CN117897179A - 用于栓塞形成的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及液体聚合物组合物，其包含：(a)约2至约20重量％的聚合物；(b)约5至约40重量％的不透射线分子，其分子量在2000g/mol以下；和(c)约40至约93重量％的非生理溶剂或溶剂系统；其中(i)所述组合物中所有组分的重量百分比之和是100，(ii)所述聚合物和所述不透射线分子不共价结合并且都溶解在所述非生理溶剂或溶剂系统中，和(iii)所述聚合物在室温下可溶于非生理溶液并且不可溶于生理溶液，以及(iv)所述液体聚合物组合物能够在与生理条件接触后形成不透射线沉淀物，其在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性。

Description

用于栓塞形成的组合物
本申请要求2021年7月26日提交的欧洲专利申请号EP21382685.2的权益。
技术领域
本发明总体上涉及用于血管状况的组合物，更具体地用于血管栓塞形成的组合物。所述组合物包含在经受生理条件后从液体转变为固体的聚合物以及不透射线化合物。
背景技术
在多种临床情况下，需要栓塞血管，以治疗血管畸形如动脉瘤、动静脉畸形或瘘管，控制出血如器官出血或胃肠道出血，或消融患病组织如肿瘤。血管的栓塞形成(栓塞化，embolization)可通过各种不同的材料进行，如颗粒、金属线圈和聚合物组合物。在这些材料当中，聚合物组合物表现出优异的多功能性，因为其能够以液态通过递送装置被引入并且在与组织或生理流体接触后转变为固态。聚合物组合物中所采用的聚合物材料包括在递送位点原位聚合的那些，即氰基丙烯酸酯，以及溶解在生物相容性溶剂中并在递送位点转变为固态(沉淀物)的那些，即乙烯乙烯醇共聚物、乙酸纤维素或聚丙烯酸酯。
理想地，用于栓塞形成的聚合物组合物应易于通过导管递送，并且应在预期的血管位点引起快速且可控的栓塞形成，产生空间填充和内聚的团块(mass)。所得到的固体材料必须具有足够的内聚性以避免碎片化(fragmentation)，碎片化可导致较小的固体材料并入循环系统中并最终导致不期望位置的栓塞形成。此外，聚合物组合物应具有生物相容性和不透射线性。栓塞化组合物的不透射线性是很重要的，以监测该组合物在血管位点的注射和确认栓塞形成程序的完成和质量。因此，聚合物制剂包含造影剂作为可视化物种(species)，其可允许在体内可视化，通常在荧光检查法指导下。
US5667767公开了一种可注射液体栓塞化组合物，其包含溶解在二甲亚砜或其它合适的生物相容性溶剂中的乙烯乙烯醇共聚物和选自钽、氧化钽或硫酸钡的水不溶性不透射线化合物。然而，这些组合物难以处理。其需要长时间的预混合以获得钽粉的均匀(均质，homogeneous)悬浮液。尽管剧烈混合，但钽粉的沉降在长久注射过程中可能会损害视觉控制。此外，在荧光检查法监测过程中，钽可产生伪影并导致过度屏蔽，这是不利的，特别是在需要重复栓塞形成再干预的情况下(这在临床实践中非常频繁发生)。至于氧化钡，此化合物已被另外描述产生毒性作用。
含有水溶性造影剂的栓塞化聚合物组合物也已被提出。所述水溶性造影剂通常是碘系不透射线化合物，如碘海醇(CAS号66108-95-0)、碘帕醇(CAS号60166-93-0)和碘普胺(CAS号73334-07-3)。然而，水溶性造影剂的使用可因快速溶解和从注射位点移除而限制监测栓塞剂在血管中的注射程序的能力。高水溶性造影剂还可改变栓塞形成制剂的沉淀表现和/或所得填塞物的内聚性，导致远侧血管的意外栓塞形成。此外，水溶性造影剂从栓塞化区域的浸出可引起被治疗对象的局部和全身副作用的可能。出于这些原因，高水溶性造影剂已被极少用于血管栓塞形成。
为了解决上述限制，已开发共价聚合物键合碘系造影剂以确保经过时间均匀的不透射线性而无需预混合。例如，EP2906254公开了可注射栓塞化组合物，其包含生物相容性聚合物和非生理溶液，所述生物相容性聚合物包含与不透射线碘化化合物的可生物降解的连接。液体组合物在接触血管内的生理条件时沉淀。然而，这些组合物需要复杂的合成。并且此外，碘系造影剂的共价缀合可在栓塞形成组合物的沉淀表现和/或内聚性方面具有有害影响。
存在提供不具有上述缺点的液体栓塞化组合物的需求。
发明内容
发明人发现，具有期望性质的可注射栓塞化组合物可通过将聚合物和所选的不透射线分子溶解在非生理溶液中而被方便地制备。
因此，本发明的第一方面涉及液体聚合物组合物，其包含：(a)约2至约20重量％的聚合物；(b)约5至约40重量％的不透射线分子，其分子量在2000g/mol以下；(c)约40至约93重量％的非生理溶剂或溶剂系统；其中：(i)组合物中所有组分的重量百分比之和是100，(ii)聚合物和不透射线分子都溶解在非生理溶剂或溶剂系统中，和(iii)液体聚合物组合物能够在与生理条件接触后形成不透射线沉淀物。
聚合物的沉淀在注射后发生，其中溶剂扩散到周围水性环境中并且水扩散到聚合物基质中，这导致原位固体聚合物植入物(或栓塞物)，包埋不透射线化合物，因此造成内聚性均匀不透射线沉淀物。所形成的不透射线沉淀物截留足够量的不透射线材料，以允许实现程序的适当射线检查法监测/识别。然后，不透射线化合物逐渐从沉淀物释放到生理流体中(例如，血液循环中)，因此沉淀物以渐进方式损失不透射线性。最终，不透射线性完全消失，而被栓塞化的区域变为对于荧光检查半透明。例如，本发明的聚合物组合物形成不透射线沉淀物，其在便利的时间范围内维持其不透射线性，例如，不透射线沉淀物可在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性。
本发明的第一方面的液体聚合物组合物在本文中也称为“栓塞化组合物”，或简称为本发明的“组合物”。
聚合物可溶于非生理溶剂或溶剂系统中并且不可溶于生理溶液。在与生理条件接触后，例如在被注射到血管中时，组合物中的聚合物沉淀，包埋不透射线化合物。
本发明组合物的不透射线化合物不与聚合物共价结合，使得栓塞化组合物的制备容易且经济。此外，所述不透射线分子以及聚合物被溶解在液体栓塞化组合物中。因此，这些组合物易于处理，并且不需要混合来均质化组合物中的不透射线分子。也没有在向患者注射之前或期间不透射线化合物沉降的风险。
本发明的液体聚合物组合物容易被递送至血管位点并迅速形成内聚性的且均匀的固体沉淀物，其不透射线性随时间降低。重要的是，本发明的液体聚合物组合物允许实现在栓塞化程序过程中充分监测所形成的栓塞物，并且可在临床相关的时间框(time frame)内生物再吸收以允许实现在需要再干预的那些情况下更好的监测。
根据本发明的第一方面的组合物通过常规方法制备，其中加入各组分并将所得组合物混合在一起直到整体组合物基本上均匀。
因此，在第二方面中，本发明还涉及用于制备如本发明的第一方面所定义的液体聚合物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供非生理溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线化合物，和(ii)混合直到实现均匀溶解。
本发明的第三方面涉及可注射剂(injectable)(产品)，其包含如本发明的第一方面所定义的液体聚合物组合物。
本发明的第四方面涉及用于栓塞形成的试剂盒，所述试剂盒包含容纳根据本发明的第一方面的液体聚合物组合物的容器。
本发明的第五方面涉及用于栓塞化血管的如第一方面所定义的液体聚合物组合物。此方面也可构成(formulated)通过将足量的如第一方面所定义的液体聚合物组合物注射到血管中来栓塞化所述血管的方法。
本发明的第六方面涉及用于填充血管缺陷的如第一方面所定义的液体聚合物组合物。此方面也可构成通过注射足够量的如第一方面所定义的液体聚合物组合物来填充血管缺陷的方法。
附图说明
图1显示示例性不透射线分子
图2显示在37℃下在PBS中培育30分钟和30天后不同制剂的不透射线性。
图3显示在新西兰兔中皮下植入的含有不透射线化合物的组合物的体内不透射线性损失。
图4.时间零时(右)和14天后(左)通过制剂LFE09栓塞化的肾脏。
图5.体内不透射线沉淀物的不透射线性损失vs不透射线分子的LogP。向小鼠(每组n＝3)注射30ul栓塞形成制剂，其含有：a)钽，300mg/ml，b)LFE01(LogP 6.8)，150mg当量碘/ml，c)LFE04(LogP 3.9)，150mg当量碘/ml，或d)碘美普尔(iomeprol)(LogP-2.8)，150mg当量碘/ml。在注射后第1天、第15天和第30天将小鼠安乐死，并通过荧光检查成像评估其不透射线植入物的不透射线性。不透射线性损失按照标准方法ASTM F640-20Standard TestMethods for Determining Radiopacity for Medical Use来确定。
具体实施方式
在进一步详细讨论本发明之前，将首先定义以下术语：
如本文所用，不定冠词“一种”和“一个”与“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”同义。除非另有说明，本文使用的定冠词如“所述/该”也包括名词的复数形式。
术语“栓塞化”指代这样的过程：其中材料被注射到血管中，然后其填充或填塞血管和/或促进凝块(clot)形成，使得通过血管的血流停止。血管的栓塞形成通过切断其血液供应在预防/控制出血(例如，器官出血、胃肠道出血、血管出血、动脉瘤相关出血)方面或对于消融患病组织(例如，肿瘤等)是重要的。
术语“不透射线分子”，在本文中有时也称为“造影剂”，指代将不允许X射线或类似辐射通过的分子。不透射线性可通过体内或体外标准方法来确定。在体内，通常通过射线照相术来确定不透射线性。
术语“生物相容性”指代在具体应用中在适当的宿主响应下发挥作用的有机材料。生物相容性材料优选在以使用量接触身体时不产生不良影响。
表述“生理条件”指代在人类(或总体上哺乳动物)身体内(特别是在血管系统内)的或与之相容的条件。本领域技术人员可容易地认识到哪些条件被认为是生理的。例如，生理条件包括温度范围35-40摄氏度、大气压1、pH 6-8(特别是7.5左右)以及葡萄糖浓度1-20mM。更具体地，体外生理条件在本文中被理解为pH 7.4且37℃下的磷酸盐缓冲盐水。因此，非生理条件是与人体不相容的那些条件。同样，本领域技术人员可容易地认识到非生理的条件。
术语“乙烯乙烯醇共聚物”指代包含乙烯与乙烯醇单体的残基的共聚物。少量(例如，少于5摩尔％)的另外的单体可被包含在聚合物结构中或接枝于其上，条件是这种另外的单体不改变组合物的栓塞化性质。仅作为实例，这种另外的单体包括马来酸酐、苯乙烯、丙烯、丙烯酸、乙酸乙烯酯等。
表述“重量％”或“按重量计％”或“％wt”应被理解为所指成分相对于最终组合物总量的重量百分比。在本发明中，重量百分比通常指代％w/v，换句话说，按重量计x％的成分A代表x克成分A在100ml总组合物中。组合物中成分的％wt之和必定是100。
术语“官能团”如现有技术中总体理解，即在分子内负责该分子的特征化学反应的特定组的原子或键。相同的官能团将进行相同或相似的化学反应(一种或多种)，不论其所属分子的尺寸。
如本文所用的表述“(Cx-Cy)-烷基”指代具有x至y个碳原子的饱和支链或直链烃侧链。例如，“(Cx-Cy)-烷基”可以是(C1-C4)-烷基，其优选是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基的非取代基团。
组合物
本文描述了液体聚合物组合物，其包含溶解在非生理溶剂或溶剂系统中的聚合物和不透射线分子。这些组合物能够以液态通过递送装置被引入生理流体中并且在与生理流体接触后转变为固态。该组合物可用于栓塞化血管。
本发明的第一方面的组合物包含：(a)约2至约20重量％的聚合物；(b)约5至约50重量％的不透射线分子；(c)约40至约93重量％的非生理溶剂或溶剂系统。
在本发明的第一方面的一个实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，本发明的组合物包含：(a)约2至约20重量％的聚合物；(b)约5至约40重量％的不透射线分子；(c)约40至约93重量％的非生理溶剂或溶剂系统。
在本发明的第一方面的一个实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，本发明的组合物包含：(a)约2.5至约8重量％的聚合物；(b)约10至约40重量％的不透射线分子；(c)约52至约87.5重量％的非生理溶剂或溶剂系统。
在另一实施方式中，本发明的组合物包含：(a)约4至约5.2重量％的聚合物；(b)约20至约40重量％的不透射线分子；(c)约54.8至约76重量％的非生理溶剂或溶剂系统。
组合物中所有组分的重量百分比之和为100。
如上所述，聚合物和不透射线化合物两者都被独立地溶解在非生理溶剂中。不透射线分子与聚合物无共价连接。在与生理条件接触后，例如，在被注射到血管中时，组合物中的聚合物沉淀，截留不透射线化合物，从而形成不透射线沉淀物。优选地，不透射线分子均匀地分布在沉淀物中。造影剂和聚合物形成一体的内聚的(coherent)沉淀物，其不分离成共聚物组分和造影剂组分。足量的不透射线分子在固化后留在沉淀物内足量的时间，以允许栓塞形成程序的适当监测。随后，不透射线分子逐渐从栓塞化的区域/形成的沉淀物被释放，并且因此不透射线性逐渐消失。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，沉淀物在至少24小时期间维持至少50％的其不透射线性，或在至少8小时期间维持至少50％的其不透射线性，或在至少4小时期间维持至少50％的其不透射线性，或在至少2小时期间维持至少50％的其不透射线性，或在至少1小时期间维持至少50％的其不透射线性，或在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，沉淀物在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性，或在少于5个月内损失至少50％的其不透射线性，或在少于4个月内损失至少50％的其不透射线性，或在少于3个月内损失至少50％的其不透射线性，或在少于3个月内损失至少50％的其不透射线性，或在少于1个月内损失至少50％的其不透射线性，或在少于15天内损失至少50％的其不透射线性。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线沉淀物在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性。在具体实施方式中，不透射线沉淀物在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于3个月内损失至少50％的其不透射线性。在其它具体实施方式中，不透射线沉淀物在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于1个月内损失至少50％的其不透射线性。在其它具体实施方式中，不透射线沉淀物在至少1小时期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于3个月内损失至少50％的其不透射线性。在其它具体实施方式中，不透射线沉淀物在至少1小时期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于1个月内损失至少50％的其不透射线性。在其它具体实施方式中，不透射线沉淀物在至少24小时期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于15天内损失至少50％的其不透射线性。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子从形成的沉淀物持续释放上至6个月。在具体实施方式中，不透射线分子从形成的沉淀物持续释放上至3个月。在更具体的实施方式中，不透射线分子从形成的沉淀物持续释放上至1个月。
技术人员可通过体内或体外标准方法确定不透射线性损失。例如，可通过将液体聚合物栓塞化组合物注射到盐水中并随时间通过荧光检查法确定所形成的沉淀物的不透射线性，来测量不透射线性。以下实施例2显示用于评价栓塞化组合物的不透射线性损失的示例性方案和关于根据本发明的几种液体聚合物组合物所观察到的结果。可通过栓塞物在不同时间点的X射线图像的图像分析来确定不透射线性损失，如标准方法ASTM F640-20Standard Test Methods for Determining Radiopacity for Medical Use所述。由沉淀物形成的栓塞物通常在体内在荧光检查法(X射线)和/或计算机断层扫描(CT)成像下被可视化。
本发明的液体聚合物组合物通过递送装置例如微导管被部署到递送位点和/或治疗位点。组合物的粘性必须允许通过这种装置递送。在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，液体聚合物组合物在40℃下的粘度为等于或小于40厘沱。具体地，液体聚合物组合物在40℃下的粘度是30厘沱或更低。在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，液体聚合物组合物在40℃下的粘度为等于或高于10厘沱。
不透射线分子
本发明人发现，当组合物中的不透射线化合物的LogP为2.0至9.0时，具体地当不透射线化合物的LogP为2至7时，实现对栓塞形成程序的最佳监测。
术语LogP指代造影剂分子在水相和辛醇相之间的分配系数。技术人员知晓如何按照标准经验程序(Chemical Reviews,1971,Vol.71,No.6,525-616)确定LogP。然而，如今，利用软件确定LogP是更常规的。适当的确定LogP的软件是可商购获得的。例如，本发明的不透射线化合物的LogP可通过ChemAxon 20.7.0版确定。
LogP值在2与9之间(具体地2至7)的不透射线分子在栓塞形成程序构成中保持截留在沉淀物中，允许实现在荧光检查法下优越的监测，而无需与聚合物共价结合。然而，这种分子从沉淀物中被缓慢释放，允许不透射线性逐渐损失以及避免诸如钽或乙碘油的常见造影剂相关的问题。
此外，本发明组合物的不透射线分子在沉淀物中无有害作用，使得含有所述不透射线分子的组合物形成无碎片化的内聚性沉淀物。
在本发明的第一方面的一个实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子具有2.0至7.0的LogP。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子具有2.0至6.0的LogP。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子具有3.0至5.5，或3.0至5.0，或3.5至5，或4至5的LogP。
根据本发明，不透射线化合物的LogP优选被认为是组合物中的所述化合物所获得的形式。在此意义上，注意，一些不透射线分子，例如容易电离的那些，在经受生理条件时可发生转化，导致LogP变化。例如，不透射线化合物在经受生理条件时可能会质子化，从而改变其LogP。其它不透射线分子可含有可生物降解的连接，如酯、聚酯、碳酸酯或肽，其能够在生理环境中被化学或酶促水解。所述连接的水解可导致沉淀物中的LogP降低以落入所需范围内。
在本发明的第一方面的一个具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是不可电离的分子。在具体实施方式中，不可电离的不透射线化合物在组合物中的LogP为2.0至7.0，具体地3.0至5.0。
在本发明的第一方面的另一具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是可电离的分子。在具体实施方式中，可电离的不透射线化合物在组合物中的LogP为4.0至9.0，具体地5.0至8.0。在具体实施方式中，所述可电离的不透射线分子包含酸性或碱性基团。当不透射线化合物易于被电离时——例如由于其含有酸性或碱性基团，不透射线化合物的LogP可被认为是在生理条件下——即类似于化合物被注射到血管中时发生的条件——所述化合物获得的形式。在此意义上，当经受生理条件时，可电离的不透射线化合物的LogP可在2.0至7.0的范围内，具体地3.0至5.0。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子在室压和室温下是液体。
在本发明的第一方面的大多数实施方式中，不透射线分子是芳族化合物。在本发明的第一方面的大多数实施方式中，不透射线分子是碘化化合物。在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是芳族碘化化合物，例如，含有碘或溴的芳族有机分子，其浓度在每克分子200至900mg当量碘或溴的范围内。在具体实施方式中，不透射线分子的浓度在以下范围内：每克分子300至800mg当量的碘或溴，或每克分子350至700mg当量的碘或溴，或每克分子400至600mg当量的碘。本发明组合物中的不透射线分子在组合物中提供可在以下范围内的碘或溴浓度：约50至约500mg当量的碘或溴/ml组合物，或约100至约300mg当量的碘或溴/ml，或约100至约250mg当量的碘或溴/ml，或约125至约200mg当量的碘或溴/ml，例如150mg当量的碘或溴/ml。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是具有至少两个碘或溴原子的芳族有机分子。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子含有碘。具有多个碘原子的芳族环在造影介质设计中提供良好的选择。在本发明的意义上合适的芳族环可具有五个或六个碳。芳族环的非限制性实例是苯、吡啶酮和吡啶。例如，合适的含碘芳族环可以是三碘苯酚、碘芬酸、三碘苯甲酸、3,5-二碘-4-吡啶酮、三碘苯胺及其衍生物，例如，三碘苯酚、碘芬酸、三碘苯甲酸、3,5-二碘-4-吡啶酮或三碘苯胺的酯和醚。这种化合物呈现比碘化脂族分子更高的稳定性和更低的毒性。特别便利的造影剂与聚合物一起产生均匀且内聚的沉淀物。
造影剂的物理、化学和药理学性质可通过利用芳族环上存在的官能团来操纵和改变。在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，组合物便利地包含这样的造影剂：其分子结构呈递两亲特性，具有明确界定的亲水性和亲水性部分。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线化合物选自三碘苯酚的聚乙二醇化衍生物、碘芬酸的聚乙二醇化衍生物和三碘苯甲酸的聚乙二醇化衍生物。
如上所述，在本发明的第一方面的一些实施方式中，造影剂包含在生理条件下容易裂解的至少一个连接。所述结构内的这种可生物降解的连接/键可在生理条件下断裂，以具有不同溶解度的分子释放原始结构的部分。因此，在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子在生理条件下被转化为具有在如上所述本发明意义上合适的LogP的分子。可生物降解的连接总体上可分为两种类型，即对水解敏感的那些和对酶促作用敏感的那些。对水解敏感的连接总体上可包括酯、聚酯或碳酸酯。本领域技术人员能够想到将可生物降解连接引入造影剂分子的可行方法。酯键可通过使羟基与酸酐或酰氯(酸性氯化物，acid chlorides)反应等而被引入。不透射线性损失的速率可被控制，例如通过酯的选择和插入造影剂中的酯的数量。能够在生理环境中被酶促水解的连接可包括能够被酶(如但不限于基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶或其组合)降解的肽键。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是式I或II的化合物
其中：
R2和R3独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，
R1独立地选自：
-X-(C1-C20)烷基-COO-R4
-X-(CH2-CH2-O)b-R4，
-X-(CH2-CH2-O)b-(CH2)c-COO-R4，
-X-(CH2-CH2-O)b-COO-R4，
-X-(C1-C10)烷基-COO-(CH2-CH2-O)b-R4，
-X-(C1-C20)烷基-NH2，
-X-(C1-C10)烷基-NH-(C1-C10)烷基，
-X-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷基)2，
-(CH2)c-O-(CH2-CH2-O)b-R4，
其中
X独立地选自O、COO和C(O)NH，
R4选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链，
b是0至20的整数，并且
c是0至10的整数。
在具体实施方式中，c是1至4的整数，例如，1或2。
在具体实施方式中，b是1至15的整数，例如，3至12。
在具体的实施方式中，R2和R3独立地选自H、-(C1-C4)烷基、-NH-CO-CH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NH-(C1-C4)烷基、-N-((C1-C4)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C4)烷基。
在具体实施方式中，R4选自-H、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3、-(C1-C4)烷基-COO-(C1-C8)烷基和-(C1-C4)烷基-C(O)NH-(C1-C8)烷基。在具体实施方式中，R4选自-H、-OH、-(C1-C2)烷基、-(C1-C2)烷基-OH、(C1-C2)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3、-CH2-COO-CH3、-CH2-COO-CH2-CH3、-CH2-CH2-COO-CH3、-CH2-CH2-COO-CH2-CH3、-CH2-CONH-CH3、-CH2-CONH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CONH-CH3和-CH2-CH2-CONH-CH2-CH3。
在具体实施方式中，不透射线分子是式I化合物。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，造影剂选自式III化合物和式IV合物：
其中，
n和m独立地是1至20的整数，
R2和R3独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，
R4选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3——其中b是0至20的整数、和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。
在一些实施方式中，不透射线分子含有末端羟基。
在一些实施方式中，对于式IV或式III的任何化合物，n是3至12的整数。在一些实施方式中，m是1至5的整数。在一些实施方式中，R2和R3独立地选自H、-(C1-C4)烷基、-NH-CO-CH3、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3。在一些实施方式中，R4选自-H、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链，例如-(C1-C4)烷基-COO-(C1-C8)烷基和-(C1-C4)烷基-C(O)NH-(C1-C8)烷基。在一些实施方式中，R4是-H、-CH3、-CH2-COO-CH3、-CH2-COO-CH2-CH3、-CH2-CH2-COO-CH3、-CH2-CH2-COO-CH2-CH3、-CH2-CONH-CH3、-CH2-CONH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CONH-CH3和-CH2-CH2-CONH-CH2-CH3。在一些实施方式中，不透射线分子是式III化合物，其中R2和R3都是-H，n是11，并且R4是-CH3。在一些实施方式中，不透射线分子是式IV化合物，其中R2和R3都是-H，n是3，m是1，并且R4是-CH3。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，造影剂对pH敏感。pH敏感性不透射线分子的非限制性实例是含氨基的碘化化合物。含氨基的碘化化合物能够以去质子化形式溶解在本发明组合物中，这种化合物可具有低水溶性并在栓塞形成程序过程中被截留在所形成的沉淀物中。在形成沉淀物后，周围pH可致使胺基本上质子化，导致造影剂的LogP降低，造成通过扩散到周围生理介质中而从沉淀物中移除。除了上文提供的式内包括的一些化合物之外，这种类型的不透射线分子的其它非限制性实例是3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸和三碘苯胺的衍生物。因此，在其它具体实施方式中，不透射线分子是3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸或三碘苯胺的衍生物，例如，酰胺或N-酰化衍生物。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是式V化合物：
其中，
R6和R7独立地选自-H、-COOH,-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R5是-(CH2)d-COO-R8，其中d是0至10的整数，R8选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3——其中b是0至20的整数、和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。
在一些实施方式中，d是1至5或1至4的整数，例如1、2、3或4。在一些实施方式中，R6和R7独立地选自H、-(C1-C4)烷基、-NH-CO-CH3、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3。在一些实施方式中，R8选自-H、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-OH、(C1-C4)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3、-(C1-C4)烷基-COO-(C1-C8)烷基和-(C1-C4)烷基-C(O)NH-(C1-C8)烷基。在一些实施方式中，不透射线分子是式V化合物，其中R6和R7都是-H，d是1，并且R8是-CH2-CH2-CH3。在一些实施方式中，不透射线分子是式V化合物，其中R6和R7都是-H，d是1，并且R8是-(CH2)5-CH3。
在本发明的第一方面的某些实施方式中，对于式I至式V的任何化合物，R4和R8可以是含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。在具体实施方式中，能够在生理环境中被化学水解的所述连接选自酯、聚酯、酰胺和碳酸酯，例如-(C1-C4)烷基-COO-(C1-C8)烷基或-(C1-C4)烷基-C(O)NH-(C1-C8)烷基。能够在生理环境中被酶促水解的连接可包括能够被酶(如但不限于基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶或其组合)降解的肽键。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是选自含有至少一个聚乙二醇化链的式I至式V化合物的分子。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子是选自LFE03、LFE04、LFE05、LFE06、LFE07、LFE08、LFE09、LFE10、LFE111、LFE12、LFE17、LFE18、LFE19和LFE20的分子(如图1所示)。在更具体的实施方式中，不透射线分子是选自LFE05、LFE06、LFE07、LFE09和LFE10的分子(如图1所示)。
除上述之外，本发明考虑的不透射线分子通常具有等于或低于2500g/mol的分子量。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，不透射线分子具有等于或低于2000g/mol的分子量。在具体实施方式中，不透射线分子具有等于或低于1900g/mol的分子量，例如1800g/mol、1700g/mol、1600g/mol、1500g/mol、1400g/mol、1300g/mol、1200g/mol、1100g/mol、1000g/mol、900g/mol、800g/mol、700g/mol、600g/mol或500g/mol。
本申请还提供了如上定义的不透射线分子及其在栓塞形成中的用途，例如，其为栓塞化组合物提供不透射线性的用途，或仅仅用于制备栓塞化组合物的用途。在具体实施方式中，本申请提供不透射线分子，其是如上定义的具有式I、II、III、IV或V的化合物。在更具体的实施方式中，本发明提供不透射线分子，其是选自含有至少一个聚乙二醇化链的式I至式V化合物的分子。在其它具体的实施方式中，本发明提供不透射线分子，其是选自LFE03、LFE04、LFE05、LFE06、LFE07、LFE08、LFE09、LFE10、LFE111、LFE12、LFE17、LFE18、LFE19和LFE20的分子(如图1所示)。在甚至更具体的实施方式中，不透射线分子是选自LFE05、LFE06、LFE07、LFE09和LFE10的分子(如图1所示)。
聚合物
本发明的液体聚合物组合物中的聚合物是可溶于非生理溶液并且不可溶于生理溶液的聚合物。当聚合物可溶于溶液时，其可易于通过递送装置(例如微导管)部署到递送位点和/或治疗位点。然而，在从溶液沉淀出后，聚合物可远更难以部署。例如，在沉淀后，聚合物可在一些情况下更难以通过递送装置部署。因此，本文所述的组合物和方法可将聚合物治疗溶液提供至否则在离开递送装置前不具有可溶性的情况下不易给到的位点。本发明组合物中的聚合物是生物相容性的。
根据本发明的第一方面的液体聚合物组合物包含非生理溶剂或溶剂系统(例如具有非生理pH的溶剂)。因此，本发明的栓塞化组合物是溶液。聚合物可溶于溶液中，但在生理条件下不可溶。在一些实施方式中，聚合物可溶于水混溶性有机溶剂，但在生理条件下(例如水)不可溶。
聚合物(例如液体栓塞性聚合物)的功能可以是在与血液或其它生理流体接触时沉淀。可选地，如果溶解的触发因素是在水混溶性有机溶剂中的溶解且在生理条件下的不溶解，则任何生理环境都可引发沉淀。
聚合物在生理条件下的沉淀可用于封堵生物结构。液体栓塞性聚合物的溶解性的控制可通过选择聚合物的组成来实现。在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，聚合物可以是两种不同可聚合单体、三种不同可聚合单体、四种不同可聚合单体、五种不同可聚合单体或更多种的反应产物。
可聚合部分可以是允许自由基或阴离子聚合的那些，包括但不限于乙撑(乙烯，ethylene)、乙烯醇、乙烯基、丙烯、乙二醇、乙撑氧、丙撑氧、丙烯酸酯(丙烯酸基)、甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸基)、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及其衍生物。可选地，可采用其它反应性化学(结构)来聚合液体栓塞性聚合物，如但不限于亲核体/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核体/卤基、乙烯基砜/丙烯酸酯(丙烯酸基)或马来酰亚胺/丙烯酸酯(丙烯酸基)。优选的可聚合部分可以是乙撑、乙烯醇、丙烯酸酯(丙烯酸基)和丙烯酰胺。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，聚合物选自乙烯乙烯醇共聚物；乙酸纤维素；聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸)；包含乙酸纤维素、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸)或两者的共聚物；聚(乙撑氧)-共-聚(丙撑氧)共聚物；聚(低聚乙二醇)-(甲基)丙烯酸酯；聚(甲基)丙烯酸酯共聚物；聚(甲基)丙烯酰胺共聚物；及其组合。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，聚合物是乙烯乙烯醇共聚物。乙烯乙烯醇共聚物是主要由乙烯(疏水)和乙烯醇(亲水)的无规混合物构成的生物相容性聚合物。这种聚合物被溶解于非生理溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)。当此混合物与水性生理介质(例如血液)接触时，DMSO迅速扩散离开，导致聚合物的原位沉淀和固化。
本文所用的乙烯乙烯醇共聚物是可商购获得的，或可通过本领域公知的程序制备。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，乙烯乙烯醇共聚物组合物被选择使得6重量％的乙烯乙烯醇共聚物连同20-40重量％的不透射线分子在DMSO中的溶液于40℃下具有等于或小于30厘沱的粘度。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，乙烯乙烯醇共聚物具有在1至20范围内的熔体流动指数。在其它具体实施方式中，乙烯乙烯醇共聚物具有在1,5至15范围内的熔体流动指数，例如2至5。
在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，乙烯乙烯醇共聚物包含约25至约60摩尔％的乙烯和约40至约75摩尔％的乙烯醇。在本发明的第一方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，乙烯乙烯醇共聚物包含约30至约50摩尔％的乙烯和约50至约70摩尔％的乙烯醇。这些组合物提供适用于栓塞化血管的适当的沉淀速率。
非生理溶剂
根据本发明的第一方面的液体聚合物组合物包含非生理溶剂或溶剂系统。非生理溶剂或溶剂系统具有非生理的特征。总体上，非生理溶剂或溶剂系统是除水以外的任何溶剂。在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，非生理溶剂或溶剂系统是与水可混溶的有机溶剂。
根据本发明的第一方面，聚合物和不透射线分子可溶于非生理溶剂或溶剂系统中。本发明组合物中的非生理溶剂或溶剂系统在所用浓度下也是生物相容性的。
在本发明的第一方面的一个实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，非生理溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、DMSO的类似物/同系物、二甲基甲酰胺、一元醇、多元醇、乙氧基化多元醇、乙氧基化多元醇的甲基醚、N-甲基吡咯烷酮或其组合。在其它具体实施方式中，非生理溶剂是DMSO。
在本发明的第一方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，栓塞化组合物包括包含多于一种溶剂的溶剂系统。例如，非生理溶剂系统可包含一种或多种与水可混溶的有机溶剂和水。在具体实施方式中，溶剂系统包含二甲基亚砜(DMSO)、DMSO的类似物/同系物、二甲基甲酰胺、一元醇、多元醇、乙氧基化多元醇、乙氧基化多元醇的甲基醚、N-甲基吡咯烷酮或其组合。在具体实施方式中，溶剂系统包含上述溶剂中的一种或其组合和水。
在具体实施方式中，非生理溶剂系统是醇和水。在其它具体实施方式中，非生理溶剂是DMSO和水。
制备方法及产品
本发明的第二方面涉及用于制备如本发明的第一方面所定义的液体聚合物组合物的方法，方法包括以下步骤：
(i)提供非生理溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线化合物，和
(ii)混合，直到实现均匀溶解。
以上关于溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线分子所定义的所有实施方式也适用于本发明的这种第二方面。
在本发明的第二方面的一些实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，可利用温和的加热和搅拌来实现共聚物在生物相容性溶剂中的溶解，例如在50℃下12小时。
组分添加到溶剂或溶剂系统的具体顺序不是至关重要的，并且根据需要进行所得悬浮液的搅拌以实现组合物的均匀性。优选地，组合物的混合/搅拌在无水氛围和环境压力下进行。所得组合物可被热灭菌，然后储存。可将所得组合物储存直至需要，例如储存在密封的琥珀色长瓶或小瓶中。
可利用针和注射器从小瓶中取出液体聚合物组合物，并且将注射器然后连接到递送装置或导管。可选地，液体栓塞性聚合物制剂可被预先包装在递送注射器中。
因此，本发明在第三方面中提供可注射剂(产品)，其包含如本发明的第一方面所定义的液体聚合物组合物。上文关于溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线分子所定义的所有实施方式也适用于本发明的这种第三方面。在一些实施方式中，可注射剂被预先包装在递送注射器中。
在第四方面中，本发明还提供用于栓塞形成的试剂盒，所述试剂盒包含容纳根据本发明的第一方面的液体聚合物组合物的容器。上文关于溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线分子所定义的所有实施方式也适用于本发明的这种第四方面。在本发明此第四方面的具体实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，容器是预先包装的递送注射器或小瓶。在这种第四方面的另一具体实施方式中，试剂盒包含另外的容器。所述另外的容器可容纳例如用于漂洗的非生理溶液(漂洗溶液)。漂洗溶液可与栓塞化组合物中的溶液相同。在这种第四方面的更具体的实施方式中，组合物或漂洗溶液另外包含着色的化合物。可添加着色的化合物以清楚地区分栓塞化组合物和漂洗溶液。在其它具体实施方式中，试剂盒包含使用栓塞化组合物的说明书。
医学适应症
上述组合物然后被用于栓塞化哺乳动物血管的方法中。本发明的第五和第六方面分别考虑到本发明的第一方面的组合物用于栓塞化血管和用于填充血管缺陷。
上文关于溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线分子所定义的所有实施方式也适用于本发明的第五和第六方面。
在本发明第五和第六方面的一个实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，足量的根据本发明的第一方面的组合物通过常规手段(例如在荧光检查法下注射或导管递送)被引入所选血管中，使得在聚合物沉淀后血管被栓塞。所用栓塞化组合物的具体量由脉管系统的待栓塞化总体积、组合物中的聚合物浓度、共聚物的沉淀(固体形成)速率等决定。这种因素是本领域技术人员公知的。通过改变聚合物的总体疏水性/亲水性可控制沉淀速率，其中通过更具疏水性的聚合物组合物得到更快的沉淀速率。这可通过例如增加栓塞化组合物中乙烯乙烯醇共聚物中的乙烯含量(当乙烯乙烯醇是聚合物时)来实现。
在本发明的第五和第六方面的一个实施方式中，任选地与上文或下文提供的任何实施方式组合，根据第一方面的栓塞化组合物通过小直径医疗导管被递送至所选血管位点。所用的具体导管不是至关重要的，条件是聚合物导管组分与栓塞化组合物是可相容的(即导管组分不易在栓塞化组合物中降解)。关于这点，在一个具体实施方式中，聚乙烯被用于导管组分，因为其在本文所述栓塞化组合物的存在下是惰性的。与栓塞化组合物可相容的其它材料可容易被技术人员确定，并且包括，例如，其它聚烯烃、氟聚合物(例如，特氟隆(Teflon)、硅酮等)。
当通过导管递送时，注射速率部分地决定血管位点处的沉淀物的形式。具体地，大约0.05至0.3ml/分钟的低注射速率将提供谷粒或结节形式的沉淀物，这特别有益于位点特异性栓塞形成，因为沉淀物主要在注射点处形成。相反，约0.1至0.5或更多ml/数秒(例如，上至10秒)的高注射速率将提供从导管末梢向下游伸出的丝状物，这特别有益于提供栓塞剂深入到血管树中。这种程序适于栓塞化肿瘤团块、器官和动静脉畸形(AVM)。
当被引入血管位点时，溶剂迅速扩散到血液中并且固体沉淀物形成，该沉淀物是其中包封有不透射线分子的聚合物。不受任何理论的限制，认为最初软凝胶至海绵状固体沉淀物在与血液接触后形成，该沉淀物在结构上是开放的和纤维状的。然后此沉淀物限制血流，截留红细胞，从而导致血管的凝块栓塞形成。包封在沉淀物中的造影剂通过水解、酶促作用或(去)质子化而被缓慢释放或转化为水溶性更高的分子，并且因此沉淀物以渐进的方式损失不透射线性。最终，不透射线性完全消失，并且栓塞化的区域变得对于荧光检查呈半透明。渐进的不透射线性损失可以是有利的，因为其可允许后续栓塞形成程序中的可视化改善。
如上所述的血管的栓塞化可进而用于预防/控制出血(例如，器官出血、胃肠道出血、血管出血、动脉瘤相关的出血)或消融患病组织(例如，肿瘤等)。因此，本发明还考虑根据本发明的第一方面的组合物用于止血，部分地或完全地。
此外，上文定义的组合物提供适于将药物递送至血管位点的媒介。因此，本发明还考虑本发明的第一方面的组合物用于药物递送用途。具体地，合适的药物，例如与栓塞化组合物可相容的化疗剂、生长因子剂、抗炎剂、抗痉挛剂等能够被以治疗水平包含在此组合物中并且被直接递送至血管位点。
贯穿说明书和权利要求书，词语“包含”和该词语的变型并不意图排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，词语“包含”涵盖“由……组成”的情形。本发明的其它目的、优点和特征对于本领域技术人员来说在查验说明书后是显而易见的，或者其可通过本发明的实践而得知。以下实施例和附图作为示例被提供，并且其并不意图限制本发明。此外，本发明还涵盖本文描述的具体和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
实施例1：不透射线化合物的合成
合成泛影酸衍生物：LFE21和LFE22
以下实施例示例了化合物LFE21的合成。将来自Sigma Aldrich的泛影酸(LFE23，1.2当量)、1-溴己烷(1当量)、碳酸钾(1.2当量)和碘化钾(1.2当量)溶解在DMF中并在90℃下搅拌过夜。次日早上，将反应混合物冷却并在去离子水中沉淀(10x体积的DMF)。过滤沉淀物，用去离子水洗涤，并真空干燥。通过从甲醇和己烷中结晶来进一步纯化产物。
按照与LFE23相同的程序制备LFE22，除了用1-溴丙烷进行泛影酸的酯化。
合成碘美普尔衍生物：LFE14、LFE15、LFE16
本实施例示例了化合物LFE14的合成。简言之，将获自Bracco的碘美普尔(LFE13，1当量)、乙酸酐(25当量)和无水碳酸氢钠(10当量)在室温下于干乙酸乙酯中搅拌48h。反应完成后，过滤混合物并浓缩滤液。向残留物中加入二氯甲烷和水并进行相分离。干燥有机相(Na2SO4)并浓缩。从己烷和乙酸乙酯的混合物中结晶浆液(syrup)。
按照与LFE14相同的程序制备LFE15和LFE16，除了碘美普尔的酯化分别用丙酸酐和丁酸酐进行。
合成3,5-二碘-4-吡啶酮-N-乙酸衍生物：LFE03和LFE04
本实施例示例了化合物LFE03的合成。简言之，将来自Manchester Organics的3,5-二碘-4-吡啶酮-N-乙酸(1份)、1-丙醇(10份)和浓硫酸(0.01份)回流过夜。冷却后，结晶所得酯。将产物从甲醇中重结晶。
按照与LFE03相同的程序制备LFE04，除了3,5-二碘-4-吡啶酮-N-乙酸的酯化用1-己醇进行。
合成2,4,6-三碘苯酚衍生物：LFE01、LFE05、LFE06、LFE07、LFE08、LFE11、LFE12和 LFE24
本实施例示例了化合物LFE05的合成。添加在40℃下乙腈中的来自Sigma Aldrich的2,4,6-三碘苯酚(0.5当量)、碳酸钾(2当量)和碘化钾(1当量)并搅拌反应混合物1h。然后逐滴加入溶解在乙腈中的1-(2-溴乙氧基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1当量)并将内容物于80℃下加热过夜。通过过滤去除碱后，真空去除溶剂，并将所得产物溶解于乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3和水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥并通过二氧化硅垫过滤。从己烷和乙酸乙酯中重结晶洗脱产物。
按照与LFE05相同的程序制备LFE01、LFE06、LFE07、LFE08、LFE11、LFE12和LFE24，除了用1-溴己烷、2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇、Br-Peg5-OH、Br-Peg12-OH、Br-Peg4-COOEt、Br-Peg3-OAc和2-乙基己基溴进行2,4,6-三碘苯酚的醚化。
合成2,3,5-三碘苯甲酸衍生物：LFE17和LFE18
以下实施例示例了化合物LFE18的合成。将来自Sigma Aldrich的2,3,5-三碘苯甲酸(1当量)和三乙二醇(1当量)溶解在二氯甲烷中。将二环己基碳二亚胺(1.1当量)单独溶解在二氯甲烷中。将两种溶液均冷却至-20℃并混合在一起。加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，并保持反应混合物处于4℃过夜。次日早上，将反应混合物在室温下搅拌4h。过滤反应混合物，并将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤几次并最后用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥和旋转蒸发。从己烷和乙酸乙酯中重结晶产物。
按照与LFE18相同的程序制备LFE17，除了2,3,5-三碘苯甲酸的酯化用五乙二醇进行。
合成2,4,6-三碘苯氧基乙酸衍生物：LFE02、LFE09和LFE10
以下实施例示例了化合物LFE09的合成。简言之，添加在40℃下乙腈中的来自Sigma Aldrich的2,4,6-三碘苯酚(0.5当量)、碳酸钾(2当量)和碘化钾(1当量)并搅拌反应混合物1h。然后逐滴加入在乙腈中稀释的溴乙酸乙酯(1当量)，并使内容物于80℃下加热过夜。通过过滤去除碱后，真空去除溶剂，并将所得产物溶解于乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3和水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋转蒸发。这得到2,4,6-三碘苯氧基乙酸乙酯，即化合物LFE02。
将2,4,6-三碘苯氧基乙酸乙酯(1当量)和氢氧化钾(4当量)溶解于甲醇中并在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇并将固体溶解于水中。用HCl 2N酸化混合物，并将所得沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到2,4,6-三碘苯氧基乙酸。
将2,4,6-三碘苯氧基乙酸(1当量)和三乙二醇单甲醚(1当量)溶解在二氯甲烷中。将二环己基碳二亚胺(1.1当量)单独溶解在二氯甲烷中。将两种溶液均冷却至-20℃并混合在一起。加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，并保持反应混合物处于4℃过夜。次日早上，将反应混合物在室温下搅拌4h。过滤反应混合物，并将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤几次，并且最后用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥和旋转蒸发。从己烷和乙酸乙酯中重结晶产物。
按照与LFE09相同的程序制备LFE10，除了2,4,6-三碘苯氧基乙酸的酯化用三乙二醇进行。
合成2,3,5-三碘苄基衍生物：LFE19和LFE20
以下实施例示例了化合物LFE20的合成。简言之，在氮气下向冰冷的乙醚中的来自Sigma Aldrich的2,3,5-三碘苄基(1.0当量)醇溶液逐滴加入PBr3(1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并在0℃下通过以小部分加入H2O(15mL)使反应猝灭。去除水相，并将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。2,3,5-三碘苄基溴的纯化通过硅胶色谱法利用己烷和乙酸乙酯作为溶剂来实现。
向冰冷的三乙二醇单甲醚(1.0当量)THF溶液中缓慢加入氢化钠(矿物油分散液中60％，1.04当量)。将混合物在室温下搅拌30min，此后逐滴加入溶解于THF中的2,3,5-三碘苄基溴(1当量)。在室温下将反应搅拌过夜，然后用H2O猝灭。将产物用乙酸乙酯萃取四次，并将合并的有机相用MgSO4干燥并旋转蒸发。产物通过硅胶色谱法利用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化。
按照与LFE20相同的程序制备LFE19，除了2,3,5-三碘苄基溴的醚化用五乙二醇单甲醚进行。
实施例2：含有聚合物和造影剂的组合物。造影剂的LogP和组合物的粘度和沉淀表现
将实施例1的不透射线化合物以150mg当量碘/ml的浓度与以6％溶解的乙烯乙烯醇共聚物(44％乙烯)(Sigma Aldrich 414107)一起在DSMO中溶解。测定所得溶液以评估沉淀表现和不透射线性损失。利用平行板配置的流变仪(Anton Paar MCR92)确定所得溶液的粘度。在40℃下通过100mm直径的平板对新制的溶液进行测量。栓塞形成制剂在40℃下的粘度在20至35cst范围内。
利用MarvinSuite软件(ChemAxon,20.7.0版)计算所合成的造影剂的logP。计算方法基于Viswanadhan等的发表物(J.Chem.Inf Comput.Sci.1989,29,163-172)。
利用注射器和细针(27G)将栓塞形成制剂缓慢注射到磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。缓慢注射(大约1分钟)100ul栓塞形成制剂后，获得栓塞化材料的沉淀物。观察沉淀表现，并将其评分为内聚性(2)；内聚性伴有一些材料损失；(1)以及不可控注射或无内聚性(0)。
通过比较新制样品(时间＝0)和在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中于37℃培育30天的样品的不透射线性来确定沉淀物的不透射线性损失。每天在可能时更换PBS。利用C形臂X射线设备(OEC Fluorostar 7900COMPACT2,General Electric)确定不透射线性。当不透射线性损失在5％以下时，不透射线性损失被评分为辐射稳定(评分＝0)；当不透射线性损失介于5％至25％不透射线性丧失时，其被评分为轻度辐射稳定(评分＝1)；当不透射线性损失介于26％至69％不透射线性损失时，其被评分为中度辐射稳定(评分＝2)；当不透射线性损失介于70％至100％不透射线性损失时，其被评分为高度辐射稳定(评分＝3)。不透射线性的均匀性也被评分为非均匀(评分＝0)或均匀(评分＝1)。
表1.不同碘化化合物的LogP、沉淀/内聚性表现和不透射线性损失。
内聚性和不透射线性损失评分较高的栓塞形成化合物被优先作为用于制备具有程序化(programmed)不透射线性损失的栓塞化制剂的潜在候选者。
图2显示上述代表性化合物在PBS中经过时间(在时间0，以及在37℃下培育30分钟和30天后)的不透射线性损失。测定logP值在-1,6至7,6范围内的下列不透射线化合物：LFE24、LFE21、LFE15、LFE03、LFE09、LFE08、LFE23和LFE13。程序如上限定。可观察到具有高logP值(即7.0以上)的制剂是辐射稳定的，而具有低logP值(即2.0以下(logP(LFE13)＝-1.6和在pH 7.4下logP(LFE23)＝-0.5)的制剂在数分钟内损失其不透射线性。然而，具有介于2.8和5.8的中间logP值的化合物的制剂在前30分钟内维持基本不透射线性，而在37℃下在PBS中培育30天后显示显著的不透射线性损失。
表2显示不透射线性的定量。化合物LFE 24(LogP＝7.6)在37℃下在PBS中30天后显示出完全的辐射稳定性。用不透射线化合物LFE03、LFE08、LFE09、LFE15和LFE21(logP值介于2.8和5.8之间)制备的制剂在30min后保留超过50％的其不透射线性，但在37℃下在PBS中30天后显示显著的不透射线性损失。不透射线性损失与这些化合物的logP值呈正相关，表明在此logP值范围内的化合物可适用于栓塞形成目的——其中不透射线化合物可需要在少于6个月内被生物吸收。相反，用高水溶性不透射线化合物如LFE13和LFE23(其在PBS中的logP分别为-1.6和-0.5)制备的制剂在30分钟后显示不透射线性损失大于其时间零时不透射线性的50％，表明其水溶性和扩散可能过快，并且可能不允许栓塞形成过程的正确监测。
表2.在37℃下在PBS中培育30min和30天后不同制剂的不透射线性损失定量。
实施例3：不透射线性损失的体内确定
在体内评价含有实施例2所述不同化合物的栓塞化制剂的在150mg eq碘/ml下的不透射线性损失。首先，将制剂于2％琼脂糖模具中沉淀，并在室温下培育2小时以确保杆状沉淀物形成。随后，小心地从模具中取出所得的杆状物，并在去离子水中在温和摇晃下培育1小时以去除二甲基亚砜。将所得杆状物在温和真空下干燥过夜，并装入pet微芯片注射器中。将装有杆状沉淀物的微芯片注射器用环氧乙烷灭菌，并最终将所得沉淀物皮下植入在新西兰兔(4.5Kg)中。植入后立即和4周后通过X射线成像确定植入物的不透射线性。4周后，移除植入物并离体确定其不透射线性。
图3所示结果显示，不透射线性经4周过程逐渐损失。对于一些植入物，即LFE05、LFE07、LFE09和LFE12，不透射线性在初始数小时/在初始数小时时被充分保留，然而不透射线性在植入4周后完全损失或几乎完全损失。当在X射线荧光检查下监测时，未观察到这些植入物的不透射线性，表明这些造影剂已被完全生物吸收，并且是栓塞形成目的的良好候选者。其余植入物LFE04、LFE22、LFE21、LFE02和LFE15在植入4周后可在荧光检查下被清楚定位。然而，观察到不同程度的不透射线性损失，表明不同的不透射线分子以不同的速率被生物吸收，与其物理化学性质相应。不透射线损失速率与6个月后损失大于50％可相容(compatible)，表明logP介于2.0和7.0之间的这些化合物也是栓塞形成目的的良好候选者。对照植入物——由乙烯乙烯醇共聚物覆盖的钢丝组成——在植入4周后显示不透射线性无变化。
通过比较取回的植入物和未被体内植入的对照植入物的不透射线性来离体定量不透射线性损失。结果显示，不透射线性损失与不透射线材料的分配系数(logP)呈正相关，如表3所示。
表3.植入4周后植入物的不透射线性损失的确定
实施例4：栓塞形成制剂LFE09在猪肾中的体内评价
在本实施例中，准备35kg猪用于使用根据实施例2制备的栓塞性组合物LFE09进行血管栓塞形成。通过将微导管置入肾中进行左肾的栓塞形成。将导管推进到肾动脉中，导管内用造影剂冲洗(flushed)以确定位置并且然后用DMSO冲洗，然后0.6ml上述LFE09组合物，再然后是更多DMSO。将LFE09组合物快速注入肾动脉。在组合物递送后，肾的上极被阻断。14天后，将右肾用0.6ml相同的LFE09制剂栓塞化，并将动物安乐死。如图4所示，比较两肾的不透射线性。结果表明，本发明的组合物适于哺乳动物对象的血管的体内栓塞形成，并且不透射线性逐渐损失。
实施例5：体内不透射线性损失vs不透射线分子的logP
通过将浓度为150mg当量碘/ml的适当不透射线分子与以6％溶解的乙烯乙烯醇共聚物(44％乙烯)(Sigma Aldrich 414107)一起溶解于DSMO中来制备栓塞形成制剂。在本实施例中，使用LFE01(logP 6.8)、LFE04(logP 3.9)和碘美普尔(logP-2.8)。作为对照，用300mg/ml微粉化钽与以6％溶解于DSMO中的乙烯乙烯醇共聚物(44％乙烯)(Sigma Aldrich414107)一起制备栓塞形成制剂。然而，在此情况下，获得悬浮液。将所得制剂利用胰岛素注射器在小鼠中皮下注射(每只小鼠30微升，每不透射线材料组3只动物)。在第1天(注射栓塞形成制剂后5分钟)、第15天和第30天将小鼠安乐死。利用OEC C形臂荧光检查设备(GE)监测不透射线沉淀物的形成和存在。不透射线性损失，即不透射线材料从所得不透射线沉淀物的释放，利用相同设备按照标准方法ASTM F640-20 Standard Test Methods forDetermining Radiopacity for Medical Use被评估。不透射线性损失被表示为与第1天(即注射后5分钟所形成的不透射线沉淀物的不透射线性)相比剩余不透射线性的百分比。本实施例的结果可在下表中找到：
贯穿整个实验，具有钽的栓塞形成制剂显示恒定的不透射线性，证实钽未从不透射线沉淀物中释放(图5a)。具有含碘不透射线分子的栓塞形成制剂显示随logP值减少而增加的不透射线性损失。具有LFE01化合物(具有logP 6.8的不透射线分子)的栓塞形成制剂显示内聚性沉淀物，其在30天后释放部分不透射线分子(图5b)。具有LFE04化合物(具有中度logP值(logP 3.9)的不透射线分子)的栓塞形成制剂显示具有均匀不透射线性的沉淀物，并且不透射线分子在30天后完全释放(图5c)。相比之下，具有碘美普尔(具有低logP值(logP-2.8)的水溶性造影剂)的栓塞形成制剂显示不透射线性迅速消失的非内聚性沉淀物，其由于注射后迅速溶解而在注射5分钟后难可见(图5d)。因此，logP参数的适当选择可产生适于栓塞形成应用的具有均匀不透射线性的内聚性沉淀物，具有在医疗便利的时间框内完全的不透射线性损失。
条目
为了完整起见，在以下编号的条目中阐述本发明的各种方面：
1.液体聚合物组合物，其包含：
(a)约2至约20重量％的聚合物；
(b)约5至约40重量％的不透射线分子，其分子量在2000g/mol以下；和
(c)约40至约93重量％的非生理溶剂系统或溶剂系统；
其中：
(i)所述组合物中所有组分的重量百分比之和是100，
(ii)所述聚合物和所述不透射线分子均被溶解在所述非生理溶剂或溶剂系统中，和
(iii)所述液体聚合物组合物能够在与生理条件接触后形成不透射线沉淀物，其在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性，具体地，所述沉淀物在至少1小时期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于3个月内损失至少50％的其不透射线性。
2.根据权利要求1的液体聚合物组合物，其中所述液体聚合物组合物在与生理条件接触后形成具有均匀不透射线性的沉淀物。
3.根据权利要求1-2中任一项的液体聚合物组合物，其中不透射线化合物是芳族分子，所述芳族分子在所述组合物中具有2.0至9.0的LogP。
4.根据权利要求1-3中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是不可电离的芳族分子，其在所述组合物中具有2.0至7.0，具体地3.0至5.0的LogP。
5.根据权利要求1-3中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是可电离的芳族分子，其在所述组合物中具有4.0至9.0，具体地5.0至8.0的LogP，并且包含酸性或碱性基团。
6.根据权利要求1-5中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是含有碘或溴的芳族分子，碘或溴的浓度为每克分子大于300mg当量的碘或溴。
7.根据权利要求1-6中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是三碘苯酚、碘芬酸、三碘苯甲酸、3,5-二碘-4-吡啶酮泛影酸、5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸或三碘苯胺的聚乙二醇化衍生物。
8.根据权利要求1-7中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是式I或II的化合物。
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其中：
R2和R3独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R1独立地选自：
-X-(C1-C20)烷基-COO-R4
-X-(CH2-CH2-O)b-R4，
-X-(CH2-CH2-O)b-(CH2)c-COO-R4，
-X-(CH2-CH2-O)b-COO-R4，
-X-(C1-C10)烷基-COO-(CH2-CH2-O)b-R4，
-X-(C1-C20)烷基-NH2，
-X-(C1-C10)烷基-NH-(C1-C10)烷基，
-X-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷基)2，
-(CH2)c-O-(CH2-CH2-O)b-R4，
其中
X独立地选自O、COO和C(O)NH-
R4选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链，
b是0至20的整数，并且
c是0至10的整数，
或者可选地，所述不透射线分子是式V化合物：
其中，
R6和R7独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R5是-(CH2)d-COO-R8，其中d是0至10的整数，并且R8选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3——其中b是0至20的整数、和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。
9.根据权利要求8的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子选自式III化合物和式IV化合物：
其中，
n和m独立地是1至20的整数，
R2和R3独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R4选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3——其中b是0至20的整数、和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。
10.根据权利要求8-9中任一项的液体聚合物组合物，其中所述能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接选自酯、聚酯、酰胺和碳酸酯。
11.根据权利要求1-10中任一项的液体聚合物组合物，其中所述聚合物选自：乙烯乙烯醇共聚物；乙酸纤维素；聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)；乙酸纤维素、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)或两者的共聚物；聚(乙撑氧)-共-聚(丙撑氧)共聚物；聚(低聚乙二醇)-(甲基)丙烯酸酯；聚(甲基)丙烯酸酯共聚物；聚(甲基)丙烯酰胺共聚物；及其组合，具体地乙烯乙烯醇共聚物。
12.根据权利要求1-11中任一项的液体聚合物组合物，其中所述非生理溶剂或溶剂系统包括与水可混溶的有机溶剂。
13.根据权利要求12的液体聚合物组合物，其中所述非生理溶剂或溶剂系统包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、一元醇、多元醇、乙氧基化多元醇、N-甲基吡咯烷酮、乙氧基化多元醇的甲基醚或其组合，具体地，所述非生理溶剂或溶剂系统包括二甲基亚砜。
14.根据权利要求1-13中任一项的液体聚合物组合物，其中在40℃下所述组合物的粘度在50cSt以下。
15.可注射剂，其包含根据权利要求1-14中任一项所限定的液体聚合物组合物。
16.不透射线化合物，其如权利要求7-9中的任一项中所限定。
17.根据权利要求1-14中任一项所限定的液体聚合物组合物或根据权利要求15所限定的可注射剂或根据权利要求16所限定的不透射线化合物，用于栓塞化血管。
引用列举
Viswanadhan et al.J.Chem.Inf Comput.Sci.1989,29,163-172

Claims (19)

1.液体聚合物组合物，其包含：
(a)约2至约20重量％的聚合物；
(b)约5至约40重量％的分子量在2000g/mol以下的不透射线分子；和
(c)约40至约93重量％的非生理溶剂系统或溶剂系统；
其中：
(i)所述组合物中所有组分的重量百分比之和是100，
(ii)所述聚合物和所述不透射线分子不被共价结合并且均溶解在所述非生理溶剂或溶剂系统中，
(iii)所述聚合物在室温下可溶于所述非生理溶液并且不可溶于生理溶液，和
(iv)所述液体聚合物组合物能够在与生理条件接触后形成不透射线沉淀物，所述不透射线沉淀物在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性，具体地，所述沉淀物在至少1小时期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于3个月内损失至少50％的其不透射线性。
2.根据权利要求1所述的液体聚合物组合物，其中所述液体聚合物组合物在与生理条件接触后形成具有均匀不透射线性的沉淀物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是芳族分子，所述芳族分子在所述组合物中具有2.0至9.0的LogP。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是不可电离的芳族分子，所述不可电离的芳族分子在所述组合物中具有2.0至7.0，具体地3.0至5.0的LogP。
5.根据权利要求1-3中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是可电离的芳族分子，所述可电离的芳族分子在所述组合物中具有4.0至9.0，具体地5.0至8.0的LogP，并且包含酸性或碱性基团。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物在室压和室温下是液体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是含有碘或溴的芳族分子，所述碘或溴的浓度是每克分子大于300mg当量的碘或溴。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是三碘苯酚、碘芬酸、三碘苯甲酸、3,5-二碘-4-吡啶酮泛影酸、5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸或三碘苯胺的聚乙二醇化衍生物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是式I或式II化合物
其中：
R2和R3独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、-NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R1独立地选自：
-X-(C1-C20)烷基-COO-R4
-X-(CH2-CH2-O)b-R4，
-X-(CH2-CH2-O)b-(CH2)c-COO-R4，
-X-(CH2-CH2-O)b-COO-R4，
-X-(C1-C10)烷基-COO-(CH2-CH2-O)b-R4，
-X-(C1-C20)烷基-NH2，
-X-(C1-C10)烷基-NH-(C1-C10)烷基，
-X-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷基)2，
-(CH2)c-O-(CH2-CH2-O)b-R4，
其中
X独立地选自O、COO和C(O)NH-，
R4选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链，
b是0至20的整数，并且
c是0至10的整数，
或者可选地，所述不透射线分子是式V化合物：
其中，
R6和R7独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、–NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R5是-(CH2)d-COO-R8，其中d是0至10的整数，并且R8选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3——其中b是0至20的整数、和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。
10.根据权利要求8所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子选自式III化合物和式IV合物：
其中，
n和m独立地是1至20的整数，
R2和R3独立地选自-H、-COOH、-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COOH、-O-(C1-C25)烷基、-(C1-C25)烷基-COO-(C1-C25)烷基、-O-(CH2-CH2-O)b-CH3、–NH-CO-(C1-C25)烷基、-NH2、-NH-(C1-C25)烷基、-N-((C1-C10)烷基)2-CF3、-Cl、-F、-CN、-NO2和-CO-NH-(C1-C25)烷基，并且
R4选自-H、-OH、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-OH、(C1-C8)酰基、-(CH2-CH2-O)b-CH3——其中b是0至20的整数、和含有能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接的烷基链。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子包含末端羟基。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接选自酯、聚酯、酰胺和碳酸酯。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述聚合物选自：乙烯乙烯醇共聚物；乙酸纤维素；聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)；乙酸纤维素、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)或两者的共聚物；聚(乙撑氧)-共-聚(丙撑氧)共聚物；聚(低聚乙二醇)-(甲基)丙烯酸酯；聚(甲基)丙烯酸酯共聚物；聚(甲基)丙烯酰胺共聚物；及其组合，具体地乙烯乙烯醇共聚物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述非生理溶剂或溶剂系统包括与水可混溶的有机溶剂。
15.根据权利要求14所述的液体聚合物组合物，其中所述非生理溶剂或溶剂系统包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、一元醇、多元醇、乙氧基化多元醇、N-甲基吡咯烷酮、乙氧基化多元醇的甲基醚或其组合，具体地，所述非生理溶剂或溶剂系统包括二甲基亚砜。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的液体聚合物组合物，其中在40℃下所述组合物的粘度在50cSt以下。
17.可注射剂，其包含根据权利要求1-16中任一项所限定的液体聚合物组合物。
18.不透射线化合物，其如权利要求8-12中的任一项所限定。
19.根据权利要求1-16中任一项所限定的液体聚合物组合物或根据权利要求17所限定的可注射剂或根据权利要求18所限定的不透射线化合物，用于栓塞化血管。
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