JP7000348B2 - 可塑剤としてのアミノ糖の使用 - Google Patents
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Description
今日、薬物可溶性および溶解速度の改善は、特に生物薬剤学分類システム(BCS)クラスII化合物にとって重要な問題である。難水溶性薬物の可溶性および溶解速度を増強するために、固体分散体(SD)、塩形成、可溶化、および粒子径減少などの様々なアプローチが用いられている。そのようなものとして、固体分散体は、これらに限定されないが、噴霧乾燥、溶融押出、および熱力学的配合(thermokinetic compounding)を含む、多くの方法によって創出することができる。
この文脈において、ポリビニルアルコール(PVA)は、薬学的に活性な成分のための担体として、(加熱)溶融押出に好適である優れた化合物である。
ポリビニルアルコール(PVA)は、優れたフィルム形成性、接着性および乳化特性を保有する合成水溶性ポリマーである。これはポリ酢酸ビニルから調製されるが、その官能性アセタート基は、部分的にまたは完全に加水分解されることで、その結果得られるエステル化ポリマーのうち、官能性アルコール基が形成される。
固体分散体の形態における医薬製剤の調製のために、加熱溶融押出により互いに要求される成分を均質化することは、一般的な方法である。しかしながら、上述の、問題となるポリビニルアルコール(PVA)の化学的および物理的特性のために、要求される温度において活性成分に影響を与えることなく、任意でその部分的な分解を生じることなく、加熱溶融押出により、活性成分のための担体としてPVAを含む、対応する固体組成物を生産することは困難である。
予期しないことに、医薬製剤の調製について、加熱溶融押出(HME)または溶融押出プロセスのための、ポリマー含有組成物における可塑剤としての、低分子量アミノポリオールの使用は、優れた利点に関連することが、実験によって見出された。好適なアミノポリオールは、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、マンノサミン、D-フコサミン、N-アセチル-D-フコサミン、N-アセチル-D-グルコサミン、N-アセチルラクトサミン、N-アセチルマンノサミン、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)およびシアル酸の群から選択される。この出願のためにとりわけ好適なアミノポリオールは、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)である。担体マトリックスとしてポリマーを含有する医薬製剤の調製のためのこれらのアミノポリオールの使用は、適用されるアミノポリオールが加熱溶融押出(HME)または溶融押出プロセスにおいて、前記ポリマー含有組成物のガラス転移温度Tgおよび融解温度Tmを低下させることを特徴とする。有利なことに、適用されるアミノポリオールは、さらに、ポリマー含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低下させる。
a)アミノポリオールが5~40%の範囲の重量百分率量において含有され、
b)ポリマーが60~95%の範囲の重量百分率量において含有され、および
c)APIが0.01~40%の範囲の重量百分率量において含有される、
組成物であって、
ここで、組成物の全て成分の合計が100%となることを条件とする、
組成物の調製のためにとりわけ有利である。
a.均質な混合物への該成分の物理的混和または造粒、
b.加熱溶融押出または溶融押出、および
c.それに次ぐ、粉末への調合
の工程により得られる、前記粉末組成物である。
a)少なくとも1つの熱可塑性ポリマー、少なくとも1つのアミノ糖、少なくとも1つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、pH調整剤および流量制御剤の群から選択される1以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、および b)この均質な混合物の加熱溶融押出または溶融押出が加工され、それによって熱可塑性ポリマーおよび少なくとも1つのアミノ糖の担体マトリックスにおいて、APIの長期安定性非晶質固体分散体が造られ、および
c)押出生産物が、それに続いて、粉末に調合される
ことを特徴とする、本発明による上記の粉末組成物の生産のためのプロセスを提供する。
ここ数年にわたり、医薬品製造技術として加熱融解押出(HME)が導入されており、現在では、連続的かつ効果的なプロセス、限られた数の加工ステップ、溶媒を含まないなどの利点を有する周知の加工となってきている。加熱融解押出の間、活性成分および熱可塑性賦形剤、ならびに他の機能性加工助剤の混合物は押出機内で加熱、および軟化または溶融され、ノズルを通して異なる形態に押出される。
1.ポリマーは、好適な医薬品グレードを有しなければならない。
2.そのガラス転移温度は、適切な低いレベルを有しなければならない。
3.ポリマーは、高い熱安定性を示さなければならず、剪断力に対して機械的に安定でなければならない。
4.毒性であってはならず、高い生体適合性を有しなければならない。
これに関して、医薬品グレードのポリビニルアルコールは、HMEによって加工される活性成分を含む製剤の調製のための良好な選択肢であるように見える。
ポリビニルアルコールは水に可溶性であるが、エタノールのようないくつかの場合を除いて、ほぼ全ての有機溶媒にほぼ不溶性である。この側面は、それが噴霧乾燥によって非晶質および固体分散体を形成することを非常に困難にする。
DM=(モル質量)/((86)-(0.42(加水分解の程度)))
によって計算される。
H=((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))×100
式中、EVはポリマーのエステル価である、
から計算することができる。それゆえ、欧州薬局方のモノグラフに従って、72.2%を超える加水分解の百分率を有するポリマーのみが許容される。
これは、それによって融解点Tmを低下させることができる剤を見出されなければならないことを意味する。同時に、PVA含有混合物の粘度が同じ添加物による押出の間に低下するならば有利であるだろう。
この添加物を医薬活性成分のための担体としてPVAを含む混合物に添加することにより、加熱溶融押出による処理後、活性物質との安定で固体の非晶質混合物を形成する製剤を得ることが目的とされる。
図1:ソルビトールの構造
図2:メグルミンの構造
我々の実験は、メグルミンと組み合わせて、担体マトリックスとしてPVAと一緒に難可溶性活性剤の組成物を、HMEによって所望の有益な特性を有する非晶質固体分散体に加工することができることを示している。
有利なことには、PVAとさらなる担体としてのメルミンとの発明的組み合わせおよびHME加工の正の影響は、この文脈において見ることができる。
本発明の範囲内で、アミノポリオール、好ましくは、メグルミンは、本製剤において、少なくとも別の可塑剤と組み合わせて使用することができることが企図される。
かかる可塑剤は、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、マンノサミン、D-フコサミン、N-アセチル-D-フコサミン、N-アセチル-D-グルコサミン、N-アセチルラクトサミン、N-アセチルマンノサミン、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)およびシアル酸の群から選択されるアミノ糖であってもよい。好ましくは、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)は、ポリビニルアルコールのための可塑剤として採用される。
本明細書中で使用される場合、用語「活性医薬成分」または「API」は、哺乳動物において所望の有益で治療効果を有する有機化学物質を意味する。かかる化合物は、一般に、医薬品または生物学的製剤として分類される。生体液に暴露されたときに治療用化合物が製剤から拡散することができる限り、その構造は特別に重要ではない。
本発明の範囲内で企図されるAPIは、疎水性、親水性および両親媒性化合物を含む。それらは、それらの遊離酸、遊離塩基、または薬学的に許容され得る塩形態であってもよい。それらは、所与の医薬品の誘導体またはプロドラッグであってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「加熱溶融押出可能な」は、加熱溶融押出されてもよい化合物または製剤を指す。加熱溶融押出可能なポリマーは、標準的な周囲温度および圧力において十分に剛性であるが、高温または高圧力下で半液体状態に変形または形成することができるものである。
a)アミノポリオールが5~40%の範囲の重量百分率量において組成物中に含有され、
b)ポリマーが60~95%の範囲の重量百分率量において含有され、および
c)APIが0.01~40%の範囲の重量百分率量において含有され、
ここで、組成物の全成分の合計が100%となることを条件とする、
場合、有利であることが証明されている。次いで、混合物を押出機フィーダーに入れ、ポリマーおよび可塑剤が溶融または軟化する温度において押出機の加熱された領域を通過させ、全体にわたって活性成分が均質に分散されたマトリックスを形成する。溶融または軟化された混合物は、その後、ダイ(die)または他のそのような要素を介して排出され、その時点において混合物(今や押出物と呼ばれる)は硬化し始める。押出物はダイから排出される際に依然として暖かいかまたは熱いので、それを容易に成形、鋳込、切断、粉砕、鋳込、ビーズに球形化、ストランドへ切断、錠剤化または他の方法で所望の物理的形態に加工することができる。好ましくは、押出物は粉末組成物に調合される。
何らかのさらなる説明がなくとも、当業者は、上記の記載をその最も広い範囲で利用することができることを想定する。好ましい態様および例は、したがって、単に説明的なものとみなされるべきであり、開示を限定するものではない。
より良い理解および例証のために、本発明の保護の範囲内にある例を以下に与える。これらの例は、可能な変形を例証するためにも役立てられる。
言うまでもないが、与えられる例および残りの記載の両方において、組成物中に存在する構成成分の引用される百分率データは、常に合計で100%となり、100%を超えない。与えられる温度は℃で測定される。
1.材料:
・ メグルミン:1-デソキシ-1-メチルアミノソルビット
・ 製造者:Merck KgaA製品
・ CAS番号:6284-40-8
・ EC番号:228-506-9
・ 品質:Ph Eur、JP、USP
2.1.実験のための機器
・ 押出機:Brabender(登録商標)Mini-compounderKETSE 12/36 D
・ メグルミン、他の賦形剤および活性成分の物理的混和:TURBULA(登録商標)Shaker-Mixer
・ 押出物を粉末に細砕するための粉砕機:IKA(登録商標)M 20 Universalmuehle
・ Brabender(登録商標)Pelletizer
3.1.1.押出性
最初に、メグルミン、ポリマーおよび活性成分の混合物をTURBULA(登録商標)Shaker-Mixerを用いて均質に混和した(ポリマーおよび活性成分の濃度はそれらの種類および物理的特性に依存する)。次いで、混合物を、供給速度、スクリュー設計、スクリュー速度、押出温度などのよく設計された押出パラメーターを用いて押出機に装填した。これらのパラメーターの設定は、ポリマーおよび活性成分の種類および物理的特性にも依存する。メグルミンの沸点は通常210℃であるので、押出温度は、210℃未満で制御するべきである。
得られた押出物を、粉砕機を用いて微粒子(<1500μm)に微細化、またはBrabender(登録商標)Pelletizerを使用して、ビーズ(1500~5000μm)として顆粒化することができる。
リアルタイム溶解性能については、以下の機器を使用した。
システム1:
・ Sotax AT 7オン/オフライン
・ ポンプCY-7-50
・ フラクションコレクター:C613 14「Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser」
・ Agilent 8453 Photometer
システム2
・ Sotax AT 7オン/オフライン
・ ポンプCP 7-35
・ フラクションコレクター:C 613 14「Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials」
・ Photometer Analytik Jena Specord 200 plus
押出物の異なる位置から、含まれる活性成分の濃度をNMR分光法によって分析した。
4.1.2.HMEのための熱可塑性ポリマーとしてのポリビニルアルコールに基づく結果
4.1.2.1.Tg/Tmおよび溶融粘度低下の効率
メグルミンは、熱可塑性ポリマーのための可塑剤として使用することができ、加熱溶融押出の挙動を変化させる。ポリマーであるポリビニルアルコールを加工するためには190℃~200℃の最低押出温度(PVA種による)が必要である一方で、25%メグルミンの添加を含む混合物を加工するためには140℃~150℃しか必要ではない。
図3:ポリビニルアルコールおよびメグルミンの押出物(75/25;左:140℃で加工した押出物;右:160℃で加工した押出物
ポリマーのための可塑剤としてのメグルミン、ならびに酸性活性成分のための安定化剤および可溶性増強剤(solubility enhancing)の性能を評価するために、様々なpKa値を有するモデル活性成分を選択した:
1)イブプロフェン:pKa(強酸性)=3.8
2)テルミサルタン:pKa(強酸性)=3.65
3)イトラコナゾール:pKa(強塩基性)=3.92
4)ナプロキセン:pKa(強塩基性)=4.19
メグルミンを含むおよび含まないAPIおよびポリビニルアルコールからの押出物を溶解、多形性および安定性に関して分析した。
A:押出プロセス:
PVA4-88(Tm=190℃)にとってイブプロフェンのTmは低すぎる(78℃)ので、イブプロフェン(20~30%)およびPVA4-88(70~80%)の押出は実現不可能である。この場合において、PVAのTg/Tmを低下させ、押出プロセスを実現可能にするために、可塑剤を添加する必要がある。我々は、可塑剤として25%メグルミンを添加し、メグルミンを含む混合物は押出可能である:
図4:PVA/メグルミン(75/25)を含む20%イブプロフェンの押出物:80℃/150℃/150℃/150℃/150℃
押出されたイブプロフェンの多形性を評価し、押出物は、非晶質形態において、20%~40%の濃度のイブプロフェンを含む:
図5:20%w/wの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のDSC
図6:30%w/wの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のDSC
図7:40%w/wの濃度で非晶質イブプロフェンを含む押出組成物のDSC
C:37℃でのSGFsp中性における20%w/wイブプロフェン装填の溶解:
図8:37℃でのSGFsp中性における20%w/wイブプロフェン装填の溶解
A:押出プロセス:
PVA4-88/イトラコナゾール(70/30)の物理的混合物の調製のために、210℃の押出温度が必要である。可塑剤として17.5%メグルミンを添加すると、押出温度は180℃に低下した。
B:37℃でのSGFsp中性におけるイトラコナゾールの溶解:
メグルミンを含む、およびメグルミンを含まないイトラコナゾール溶解が、行われる。しかしながら、メグルミンを添加すると、加工温度を非常に効果的に低下させることができる。
図9:37℃でのSGFsp中性における30%w/wイトラコナゾール装填の溶解
A:押出プロセス:
テルミサルタンは、261~263℃の高いTmを有するので、PVA4-88/テルミサルタン(85/15)の物理的混合には、240℃の押出温度が必要である。混合物中の可塑剤として21.25%メグルミンを添加すると、押出温度を240℃から180℃に低下させることができた。
DSCデータは、純粋なPVA4-88内の15%テルミサルタンの押出物が半結晶性である一方で、PVA/メグルミン/テルミサルタン(63.75/21.25/15)の押出物は、完全に非晶質であることを我々に示した:
図10:DSCは、PVA/テルミサルタンからの押出物が半結晶性であることを示した。
図11:DSCは、PVA/メグルミン/テルミサルタンからの押出物が100%非晶質であることを示した。
テルミサルタンの溶解は、21.25%メグルミンの添加によって効率的に増加させることができ、それは、メグルミンを添加しない溶解よりも、5.6倍高い。それゆえ、テルミサルタンの場合において、メグルミンは、可塑剤であるのみならず、効率的な可溶性増強剤でもあり、それは、BCSクラスIIおよびIVの活性成分の水溶性を改善する。
図12:37℃でのリン酸緩衝液pH7.2中性におけるテルミサルタン(15%w/w装填)の溶解
A:押出プロセス:
ナプロキセンは152℃のTmを有するので、PVA4-88/ナプロキセン(70/30)の物理的混合物には、200℃の押出温度が必要である。混合物中の可塑剤として21.25%メグルミンを添加すると、押出温度を、200℃から160℃に低下させることができた。
ナプロキセンの溶解は、21.25%メグルミンの添加によって効率的に増加させることができ、それは、メグルミンを添加しない溶解よりも、1.26倍高い。それゆえ、ナプロキセンの場合において、メグルミンは、可塑剤であるのみならず、効率的な可溶性増強剤でもあり、それは、BCSクラスIIおよびIVの活性成分の水溶性を改善する。
図13:37℃でのリン酸緩衝液pH7.4中性におけるナプロキセン(30%w/w装填)の溶解
PVAのTgがイブプロフェンに対して高すぎるため、イブプロフェンはPVA単独では押出可能でない。この場合、可塑剤が必要とされる。実験は、メグルミンが可塑剤として添加される場合、イブプロフェンが150℃で押出可能であることを示す。文献データは、組成物がHMEによって加工される場合、含まれるイブプロフェンの11.6%が144℃で劣化する。対照的に、メグルミンの存在下で、イブプロフェンの劣化は観察されない(99%のイブプロフェンが、活性成分としてイブプロフェンを含む最終押出物中に検出される)。これは、実験により、イブプロフェンの場合において、メグルミンは可塑剤として作用するのみならず、高温の悪影響に対する安定化にも有効であることが見出されることを意味する。したがって、メグルミンは、これらの組成物において、イブプロフェンの存在下で熱安定剤として作用する。
実験は、担体としてPVAを含有し、かつHMEにより加工される薬物含有組成物において、メグルミンが、可塑剤として良好に用いられ得ることを明らかに示す。特に、これらの組成物は、以下の有利な特性を示す:
- HMEの間の、効率的に低下した加工温度(全ての3つのAPIを含むサンプル)
- 熱劣化に対する熱感受性APIの保護(イブプロフェンを含むサンプル)
- 酸性活性成分の改善した水溶性(イブプロフェンおよびテルミサルタンを含むサンプル)
- 活性成分との予期しない化学的相互作用がない(全ての3つのAPIを含むサンプル)
Claims (12)
- 加熱溶融押出(HME)または溶融押出プロセスのための、ポリビニルアルコール(PVA)含有組成物における可塑剤としての、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)の使用。
- 加熱溶融押出(HME)または溶融押出により加工される活性医薬成分の非晶質固体分散体の形態における医薬製剤の生産のための、ポリビニルアルコール(PVA)含有組成物における可塑剤としての、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)の使用。
- 適用されるメグルミンが、加熱溶融押出(HME)または溶融押出プロセスにおいて、ポリビニルアルコール(PVA)含有組成物のガラス転移温度Tgおよび融解温度Tmを低下させることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
- 適用されるメグルミンが、ポリビニルアルコール(PVA)含有熱可塑性組成物の溶融粘度を低下させることを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用。
- 適用されるメグルミンが、熱不安定な活性医薬成分(API)を安定化し、それらの熱劣化を軽減させることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。
- メグルミンが、加熱溶融押出(HME)または溶融押出の間に適用される難水溶性APIのための可溶化増強剤として、および、ポリマーマトリックスにおけるAPIの生産された非晶質固体分散体のための安定剤として、作用することを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用。
- 適用されるメグルミンが、酸性APIのための可溶化増強剤として作用することを特徴とする、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用。
- メグルミンが、
a)メグルミンが5~40%の範囲の重量百分率量において含有され、
b)ポリビニルアルコールが60~95%の範囲の重量百分率量において含有され、および
c)APIが0.01~40%の範囲の重量百分率量において含有される、
ポリビニルアルコール(PVA)含有組成物において適用されることを特徴とし、
ここで前記組成物の全成分の合計が100%となることを条件とする、
請求項1~7のいずれか一項に記載の使用。 - ポリビニルアルコール、メグルミン(D-(-)-N-メチルグルカミン)、少なくとも1つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、pH調整剤および流量制御剤の群から選択される少なくとも1以上の添加物を含む粉末組成物であって、
a.均質な混合物への該成分の物理的混和または造粒、
b.加熱溶融押出または溶融押出、および
c.それに次ぐ、粉末への調合
の工程により得られる、前記粉末組成物。 - ポリビニルアルコールおよびメグルミンの担体マトリックスにおいて、少なくとも1つの活性医薬成分の長期安定性非晶質固体分散体の形態にある、請求項9に記載の粉末組成物。
- a)ポリビニルアルコール、メグルミン、少なくとも1つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、pH調整剤および流量制御剤の群から選択される1以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、それは、
b)加熱溶融押出または溶融押出によって加工され、それによって、ポリビニルアルコールおよびメグルミンの担体マトリックスにおいて、APIの長期安定性非晶質固体分散体が造られ、および
c)それに次いで、粉末に調合する
ことを特徴とする、請求項9または10に記載の粉末組成物の生産のためのプロセス。 - ポリビニルアルコール、メグルミン、および少なくとも1つの活性医薬成分、ならびに任意で、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性増強剤、pH調整剤および流量制御剤の群から選択される1以上の添加物が、物理的混和または造粒により均質な混合物に加工され、それはその後≦150℃の温度で加熱溶融押出または溶融押出により加工され、および粉末に調合されることを特徴とする、請求項11に記載のプロセス。
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