタリ口-トリ ル、メタアクリロニトリル等の-トリル類;ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタタリ ルアミド等のアミド類；エチレンスルホン酸、ァリルスルホン酸、メタァリルスルホン酸等 のォレフインスルホン酸あるいはその塩；アルキルビュルエーテル類；ジメチルァリル ビュルケトン、 N ビュルピロリドン、（メタ）アタリレート、さらに、 N アクリルアミドメチ ルトリメチルアンモ -ゥムクロライド、 N アクリルアミドエチルトリメチルアンモ-ゥムク 口ライド、 N アクリルアミドプロピルトリメチルアンモ -ゥムクロライド、 2—アタリロキシ ェチルトリメチルアンモ -ゥムクロライド、 2—メタクリロキシェチルトリメチルアンモ-ゥ ムクロライド、 2 ヒドロキシ一 3—メタクリロイルォキシプロピルトリメチルアンモ-ゥムク 口ライド、ァリルトリメチルアンモ -ゥムクロライド、メタァリルトリメチルアンモ -ゥムクロ ライド、 3—ブテントリメチルアンモ -ゥムクロライド、ジメチルジァリルアンモ-ゥムクロ リド、ジェチルジァリルアンモ-ゥムクロライド等のカチオン基含有モノマー；ァセトァ セチル基含有モノマー；ァリルスルホン酸、 2 -アクリルアミド 2—メチルプロペンス ルホン酸、 3, 4 ジァセトキシ -1—ブテン、グリセリンモノアリルエーテル、酢酸イソプ ロぺニル、 1ーメトキシビュルアセテート、 1, 4 ジァセトキシー 2 ブテン等との共重 合体も本発明におけるポリビュルエステルとしてあげられる。
[0019] アルコールまたはアルコールと酢酸メチル（a)におけるアルコールとしては、メタノ ール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール等の低級脂肪族ァ ルコールを用いることができる。これらのアルコールは、単独であるいは 2種以上を任 意の割合で混合して用いることができる。なかでも、鹼化反応時の粒径制御および実 用的な酸化度速度が得られる点から、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ルを用いることが好ましい。アルコールと酢酸メチルを併用する場合は、ポリビュルェ ステルの酸ィ匕反応効率の点から、アルコール Z酢酸メチルの割合を重量比で 0. 5以 上とすることが好ましぐ 1. 5以上とすることがより好ましい。また、酢酸メチルより更に 極性が低!、各種有機溶剤を併用することも可能である。
[0020] ポリビュルエステル溶液 (b)におけるポリビュルエステルの含有量は、特に限定さ れるものではないが、通常、溶媒全体の 10〜80重量％である。ポリビュルエステル 溶液 (b)は、ポリビュルエステルに対して 0. 05〜10重量部の水を含有していてもよ ぐ少量の水の存在により鹼化物の残存酢酸基の分布をランダムにし、また鹼化度を 制御する役割を果たすことができる。
[0021] 媒体（c)は、用いるポリビュルエステル、その鹼化物およびアルコールまたはアルコ ールと酢酸メチル (a)の ヽずれとも実質的に相溶せず、かつポリビニルエステル溶液 (b)よりも粘度の高いものであって、たとえば、流動パラフィン、灯油の如き脂肪族飽 和炭化水素類、芳香族炭化水素類、脂環式炭化水素類があげられる。これらは単独 または 2種以上を混合して用いることができる。なかでも、ポリビュルエステル溶液を 均一に分散できることから、流動パラフィンが好ましい。
[0022] 媒体 (c)の粘度は、ポリビニルエステル溶液 (b)の粘度よりも高ければ特に限定さ れるものではない。
[0023] ポリビニルエステル溶液 (b)と媒体 (c)の使用割合は、重量比で 2Z8〜6Z4とする ことが好ましぐ 4Z6〜5Z5とすることがより好ましい。ポリビニルエステル溶液 (b)の 使用割合が 20重量％未満の場合は、生産効率が低下するため好ましくない。ポリビ -ルエステル溶液 (b)の使用割合が 60重量％をこえる場合には、分散性が悪くなり、 多数粒子の集合体が形成されやすくパール状 PVA粒子の平均粒径が大きくなる傾 I口」にある。
[0024] 鹼ィ匕触媒としては、ポリビニルエステルを鹼ィ匕して PVAを製造する時に用いられる 通常のアルカリ触媒を用いることができる。酸化触媒の使用量は、ポリビュルエステ ルの濃度、 目的とする酸ィ匕度により適宜決定される力 通常、ポリビュルエステル中 の酢酸ビュル単位（1モル）に対して 0. 1〜30ミリモル、好ましくは 2〜 17ミリモルの 割合が適当である。
[0025] 酸化反応の反応温度は、 20°C〜60°Cとすることが好ましい。反応温度が 20°C以 下の場合には、反応速度が小さくなり反応効率が低下する。 60°Cをこえる場合には、 溶媒の沸点以上となり安全上好ましくない。
[0026] 本発明の高鹼ィ匕度の PVA粒子は、得られる PVA粒子の特性や PVA粒子内部に 取り込まれる流動パラフィンによる人体への毒性を低減させるという安全性上の目的 より、 2段階の酸ィ匕反応により製造することが好ましい。 1次酸化では、酸化度 75〜9 0モル％となるまで酸ィ匕反応を行った後、反応スラリーより粒子を遠心分離器装置等 の固液分離装置や実験室的にはアドバンテック濾紙 No. 2または、 No. 63による濾 過により分離し、必要に応じてメタノール、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸メチル Zメ タノール混合物などの適当な溶剤あるいは混合溶剤で洗浄を行 ヽ、 1次鹼化粒子を 得る。つづいて、得られた 1次鹼化粒子を、メタノール、エタノール等のアルコール系 溶媒中に分散させて、酸ィ匕反応の追い込みを行う。所望の酸ィ匕度が達成できたとこ ろで、反応を終了させ、 1次酸ィ匕における粒子の回収と同様の方法により、本発明の PVA粒子（2次鹼化粒子）を得る。その後、必要に応じて生理食塩水にて洗浄を行な
[0027] PVA生成時における未架橋の PVAの滅菌法としては、 γ線、加圧水蒸気滅菌、ヒ ビテン液 (ダルコン酸クロルへキシジン液）に浸漬する方法や、滅菌生理食塩水によ る洗浄方法が用いられる。
[0028] PVAの平均粒径は、前記製造方法で得られたパール状 PVA粒子を、必要に応じ て標準金網により物理的に篩い分けを行うことにより任意の粒径のパール状 PVA粒 子の調整を行うことができる。また、平均粒径を所望のレベルまで小さくするためには 、特開平 56— 120707号公報に記載された粒状ポリビニルアルコールの製造法に 準じて製造する際の酸ィヒ反応時の撹拌速度を速くしたり、流動パラフィン等の媒体 (c )の粘度をポリビニルエステル溶液 (b)の粘度より高く設定したり、媒体 (c)とポリビ- ルエステル溶液 (b)の比率を制御することにより粒径を制御することもできる。
[0029] たとえば、粒径を 105〜177 μ mの範囲とする場合には、 145メッシュ（105 μ m) オン、 80メッシュ（177 m)パスにより篩い分けされた粒径のものを用いる。また、 17 7〜297 μ m【こ設定する場合、 80メッシュ（177 μ m)才ン、 48メッシュ (297 μ m)ノ スにより篩い分けされた粒径のもの、 297〜500 mに設定する場合 48メッシュ（29 7 μ m)オン、 32メッシュ (500 μ m)パスにより篩い分けされた粒径のものを用いれば 良い。
[0030] また、上述の鹼化反応条件によって所望の平均粒径のパール状 PVA粒子を得る 具体的な方法としては、たとえば、平均粒径 150 m程度のパール状 PVA粒子を得 るには、平均重合度 500のポリビニルエステルの場合、メタノール溶液 (b)の濃度を 4 0%とし、平均重合度 150〜200のポリビニルエステルの場合はメタノール溶液（b)の 濃度を 50%として、該溶液 (b)と流動パラフィン等の媒体 (c)の割合を重量比で 50 Z50として酸ィ匕反応を行なえば良ぐまた、平均粒径を 500 m程度とするには、ポ リビュルエステル (b)溶液の粘度を媒体 (c)より高く設定 (例えば、重合 500のポリ酢 酸ビュルエステル溶液の榭脂分を 50%)とすれば良 、。
[0031] なお、各パール状 PVA粒子の平均粒径は、各 PVA粒子をイソプロピルアルコール
(IPA)中に分散させ、レーゼンテック M100 (インライン式粒体モニタリングシステム、 レーゼンテック製)で平均コード長 ( μ m)を測定することで求めることが出来る。具体 的には、 0. 8〜1000 πιの範囲を 38チャンネルのコード長に分割、各チャンネルの 粒子数をカウントし、下式によって求めた。
平均コード長 =∑ (Yi X Mi2) /∑Yi
Yi:レーゼンテック M100によりモニタリングしたときの粒子のカウント数
Mi：各チャンネルのコード長
[0032] 本発明は、前記得られた PVA粒子を、造影剤に分散した血管一時塞栓剤 (i)に関 する。
[0033] 造影剤としては、イオン性造影剤、非イオン性造影剤の!/ヽずれも使用することがで きる。具体的には、ィォパミロン (シエーリング AG製)、オイパロミン (富士製薬工業（ 株)製)、へキサブリックス (テルモ (株)製)、ォムニパーク (第一製薬 (株)製)、ゥログ ラフィン (シエーリング AG製）、ィォメロン (エーザィ (株)製)などがあげられる。
[0034] PVA粒子は、カテーテル通過性を確保する必要があると!/、う観点から、造影剤に 対して、 20重量％以下の割合で用いることが好ましい。この場合、 PVA粒子を造影 剤に分散させてから、 5〜15分間放置したのちに、血管一時塞栓剤として用いること が好ましい。塞栓後の再開通までの時間は、 PVAの重合度、酸化度、造影剤中での 放置時間によって制御される。 PVAの重合度や酸ィヒ度を高くすることにより、塞栓時 間を長くすることが可能となる。また、造影剤中における事前の放置時間が長くなると 、塞栓時間は短くなる。塞栓時間の制御には事前の造影剤中における放置時間の 影響がもっとも大きぐ放置時間が 5分未満の場合は、造影剤による PVA粒子の膨 潤が不充分となり、血管内塞栓後の PVA粒子の再溶解が開始するまでの時間が長 くなる傾向があり、 15分をこえると逆に造影剤により PVA粒子が膨潤し過ぎる為か、 PVA粒子が継子状態になりやすぐカテーテル通過性が低下し、塞栓治療の作業 性が著しく低下する傾向がある。
[0035] また、本発明は、前記 PVA粒子を、造影剤に溶解した血管一時塞栓剤 (ii)に関す る。具体的には、造影剤 100重量部に対して、 PVA粒子を 20重量％以内で添加し、 50°C〜70°C程度で加温し、 30分〜 1時間程度で溶解することで得られたペースト状 の血管一時塞栓剤である。
[0036] さらに、本発明は、前記ペースト状血管一時塞栓剤に前記 PVA粒子を分散した血 管一時塞栓剤 (iii)に関する。該塞栓剤 (iii)は、ペースト状血管一時塞栓剤中に溶解 した PVA(A)と分散状態である PVA粒子 (B)の混合重量比を変えることにより、塞 栓時間を制御できる。混合において、溶解した PVA(A)の割合が小さすぎる場合は 、血管内塞栓の際、血管径によっては、血管内塞栓時間が長くなりすぎる場合があり 、大きすぎる場合は、塞栓時間が極めて短く（たとえば、 15分程度)なりやすぐ目的 とする塞栓治療を施すことができな!/ヽ場合がある。
[0037] 血管一時塞栓剤 (i)〜 (iii)は、目的とする塞栓時間に合わせて選択し用いることが できる。鹼化度により多少変動するものの、各塞栓剤は、それぞれ以下のように制御 された塞栓時間を有する。
血管一時塞栓剤 (i) ：約 3ヶ月
血管一時塞栓剤 (ii) ：約 2時間
血管一時塞栓剤 (iii) (A) Z (B) = 9/1 (重量比）：約 5時間
(A)Z(B) =5Z5 (重量比）：約 24時間 (A) / (B) = 3/7 (重量比）：約 1ヶ月
[0038] 本発明の血管一時塞栓剤には、薬効成分を混合してもよい。薬効成分は、造影剤 と PVA粒子の混合時や薬効成分を溶解させた溶媒中でパール状 PVA粒子に吸蔵 して担持させる方法等により血管一時塞栓剤に配合することができる。薬効成分とし ては、スマンタス、シクロホスフアミドなどの抗悪性腫瘍剤、ステロイド系ホルモン剤、 肝臓疾患薬、糖尿病薬、抗酸化剤、ペプチド系薬物、悪性腫瘍に対する分子標的 治療薬、抗生物質等の化学療法剤などがあげられる。また、細胞増殖因子である塩 基性繊維芽細胞増殖因子 (bFGF)、血小板由来増殖因子 (PDGF)、トランスフォー ミング増殖因子 1 (TGF— β 1)、血管内皮細胞増殖因子 (VFGF)などがあげられ る。
[0039] 本発明の一時塞栓剤を血液中に塞栓する場合に用いるカテーテルは、特に限定さ れるものではなぐ CORDIS (コーデイス）社製のカテーテル、 MASS TRANSIT やテルモネ土製のカテーテル、プログレートなど適宜選択することができる。
実施例
[0040] 以下、本発明の本発明の PVA粒子および該粒子の製造方法、血液一時塞栓剤を 実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は力かる実施例のみに制限され るものではない。なお、特に断らない限り、以下「部」は「重量部」をいう。
[0041] 実施例 1 (PVA粒子 1：平均粒径 150 μ m、鹼化度 98. 2モル％、パール鹼化品 平 均重合度 150の製造）
平均重合度 155のポリ酢酸ビュルエステルの 55%メタノール溶液（含水量 0. 05% )にメタノールを加えて榭脂分 50%に希釈した。この溶液 100部を攪拌機つき反応 缶に仕込み、温度を 25°Cに保って攪拌しながら、酸化反応触媒として NaOHの Na 含量換算で 2%メタノール溶液をポリ酢酸ビュルの酢酸ビュル単位に対して 3mmol の割合で添加した。続いて流動パラフィン 100部を加えて、攪拌速度を 250回転に 調節したところ、ポリ酢酸ビニルエステルは球形状で流動パラフィン中に分散した。温 度を 25°Cに保って反応させ、 60分経過後に反応を停止し、遠心分離装置により固 液分離を行うことにより PVA粒子を分離した。この粒子を温度 50°Cの酢酸ェチル溶 液を用いて抽出法により洗浄し、次いで温度 80°Cで 2時間熱風乾燥した。得られた P VA粒子（1次鹼化粒子） 100部を、再度メタノール溶液 600部に分散して、鹼化触媒 (Na重量換算で 2%NaOHメタノール溶液）を 20部添カ卩して、温度 50°Cで、 1時間 カゝけて 2次鹼ィ匕を行ない、再度遠心分離装置により PVA粒子を分離し、温度 50°Cの 酢酸ェチル溶液を用いて抽出法により洗净し、次 、で温度 80°Cで 2時間熱風乾燥し て平均重合度が 150である PVA粒子 1を得た。
[0042] (酸化度）
PVA粒子の鹼化度は、 JIS K-6726に準じて測定し 98. 2モル0 /0と求められた。
[0043] (平均粒径）
PVA粒子の平均粒径は、レーゼンテック M100を用いて、高鹼化 PVAにとつて貧 溶媒であるイソプロピルアルコール 100部中に PVA粒子 10部を添カ卩して、撹拌下に て粒径をコード長として測定を行った。 PVA粒子の平均粒径は、 150 mであった。
[0044] 実施例 2 (PVA粒子 2：平均粒径 152 μ m、鹼化度 97. 5モル％、パール鹼ィ匕 平均 重合度 200の製造）
平均重合度 205のポリ酢酸ビュルエステルの 55%メタノール溶液を用いたことと、 2 次酸ィ匕における反応時間を 40分間とした以外は、実施例 1と同様にして PVA粒子を 得た。得られた PVA粒子 2は、平均粒径 152 m、鹼化度 97. 5モル％、平均重合 度 200であった。
[0045] 実施例 3 (PVA粒子 3：粒径 154 μ m、鹼化度 95モル％、パール鹼化品 平均重合 度 150の製造）
2次酸ィ匕における反応時間を 35分間とした以外は、実施例 1と同様にして PVA粒 子を得た。得られた PVA粒子 3は、粒径 154 m、鹼ィ匕度 95モル％、平均重合度 1 50であった。
[0046] 実施例 4 (PVA粒子 4：平均粒径 156 μ m、鹼化度 99. 2モル％、パール鹼化品 平 均重合度 300の製造）
平均重合度 300のポリ酢酸ビュルエステルを用いた以外は、実施例 1と同様にして
PVA粒子を得た。得られた PVA粒子 4は、粒径 156 μ m、鹼化度 99. 2モル％、平 均重合度 300であった。
[0047] 実施例 5 (PVA粒子 5：平均粒径 152 μ m、鹼化度 97. 0モル％、パール鹼化品 平 均重合度 300の製造）
平均重合度 300のポリ酢酸ビュルエステルを用い、 2次酸ィ匕の時間を 30分間とした 以外は実施例 1と同様にして PVA粒子を得た。得られた PVA粒子 5は、粒径 152 m、鹼化度 97. 0モル％、平均重合度 300であった。
[0048] 実施例 6 (血管一時塞栓剤 1)
造影剤 (オイパロミン 300、富士製薬工業 (株)製） 100部に対して、実施例 1で得ら れた PVA粒子 20部を分散させて、 5〜15分間放置後して、血管塞栓剤 1とした。
[0049] 実施例 7 (血管一時塞栓剤 2)
造影剤 (オイパロミン 300) 100部に対して、実施例 2で得られた PVA粒子 20部を 温度 60°Cで 45分間かけて溶解させて、ペースト状の血管塞栓剤 2とした。
[0050] 実施例 8 (血管一時塞栓剤 3)
実施例 1で得られた PVA粒子 20部を、造影剤 (オイパロミン 300) 100部に 60°Cで 60分間かけて溶解させて、ペースト状塞栓剤とした。その後、該ペースト状塞栓剤 9 0部に、実施例 3で得られた PVA粒子 20部を造影剤 (オイパロミン 300) 100部に分 散させた造影剤分散液を 10部混合し、溶解状態である PVA(A)と分散状態である P VA粒子 (B)の重量比 (A) / (B)が 9Z1になるようにして、血管一時塞栓剤 3を得た
[0051] 実施例 9 (血管一時塞栓剤 4)
実施例 8において、ペースト状塞栓剤を 50部、 PVA粒子 3の造影剤分散液を 50部 に変えて、（A)Z(B)の重量比を 5Z5とした以外は、実施例 8と同様の方法で、血管 一時塞栓剤 4を得た。
[0052] 実施例 10 (血管一時塞栓剤 5)
実施例 8において、ペースト状塞栓剤を 30部、 PVA粒子 3の造影剤分散液を 70部 に変えて、（A)Z(B)の重量比を 3Z7とした以外は、実施例 8と同様の方法で、血管 一時塞栓剤 5を得た。
[0053] 実施例 11 (血管一時塞栓剤 6)
造影剤 (オイパロミン 300) 100部に対して、実施例 4で得られた PVA粒子 20部を 分散させて、 15分間放置後、血管一時塞栓剤 6として使用した。 [0054] 実施例 12 (血管一時塞栓剤 7)
造影剤 (オイパロミン 300) 100部に対して、実施例 5で得られた PVA粒子 20部を 分散させて、 15分間放置後、血管一時塞栓剤 7として使用した。
[0055] 得られた血管一時塞栓剤 1〜7を以下の評価方法により評価した。
[0056] (カテーテル通過試験）
lgの血管一時塞栓剤 1〜5を、造影剤 (オイパロミン 300) 5mlに分散して球形粒子 分散液とした。この球形粒子分散液および血管一時塞栓剤 6、 7のそれぞれを 2. 5c c注射シリンジから肝動脈塞栓用 2. 7Frマイクロカテーテル（プログレート MC— PC2 710、テルモネ土製）に注入し、吸入抵抗、スタツキング現象の有無の確認を行った。さ らに、少量の生理食塩水を注入した後、カテーテルを長手方向に切開し、力テーテ ル内を目視観察して、残存する球形粒子の有無を観察した。
[0057] 血管一時塞栓剤 1〜7 (球形粒子分散液)の流量に変化はなぐカテーテルの通過 性は良好であった。また、カテーテル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は 全く観察されな力つた。
[0058] (動物実験での腎動脈塞栓開通時間評価）
実施例 6〜： L 1で得られた血管一時塞栓剤 1〜6を、マイクロカテーテル (テルモ社 製カテーテル、プログレート MC— PC2710)を用いて、麻酔した豚の腎動脈に注入 した。塞栓時間がおよそ 25時間以内と予想されるケースにおいては逐次、腎臓の X 線撮影による血管閉塞状況の観察を行い、 X線写真上で閉塞した動脈の再開通が 認められ始めた時点で豚の腎臓を摘出し、血管閉塞部位の組織切片を作製して血 管塞栓の状況や周囲組織への影響を観察した。 1ヶ月〜数ケ月単位のものついて は、一定期間毎の X線撮影による外観観察を経て、再開通時間の確認を行った。
[0059] 再開通を開始した時間は次のようになった。
血管一時塞栓剤 1 約 3ヶ月
血管一時塞栓剤 2 約 2時間
血管一時塞栓剤 3 約 5時間
血管一時塞栓剤 4 約 24時間
血管一時塞栓剤 5 約 1ヶ月 血管一時塞栓剤 6 約 3週間
[0060] なお、再開通後の所見では、末梢血管への再分布による塞栓を起こすことなぐ塞 栓部位の再開通を確認した。
[0061] 塞栓部位の血管では、血管径の縮小化や血管網の退縮が確認され、これを腫瘍 栄養血管の塞栓の目的に用いた場合には癌治療での有効性が期待される結果とな つた o
[0062] (動物実験での肺動脈塞栓開通時間評価）
全身麻酔下のブタ肺動脈区域枝にバルーン付カテーテルを挿入し、実施例 12で 得られた血管一時塞栓剤 7を透視画像で確認しながら手圧で注入したところ、 5mlを 注入した時点で該当区域枝の血流が停止した。その後、塞栓から 15分で血流の再 開が確認され、 30分後には血管造影写真上の血流はほぼ回復した。
[0063] (人新鮮凍結血漿中での溶解特性）
溶解試験測定装置レーゼンテック M100にて PVA粒子または血管一時塞栓剤の 造影剤、および B型人新鮮凍結血漿 (FFP)中での平均粒径変化を測定した。測定 手順は以下のとおりである。
1. 400mlのジャケット付きセパラブルフラスコ（以下フラスコ）のジャケット部へ予め 3 7°Cの恒温水を通水しておく。
2. 150mlの FFPを予め 37°Cの恒温水にて解凍しておく。
3.フラスコ内へ PVA粒子または血管一時塞栓剤 lg/5ml造影剤 (ィオメロン 300、 エーザィ (株)製)を 10部投入し、引き続きフラスコ内へ 300部の FFPを投入し、攪拌 翼 (パドル）にて 150rpmで攪拌しながらレーゼンテックでの測定を開始する。
[0064] 撹拌および測定は、 37°Cでおこない、粒子がレーゼンテックにてカウントされなくな つた時間をもって溶解とした。結果を以下に示す。
PVA粒子 1 3時間で溶解
PVA粒子 2 5分で溶解
血管一時塞栓剤 1 25分で溶解
血管一時塞栓剤 2 45分で溶解
血管一時塞栓剤 3 1時間で溶解 産業上の利用可能性
本発明の塞栓剤は、生体内で吸収後、体外に自然に排斥される。また、血液由来 の一時塞栓剤ではな!/、ので、エイズや狂牛病等の血液を媒介とした感染症伝播の 危険性が無ぐさらに、目的外の血管内において凝集詰まりを起こす危険性が少な い。したがって、本発明によれば、スタックを起こす事が無ぐカテーテル通過性が良 好であり、塞栓時間の制御が可能な血管一時塞栓剤用粒子および塞栓剤を提供す ることがでさる。

Claims

請求の範囲
[1] 鹼化度が 90モル0 /0以上で、平均粒径が 70 μ m〜1000 μ mであるパール状の血 管一時塞栓剤用ポリビュルアルコール粒子。
[2] ポリビュルアルコールの平均重合度力 80〜600である請求の範囲第 1項記載の 粒子。
[3] ポリビュルアルコールの平均重合度力 80〜350である請求の範囲第 1項記載の 粒子。
[4] アルコールまたはアルコールと酢酸メチル (a)を溶媒とするポリビニルエステル溶液
(b)を、ポリビュルエステル、該エステルの鹼ィ匕物、および成分 (a)のいずれとも実質 的に相溶せず、かつ成分 (b)よりも粘度の高い媒体 (c)中に粒状に分散せしめ、鹼 化触媒存在下で酸ィ匕する請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の粒子の製 造方法。
[5] ポリビニルエステル溶液 (b) Z媒体 (c)の重量比が、 2Z8〜6Z4である請求の範 囲第 4項記載の製造方法。
[6] ポリビニルエステル溶液 (b) Z媒体 (c)の重量比が、 4Z6〜5Z5である請求の範 囲第 4項記載の製造方法。
[7] 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の粒子を、造影剤に分散した血管一 時塞栓剤。
[8] 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の粒子を、造影剤に溶解した血管一 時塞栓剤。
[9] 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の粒子を、請求の範囲第 8項記載の 血管一時塞栓剤に分散した血管一時塞栓剤。
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