KR102388870B1 - 가소제로서의 아미노 당의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 특히 용융 압출에서의 처리에 의해 강하게 혼합된 후 적합한 후처리에 의해 제형화되는 조성물을 위한, 활성 성분을 위한 캐리어로서 중합체를 포함하는 제형 중 가소제로서의 아미노 당의 용도에 관한 것이다.

Description

가소제로서의 아미노 당의 용도
본 발명은, 특히 용융 압출에서의 처리에 의해 강하게 혼합된 후 적합한 후처리에 의해 제형화되는 조성물을 위한, 활성 성분을 위한 캐리어로서 중합체를 포함하는 제형 중 가소제로서의 아미노 당의 용도에 관한 것이다.
요즘에는, 약수-가용성 및 용해 속도의 개선이, 특히 생물의약 분류 시스템 (BCS) 클래스 II 화합물에 관해, 중요한 이슈이다. 여러 가지 접근법, 예컨대 고체 분산물 (solid dispersion) (SD) 이 수-난용성 약물의 용해도 및 용해 속도, 염 형성, 가용화, 및 입자 크기 감소를 향상시키는데 사용되어 왔다. 이와 같이, 고체 분산물은, 분무-건조, 용융 압출, 및 열역학적 배합을 포함하나, 그에 제한되지 않는, 다수의 방법에 의해 조제될 수 있다.
SD 방법은 낮은 수 용해도를 갖는 약물의 경구 생체이용률을 향상시키기 위해서 가장 통상적으로 사용되는 약제학적 접근법 중 하나이다. 유기 용매를 사용하는 전통적 방법이 널리 연구되었으나, 이 방법은 잔류 유기 용매의 잠재적 문제를 갖는다.
지난 20 년에 걸쳐 SD 을 제조하기 위해 고온-용융 압출 (hot-melt extrusion) (HME) 기술이 개발되어 왔다. HME 은 플라스틱 산업에서 가장 널리 사용되는 가공 기술 중 하나이다. 플라스틱 산업으로부터의 지식을 기반으로 하여, 제형화하는 사람은 약물, 중합체 및 가소제의 조합을 다양한 최종 형태로 압출하여 요망되는 약물-방출 프로파일을 달성할 수 있다. HME 은 다른 전통적 방법에 비해 몇몇 구별되는 이점을 제공한다. 예를 들어, 그것은 무용매이며, 연속 건조 가공을 수반하고, 더 적은 가공 단계를 필요로 하고, 연속 작업 및 규모 확대 역량을 제공하고, 더 나은 함유물 균일성을 제공하고, 더 높은 분산도로 인해 생체이용률을 크게 개선할 수 있다.
활성성분은 건조 상태에서 기타 성분과 혼합된다. 활성 성분, 열가소성 부형제, 및 기타 기능적 가공 보조제의 고온 용융 압출 혼합물은 호퍼 또는 피더에 채워지고, 운반되고, 혼합되고, 압출기 내부에서 가열 및 연화 또는 용융된다.
압출 공정은 물질을 강한 혼합 하에 가열 공정에 적용하고, 물질은 노즐을 통해 압출되어 압출물이 수득되고, 압출물은 분쇄 또는 미분화되어 과립 또는 입자가 수득될 수 있고, 이는 그 후 적합한 투여 형태 내로 통합된다.
이축 압출기는 가장 대중적인 압출기 중 하나이고, 짧은 통과 시간, 편리한 물질 공급, 높은 전단 반죽, 및 더 적은 과열과 같은 이점을 제공한다.
이러한 압출 공정에서, 열가소성 캐리어가 의약 활성 물질 및 임의적 불활성 부형제 및 추가의 첨가제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 회전하는 축 내로 공급되고, 회전하는 축은 가열되는 구역 내로 분말을 운반하고, 가열되는 구역에서 용융된 덩어리가 얻어질 때까지 혼합물에 전단력이 가해진다.
용융 압출을 통한 무정형 분산물의 경우에, 중합체성 캐리어 비히클은 첫째로 중합체가 압출기를 통해 통과하는 것을 허용하는 열가소성을 보유해야 하고, 다른 한편으로는 캐리어는 중합체의 유리 전이 온도 또는 용융점 초과의 배럴 온도에서 열적으로 안정적이어야 한다.
위에서 명시된 바와 같이, 고온 용융 압출 동안 활성 성분은 부형제, 예컨대 중합체 및 가소제와 혼합되고 그것에 포매된다. 게다가, 약물 물질은 일정한 시간 동안 상승된 온도에 노출된다. 여러 가지 인자가 압출된 물질의 체류 시간 분포에 영향을 미칠 수 있지만, 이들 시간은 전형적으로 1- 내지 2-분 범위에 속한다 (Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur. J. Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117).
상승된 온도에의 연장된 노출은 열적으로 불안정한 화합물의 분해를 유도하거나 또는 화학적으로 불안정한 화합물의 분해를 가속화시킬 수 있다. 그러나 가소제와 같은 가공 보조제의 부가는 가공이 더 낮은 온도에서 수행되는 것을 허용할 수 있다 (Schilling S. U. et al.; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J. Pharm. Pharmacol., (2007), 59(11), 1493-1500).
그러므로, (고온) 용융 압출의 적용을 위한 캐리어로서, 중합체는 다음과 같은 적합한 특성을 가져야 한다: 열가소성, 적합한 유리 전이 온도 또는 용융점, 요구되는 가공 온도에서의 열안정성, 활성 성분과의 예상 밖의 화학적 상호작용의 부재 등.
이러한 맥락에서, 폴리비닐 알코올 (polyvinyl alcohol) (PVA) 은, 활성 의약 성분을 위한 캐리어로서, (고온) 용융 압출에 적합한, 우수한 화합물이다.
폴리비닐 알코올 (PVA) 은 우수한 필름-형성, 접착, 및 유화 특성을 보유하는 합성 수용성 중합체이다. 그것은 폴리비닐 아세테이트로부터 제조되며, 이 경우에 기능적 아세테이트 기가 부분적으로 또는 완전히 가수분해되어 결과적인 에스테르화된 중합체를 형성하는 기능적 알코올 기를 초래한다.
PVA 의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 점도, 가용성, 열 특성 등은 그것의 중합도 (PVA 중합체의 사슬 길이) 및 가수분해도에 따라 크게 좌우된다.
가수분해도가 증가함에 따라, 수성 매질 중 중합체의 가용성이 증가할 뿐만 아니라, 중합체의 결정도가 증가한다. 이에 더하여, 그것의 가수분해도에 따라 유리 전이 온도가 달라진다. 예를 들어, 38% 가수분해된 물질은 용융점을 갖지 않지만, 대략 48℃ 의 유리 전이 온도를 갖지만, 75%-88% 가수분해된 물질은 대략 190-200℃ 의 용융 온도를 갖는다.
폴리비닐 알코올은 물에는 가용성이지만, 거의 모든 유기 용매 (어떤 경우에, 에탄올은 제외) 에는 거의 불용성이다. 중합체의 이러한 양상은 약물이 또한 수성 매질에서 제한된 가용성을 가질 때 분무 건조를 통해 무정형 및 고체 분산물을 형성하는 것을 매우 어렵게 만든다.
US 5,456,923 A 는, 종래의 고체 분산물의 생산 기술의 단점을 극복하는, 고체 분산물의 생산 공정을 제공한다. 상기 공정은 고체 분산물의 생산에서 2 축 압출기를 이용하는 것을 포함한다. 이에 따르면, 약물 및 중합체를 그들의 용융점까지 또는 그 이상으로 가열하지 않으면서, 그리고 구성성분 둘 모두를 용해시키기 위해 유기 용매를 사용하지 않으면서 고체 분산물을 편리하게 생산할 수 있고, 결과적인 고체 분산물은 우수한 성능 특성을 갖는다. 상기 공정은 이축 압출기의 통과에 의해 중합체의 기능이 나쁘게 영향을 받지 않는 원료로서 이용될 수 있고 천연 또는 합성인 중합체를 청구한다.
EP 2 105 130 A1 은 무정형 형태의 중합체에 포매된 활성 물질을 갖는 고체 분산물, 및 고체 분산물과 독립적으로 재결정화 개시제로서의 외부 중합체를 포함하는 의약 제형을 기재한다. 용액 안정화제로서 외부 중합체가 청구된다. 활성 물질은 물에 조금 가용성이거나 더 적게 가용성이어야 한다. 고체 분산물을 형성하기 위한 약물 캐리어로서 열가소성 중합체가 청구된다. 고체 분산물이 용융 압출에 의해 수득되는 것이 청구된다. 상기 공정은 중합체 및 활성 성분의 용융 및 혼합, 냉각, 분쇄, 외부 중합체와의 혼합, 및 의약 제형의 생산을 포함한다. 약물의 용융점 미만의 온도에서 용융이 수행되는 것이 청구된다. 또한 용융은 중합체의 Tg 또는 용융점 초과의, 그러나 API 의 용융점 아래로 0,1 - 5℃ 의 온도에서 수행되는 것이 청구된다. 의약품 등급의 PVA 의 용융점은 보통 178℃ 초과이지만, 유리 전이 온도는 40-45℃ 범위이다.
그와 같이, 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 여러 가지 의학적 상태를 치료하기 위해 다양한 투여 경로에서 적용될 수 있고, 그것은 눈, 경피, 국소 및 특히 경구 적용을 포함하는 광범위한 의약 투여 형태에서 사용된다.
그러나 PVA 로 이루어지는 중합체 매트릭스 중 고체 분산물 형태의 활성 성분의 특정 투여 제형을 제조하기 위해서, 활성 성분은 중합체 매트릭스에 균일하게 분포되어 포매되어야 한다. 이를 고온 용융 압출에 의해 달성하는 것이 바람직하다.
HME 부형제로서 유용한 열가소성 중합체에 관한 요건은 다음과 같다: 의약품 등급, 적합한 유리 전이 온도, 높은 열 안정성, 무독성 및 높은 생체적합성. 이와 관련하여 본질적 요건이 PVA 에 의해 만족되는 것이 발견되었으므로, 그것은 특정 조건 하에 의약 제형에 함유되는 활성 화합물을 위한 캐리어로서 선택될 수 있다. 이제, PVA 은 잘 알려진 중합체이며, 다양한 정도의 히드록실화 용융점을 갖지만, 이는 활성 성분을 이용하는 고온 용융 압출 공정에는 너무 높다.
고체 분산물 형태의 의약 제형의 제조를 위한 보통의 방법은 고온 용융 압출에 의해 요구되는 성분을 서로 균질화시키는 것이다. 그러나 이미 위에 기재된 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 문제 있는 화학적 및 물리적 특성 때문에, 요구되는 온도에서 활성 성분에 영향을 미치지 않으면서, 그리고 임의로 그것의 부분적 분해 없이, 고온 용융 압출에 의해 활성 성분을 위한 캐리어로서 PVA 을 포함하는 상응하는 고체 조성물을 생산하는 것은 어렵다.
그러므로, 본 발명의 목적은, 활성 의약 성분 및 캐리어로서의 PVA 를 포함하는 전체 혼합물의 용융점을, 적용된 PVA 의 용융점 Tm 보다 아래이며 용융 압출 동안 활성 성분이 안정적으로 유지될 정도로 낮은 온도로 낮출 수 있는 적합한 첨가제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은, 압출 공정 동안 활성 성분을 위한 캐리어 또는 부형제로서 PVA 를 포함하는 혼합물의 점도를 낮출 수 있는 적합한 첨가제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은, 상기 혼합물의 점도를 압출 동안 적합한 방식으로 조정하는 첨가제를 제공하는 것이다.
그러므로, 또한 본 발명의 목적은, 활성 성분을 위한 캐리어로서의 PVA 및 적어도 하나의 첨가제를 적합한 양으로 포함하는 제형으로서, 적용된 PVA 의 용융점보다 낮은 용융점 Tm 을 보이고 적합한 점도를 가져서, 포함되는 활성 성분이 고온 용융 압출 동안 안정적으로 유지되고 압출이 임의의 방해 없이 가능한, 제형을 제공하는 것이다.
그러므로, 특히, 본 발명의 목적은, PVA 및 첨가제, 및 임의로 기타 성분을 포함하는 조성물로서, 활성 의약 성분 (active pharmaceutical ingredient) (API) 을 함유하는 고체 분산물 형태의 안정적 균질 혼합물의 제형을 허용하고 고온 용융 압출에 의해 가공되는, 조성물을 제공하는 것이다.
예상 외로, 의약 제형의 제조에서 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출 공정을 위한 중합체 함유 조성물 중 가소제로서 저분자량 아미노 폴리올을 사용하는 것이 큰 이점과 연관된다는 것이 실험에 의해 발견되었다. 적합한 아미노 폴리올은 D-글루코사민, D-갈락토사민, 만노사민, D-푸코사민, N-아세틸-D-푸코사민, N-아세틸-D-글루코사민, N-아세틸락토사민, N-아세틸만노사민, 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민) 및 시알산의 군으로부터 선택된다. 본 출원에 특히 적합한 아미노 폴리올은 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민)이다. 캐리어 매트릭스로서 중합체를 함유하는 의약 제형의 제조를 위한 이들 아미노 폴리올의 사용은, 적용된 아미노 폴리올이 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출 공정에서 상기 중합체 함유 조성물의 유리 전이 온도 Tg 및 용융 온도 Tm 를 감소시키는 것을 특징으로 한다. 유리하게는 적용된 아미노 폴리올은 부가적으로 중합체 함유 열가소성 조성물의 용융 점도를 감소시킨다.
추가의 유리한 효과는 아미노 폴리올, 특히 메글루민의 사용이 열 불안정 활성 의약 성분 (API) 을 안정화시키고, 그것의 열 붕괴를 감소시키고, 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출 동안 적용된 수-난용성 API 를 위한 가용화-향상제로서 및 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출 동안 생산되는 중합체 매트릭스 중 API 의 무정형 고체 분산물을 위한 안정화제로서 작용하는 것이다. 이러한 가용화 향상 효과는 본 발명에 따른 조성물의 생산에서 산성 API 가 사용되는 경우에 특히 유리하다. 이러한 맥락에서 특히 바람직한 것은 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출 공정을 위한 폴리비닐 알코올 (PVA) 함유 조성물 중 아미노 폴리올의 사용이다.
게다가, 이들 아미노 폴리올의 사용은 다음과 같은 조성물의 제조에 특히 유리하다
a) 아미노 폴리올은 5 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
b) 중합체는 60 - 95 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
c) API 은 0,01 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되며,
단, 조성물의 모든 성분의 합계는 총 100% 가 됨.
따라서, 본 발명의 일부는 또한 분상 조성물로서,
적어도 하나의 열가소성 중합체, 및 가소제로서의, D-글루코사민, D-갈락토사민, 만노사민, D-푸코사민, N-아세틸-D-푸코사민, N-아세틸-D-글루코사민, N-아세틸락토사민, N-아세틸만노사민, 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민) 및 시알산의 군으로부터 선택되는, 적어도 하나의 아미노 당, 적어도 하나의 활성 의약 성분 및 임의로, 표면 활성 물질, 산화방지제, 안정화제, 가용성-향상제, pH 제어제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 첨가제를 포함하며,
a. 성분을 균질 혼합물로 물리적 블렌딩 또는 과립화하는 단계,
b. 고온 용융 압출 또는 용융 압출하는 단계, 및
c. 후속적으로 분말로 컨펙션 (confection) 하는 단계
에 의해 수득되는 분상 조성물이다.
특히, 본 발명의 일부는 열가소성 중합체로서의 폴리비닐 알코올을 가소제로서의 메글루민 및 적어도 하나의 활성 의약 성분과의 조합으로 포함하는 상기 분상 조성물이다.
이러한 분상 조성물의 특별한 이점은 그것이 열가소성 중합체 및 적어도 하나의 아미노 당의 캐리어 매트릭스 중 적어도 하나의 활성 의약 성분의 장기간 안정적 무정형 고체 분산물이라는 점이다.
본 발명은 또한 상기 본 발명에 따른 분상 조성물의 생산 방법으로서,
a) 적어도 하나의 열가소성 중합체, 적어도 하나의 아미노 당, 적어도 하나의 활성 의약 성분 및 임의로, 표면 활성 물질, 산화방지제, 안정화제, 가용성-향상제, pH 제어제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 첨가제가 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공되고,
b) 이러한 균질 혼합물이 고온 용융 압출 또는 용융 압출에 의해 가공되어, 열가소성 중합체 및 적어도 하나의 아미노 당의 캐리어 매트릭스 중 API 의 고체 분산물이 제조되고,
c) 후속적으로 압출 산물이 분말로 컨펙션되는
것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
이러한 공정은 폴리비닐 알코올, 메글루민 및 적어도 하나의 활성 의약 성분 및 임의로, 표면 활성 물질, 산화방지제, 안정화제, 가용성-향상제, pH 제어제 및 흐름 조절제의 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 첨가제가 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공되고, 이러한 균질 혼합물이 그 후 150 ℃ 이하의 온도에서 고온 용융 압출 또는 용융 압출에 의해 가공되고, 분말로 컨펙션되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상세한 설명
지난 몇년 동안, 고온 용융 압출 (HME) 이 의약 제조 기술로서 도입되었고, 이제 연속적 및 효과적 공정, 제한된 수의 가공 단계, 무용매 등과 같은 유익을 갖는 잘 알려진 공정이 되었다. 고온 용융 압출 동안, 활성 성분(들) 및 열가소성 부형제, 및 기타 기능적 가공 보조제의 혼합물이 압출기 내부에서 가열 및 연화 또는 용융되고, 노즐을 통해 상이한 형태로 압출된다.
특정 고온 용융 압출 투여 형태를 제조하기 위해서, 활성 성분은 중합체 매트릭스에 포매된다. HME 부형제로서 사용되는 것이 의도되는, 열가소성 중합체에 관한 요건은 다음과 같다:
1. 중합체는 적합한 의약품 등급을 가져야 한다.
2. 중합체의 유리 전이 온도는 적당히 낮은 수준을 가져야 한다.
3. 중합체는 높은 열 안정성을 보여야 하고, 중합체는 전단력에 관하여 기계적으로 안정적이어야 한다.
4. 중합체는 독성이면 안되고, 높은 생체적합성을 가져야 한다.
이러한 맥락에서, 폴리비닐 알코올은 적합한 중합체로 보인다. 그것은 다양한 히드록실화 등급 및 다양한 의약품 품질로 상업적으로 입수가능하다.
이와 관련하여, 의약품 등급 폴리비닐 알코올은, HME 에 의해 가공되는, 활성 성분을 포함하는 제형의 제조를 위한 좋은 선택으로 보인다.
PVA 은 우수한 필름-형성, 접착, 및 유화 특성을 보유하는 합성, 수용성 중합체이다. 그것은 비닐아세테이트의 중합에 의해 제조되고, 기능적 아세테이트 기는 부분적으로 또는 완전히 가수분해되어 알코올 기능적 기가 된다. PVA 의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 점도, 가용성, 열 특성 등은 그것의 중합도 (PVA 중합체의 사슬 길이) 및 가수분해도에 따라 좌우된다. 가수분해도가 증가함에 따라, 수성 매질 중 중합체의 가용성이 증가할 뿐만 아니라, 중합체의 결정도 및 용융 온도가 증가한다. 이에 더하여, 그것의 가수분해도에 따라 유리 전이 온도가 달라진다. 예를 들어, 38% 가수분해된 물질은 용융점을 갖지 않으나, 대략 48℃ 의 유리 전이 온도를 갖지만, 75% 가수분해된 물질은 대략 178℃ 의 용융 온도를 갖고, 88% 가수분해된 물질은 대략 196℃ 의 용융점을 갖고, 99% 가수분해된 물질은 대략 220℃ 의 용융점을 갖지만, 중합체는 200℃ 초과의 온도에서 쉽게 붕괴하는 경향이 있다.
폴리비닐 알코올은 물에는 가용성이지만, 거의 모든 유기 용매 (어떤 경우에, 에탄올은 제외) 에는 거의 불용성이다. 이러한 양상은 분무 건조에 의해 무정형 및 고체 분산물을 형성하는 것을 매우 어렵게 만든다.
그럼에도 불구하고, 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 여러 가지 의학적 상태의 치료를 위한 여러 가지 상이한 의약 투여 경로에서 담체로서 알려져 있고, 그것은 눈, 경피, 국소를 포함하는 광범위한 의약 투여 형태에서, 및 특히 경구 적용을 위한 제형에서 사용된다.
미국 약전-국가 의약품집은 의약 투여 형태에서 사용하기 위한 허용가능한 폴리비닐 알코올은 85 내지 89% 의 가수분해 백분율, 뿐만 아니라 500 내지 5000 의 중합도를 가져야 한다고 규정한다. 중합도 (degree of polymerization) (DM) 는 하기 등식에 의해 계산된다:
DM = (몰 질량)/((86)-(0.42(가수분해도)))
유럽 약전은 의약 투여 형태에서 사용하기 위한 허용가능한 폴리비닐 알코올은 280 이하의 에스테르가 및 20,000 내지 150,000 의 평균 상대 분자 질량을 가져야 한다고 규정한다. 가수분해 백분율 (H) 은 하기 등식에 의해 계산될 수 있다:
H = ((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))x100
식에서 EV 는 중합체의 에스테르가이다. 따라서, 72.2% 초과의 가수분해 백분율을 갖는 중합체만이 유럽 약전 모노그래프에 따라 허용가능하다.
PVA 에 관하여 그것의 높은 용융점이, 적용된 PVA 등급보다 더 낮은 용융점을 보유하는 활성 성분과 함께 압출되기에는 너무 높다는 것이 잘 알려져 있다.
이는, 용융점 Tm 을 낮출 수 있는 물질이 발견되어야 함을 의미한다. 동시에 동일한 첨가제에 위해 압출 동안 PVA 함유 혼합물의 점도가 감소되는 경우가 유리할 것이다.
활성 의약 성분을 위한 캐리어로서 PVA 를 포함하는 혼합물에 이러한 첨가제를 첨가하는 것은, 고온-용융 압출에 의한 처리 후에 활성 물질과 안정적, 고체 및 무정형 혼합물을 형성할 제형을 얻는 것을 목표로 한다.
일반적으로, 의약 제형이 정제로 불량하게 압출되는 경우에, 의약 제형의 유동성을 개선하기 위해 가소제, 가소화제 또는 윤활제를 첨가하는 것이 알려져 있다. 이들 첨가제는 정제화 전에 정제 제형의 모든 화합물과 강하게 혼합되어, 성분들의 균질 혼합물이 얻어진다. 후속적으로, 이러한 혼합물은 정제화에 공급되어, 혼합물은 압력의 영향 아래 압축되어 정제를 형성한다.
이제, 놀랍게도 폴리비닐 알코올과의 블렌드에 적어도 하나의 추가의 부형제를 부가하여 혼합물의 용융점이 유의하게 감소될 수 있다는 것이 실험에 의해 발견되었다. 동시에, 이들 혼합물의 용용물도 또한 유의하게 감소된 점도를 나타낸다.
특히, 이러한 맥락에서 메글루민은 우수한 특성을 갖는다. 메글루민, 또는 D-(-)-N-메틸글루카민은, 9.60 의 pKa 값을 보이는 소르비톨에서 유래하는 아미노 당이다. 그것은 통상적으로 사용되는 첨가제이고, 그것은 FDA 승인된 허용가능한 의약 부형제이다. 그것은 조영제에서 사용되고, 그것은 상이한 투여 경로에서 적용될 수 있다. 기능적 부형제로서 그것은 활성 의약 성분을 위한 안정화제로서 및 의약 제형 중 가용화제로서 잘 알려져 있다. 메글루민은 Merck Millipore 로부터 높은 순도 및 의약품 등급으로 상업적으로 입수가능하다.
메글루민은, 가소제로서 사용될 수 있는, 소르비톨에서 유래하는 아미노 당이다. 메글루민 및 소르비톨은 유사한 물리적 특성, 예컨대 낮은 유리 전이 온도 및 용융점, 낮은 용융 점도, 높은 열-안정성, 양호한 수-가용성 등을 보인다.
수행된 실험은 메글루민이 활성 의약 성분을 위한 부형제로서 적합할 뿐만 아니라, 용융 압출을 위한 제형에서 사용되는 신규한 가소제 또는 윤활제로서 유용하다는 것을 보여줬다.
놀랍게도, 메글루민을 포함하는 PVA 의 조성물을 이용하는 실험의 분석적 데이타에 의해, 메글루민이 가소제로서 효과적이고, 부형제로서 PVA 을 함유하는 혼합물의 용융점 및 용융 점도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 메글루민의 부가를 통해 온도-민감성 활성 의약 성분이 더 낮은 온도에서 효과적으로 부드럽게 압출될 수 있다는 것이 발견되었다. 게다가, 메글루민이 활성 의약 성분에 대해 안정화 효과를 갖는다는 것, 특히, 메글루민이 높은 약물 농도의 무정형 고체 분산물에 대해 안정화 효과를 갖는다는 것이 연구에 의해 발견되었다.
도 1: 소르비톨의 구조
도 2: 메글루민의 구조
일반적으로, 물질을 위에서 고려되는 바와 같은 의약 활성 조성물의 생산에 사용하는 것이 계획되는 경우에, 물질은 상이한 필수 요건을 만족시켜야 한다. 문헌으로부터, 난용성 활성 의약 성분이 적합한 캐리어 및 기타 첨가제와 함께 HME 에 의해, 활성 성분의 개선된 생체이용률을 제공하는 조성물로 제형화될 수 있다는 것이 알려져 있다.
우리의 실험은 이제 메글루민과의 조합으로 캐리어 매트릭스로서의 PVA 와 함께 난용성 활성 물질을 포함하는 조성물이 HME 에 의해, 요망되는 유익한 특성을 갖는 무정형 고체 분산물로 가공될 수 있다는 것을 보여줬다.
고온-용융 압출된 투여 형태의 생산에서 사용되는 물질은 전통적 투여 형태에서 사용되는 물질과 동일한 수준의 순도 및 안전성을 만족시켜야 한다. 고온-용융 압출된 의약의 생산에서 사용되는 화합물의 대부분은 정제, 펠렛, 및 경피약물과 같은 다른 고체 투여 형태의 생산에서 이미 사용되어 왔다.
중합체 조성물의 고온 용융 압출성의 필수 조건은 적합한 낮은 용융 온도, Tm 이며, 이는 압출 공정 동안 혼합물의 낮은 용융 점도와 조합된다. 용융 온도, 뿐만 아니라 용융 점도를 감소시키기 위해서, 고온 용융 압출 공정을 촉진하고 최종 산물의 물리적 및 기계적 특성을 개선하기 위해서 종종 가소제가 필요하다. 가소제는 중합체 사슬 사이의 자유 부피 및 그들의 이동성을 증가시킴으로써 유리 전이 온도, Tg 를 감소시킬 수 있다.
고온 용융 압출에 의한 의약 조성물의 생산에 적용되는 물질은 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성에 더하여 어느 정도의 열 안정성을 보유해야 한다. 모든 개별 화합물의 열 안정성은 공정을 위한 전제조건이고, 생산 공정을 견딜 수 있을 만큼 충분해야 한다. 중합체가 가공 온도에서 안정적이어야 할 뿐만 아니라, 특히 포함되는 활성 의약 성분 (API), 특히 열-민감성 또는 열-불안정 API 이 고온 용융 압출 동안 분해에 대항해 보호될 필요가 있다. 여기에서, 본 발명에서, PVA 과 부가적 캐리어로서의 메글루민의 조합은 고온 용융 압출 동안 PVA 과 함께 상승작용 효과를 발휘하고, 그에 따라 활성 성분을 안정화시킨다. 적용된 API 의 이러한 안정화 효과는 전체 혼합물의 용융점의 하락과 조합된다.
이제, 우리의 실험은, 메글루민과의 조합으로 캐리어 매트릭스로서 폴리비닐 알코올을 포함하는 조성물이, 함유된 중합체의 용융 온도에 기반하여 예상되는 것보다 훨씬 더 낮은 온도에서 고온 용융 압출에 의해 가공될 수 있다는 것을 보여줬다. 유리하게는, 압출은 150 ℃ 이하의 온도에서, 및, 적합한 조건 하에, 수행될 수 있고, 압출기에서의 온도는 140 ℃ 보다 더 낮게 설정될 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 고온-용융 압출은 약물을 중합체 매트릭스 중 무정형 형태로 안정화시킴으로써 및 약물 입자를 적용된 캐리어 중에 탈응집시킴으로써 약수-가용성을 향상시킬 수 있다. 용융 압출에 의한 이러한 제조 공정의 추가의 효과는 약물의 개선된 습윤성이고, 우리의 실험의 결과는 수-난용성 약물 및 친수성 중합체, 예컨대 PVA 가 HME 에 의해 고체 분산물로 가공될 수 있다는 것을 보여줬다. 이러한 맥락에서, PVA 과 추가의 캐리어로서의 메글루민의 본 발명의 조합에 의한 약물의 생체이용률 및 가용성의 실질적 개선이 발견되었다.
활성 성분의 장기 안정적 제형에 대한 전제조건은 캐리어 중 고체 무정형 분산물이다. 용융-압출에 의해 얻어지는 투여 형태는 통상적으로 양호한 장기 안정성을 갖는다. 그러나 여전히 압출된 제품의 물리적 및 화학적 안정성은 API, 포함되는 중합체, 부형제, 추가의 성분의 본질 및 최종 투여 형태 중 API 의 물리적 상태에 따라, 뿐만 아니라 저장 및 포장 조건에 따라 좌우된다.
유리하게는, HME 가공에 대한 PVA 과 추가의 캐리어로서의 메글루민의 본 발명의 조합의 양성 영향이 또한 이러한 맥락에서 보여질 수 있다.
중합체, 바람직하게는 PVA, 및 가소제를 포함하는 HME 부형제 및 성분의 혼합물은 압출기의 피더 내로 공급되고, 용융 및 압출되어 적용된 API 의 안정적 무정형 고체 분산물을 생성할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "가소제" 는 적용된 중합체, 바람직하게는 위에서 특성기술된 폴리비닐 알코올을 가소화시킬 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 고온-용융 압출 공정 동안 더 낮은 가공 온도, 압출기 토크 및 압력을 허용하기 위해서 가소제는 중합체의 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮출 수 있어야 한다. 가소제는 일반적으로 중합체의 평균 분자량을 넓어지게 하여, 그것의 유리 전이 온도 또는 연화점을 하락시킨다. 가소제는 또한 일반적으로 중합체 용융물의 점도를 감소시켜서, 고온-용융 압출 동안 더 낮은 가공 온도 및 압출기 토크를 허용한다. 가소제는 생산되는 의약 제형에 몇몇 특히 유리한 물리적 특성을 부여할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 폴리비닐 알코올은 고온 용융 압출가능 또는 용융 압출가능하며 40 mPa.s 이하의 점도 (점도는 20℃ 에서 4 % 수성 용액에 대해 측정됨 (DIN 53015)) 를 갖는 중합체인 폴리비닐 알코올 등급을 특징짓기 위한 것이다. 상기 조건을 만족시키는 이들 특정 폴리비닐 등급은 바람직하게는 군: PVA 3-80, PVA 3-85, PVA 3-88, PVA 3-98, PVA 4-88, PVA 4-98, PVA 5-74, PVA 5-82, PVA 6-88, PVA 6-98, PVA 8-88, PVA 10-98, PVA 13-88, PVA 15-99, PVA 18-88, PVA 20-98, PVA 23-88, PVA 26-80, PVA 26-88, PVA 28-99, PVA 30-98, PVA 30-92, PVA 32-88, PVA 40-88 로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 군: PVA 3-88, PVA 4-88, PVA 5-74, PVA 5-88, PVA 8-88, 및 PVA 18-88 로부터 선택된다.
본 발명의 제형에 가소제로서 아미노 폴리올을 포함시키는 경우에 그것의 방출 프로파일이 변경된다는 것이 실험에 의해 발견되었다. 일반적으로, 존재하는 가소제의 양을 증가시키면 치료적 화합물의 방출 속도가 증가할 것이다.
아미노 폴리올, 바람직하게는 메글루민이, 본 발명의 제형에서 적어도 하나 더의 가소제와의 조합으로 사용될 수 있다는 것이 고려되고 본 발명의 범위 내이다.
본원에서 이용되는 가소제는 제형이 제조되는 온도에서 중합체를 위한, 특히 폴리비닐 알코올을 위한, 용매일 수 있다. 그러한 가소제는, 폴리비닐 알코올이 가용성으로 변하는 특정 온도 초과에서 중합체와 혼합될 때, 폴리비닐 알코올을 용해시킬 수 있다. 냉각시, 혼합물은 중합체 매트릭스 중 포함되는 활성 성분의 무정형 분산물을 형성한다.
본 발명에서 유용한 가소제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 저분자량 아미노 알코올을 포함한다.
그러한 가소제는, D-글루코사민, D-갈락토사민, 만노사민, D-푸코사민, N-아세틸-D-푸코사민, N-아세틸-D-글루코사민, N-아세틸락토사민, N-아세틸만노사민, 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민) 및 시알산의 군으로부터 선택되는, 아미노 당일 수 있다. 바람직하게는 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민) 이 폴리비닐 알코올을 위한 가소제로서 이용된다.
제형에서 사용되는 가소제의 양은 그것의 조성, 물리적 특성, 중합체에 대한 효과, 제형의 다른 구성성분과 그것의 상호작용, 치료적 화합물을 가용화시키는 능력 또는 의약 제형의 제조에서 고려될 기타 인자에 따라 좌우될 것이다. 제형에 존재하는 가소제의 양은 그것의 특성에 영향을 미친다. 예를 들어, 가소제가 메글루민일 때, 그것의 함량은 일반적으로 제형의 30% wt. 이하일 것이다.
의약 제형
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "활성 의약 성분" 또는 "API" 은 포유동물에서 요망되는 유익한 치료 효과를 갖는 유기 화학적 물질을 의미한다. 그러한 화합물은 일반적으로 의약 또는 생물제제로서 분류된다. 치료적 화합물이 생물학적 유체에 노출될 때 제형으로부터 확산될 수 있는 한, 그것의 구조는 특별히 중요하지 않다.
본 발명의 범위 내에서 고려되는 API 은 소수성, 친수성 및 양쪽친매성 화합물을 포함한다. 그것은 자유 산, 자유 염기, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 그것은 주어진 의약의 유도체 또는 전구약물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 특정 API 은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학적 활성 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다고 이해될 것이다. 광학적 활성 출발 물질로부터, 예컨대 라세미체 형태의 분해에 의해 또는 합성에 의해, 광학적 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 또한, 치료적 화합물의 시스 및 기하 트랜스-이성질체가 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 별개의 이성질체 형태로서 단리될 수 있다고 이해된다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않으면, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
API 이 임의의 주어진 제형 구성성분에 가용성일 필요는 없다. API 은 제형의 중합체 매트릭스에 용해, 부분적으로 용해 또는 현탁될 수 있다. 사용되는 고온-용융 압출 공정 조건 동안 API 은 안정적일 필요가 있다. 안정적이란, 고온-용융 압출 공정 동안 내내 치료적 화합물의 상당 부분이 유의하게 붕괴 또는 분해되지 않을 것임을 의미한다.
본 발명의 제형 중 고온-용융 압출될 수 있는 API 은 징후 예컨대, 예를 들어 그리고 제한 없이, 염증, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 미생물 감염, AIDS, 결핵, 곰팡이 감염, 아메바 감염, 기생충 감염, 암, 종양, 장기 거부반응, 당뇨병, 심부전, 관절염, 천식, 통증, 충혈, 요로 감염, 질 감염, 발작 관련 장애, 우울증, 정신 질환, 경련, 당뇨병, 혈액 응고, 고혈압 및 산아 제한을 치료하는데 사용될 수 있다.
최종 제형 내로의 API 의 로딩은 하기 기술에 따라 달성될 수 있다. 일반적으로, 치료적 화합물은 그것을 폴리비닐 알코올 및 임의의 기타 제형 구성성분과 예비혼합하고 혼합물을 고온-용융 압축시킴으로써 로딩된다. 고체가 혼합물에 존재할 때, 그것은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 분상, 결정질, 무정형, 펠렛형, 비드형, 구형, 과립형 등일 수 있다.
제형 내로 로딩되는 API 의 양은, 예를 들어, 예비-압출된 혼합물에서 사용되는 중합체 : API 또는 중합체 : 가소제 : API 비에 따라 다를 수 있다는 것이 이해될 것이다. 주어진 로딩 방법이 특정 폴리비닐 알코올 : API 조합에 최적일 수 있지만, 기재된 방법은 모두 일반적으로 API 로딩을 어느 정도 초래할 것이다.
제형 내로 로딩되는 API 의 치료적 양은 API 의 약리 활성, 치료되는 증상, 목표되는 투여 섭생법, 계획되는 투여 방법, 최종 제형의 완전성 또는 안정성 또는 기타 이유에 따라 다를 것이다.
고온-용융 압출 공정
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "고온-용융 압출가능" 은 고온-용융 압출될 수 있는 화합물 또는 제형을 언급한다. 고온-용융 압출가능 중합체는 표준 주위 온도 및 압력에서 충분히 강성 (rigid) 이지만 상승된 열 또는 압력 하에서 변형되거나 반-액체 상태를 형성할 수 있는 것이다.
위에서 언급된 공정은 고온-용융 압출로 호칭되어 왔지만, 기타 대등한 공정이 사용될 수 있다. 이들 방법 중 임의의 것을 사용함으로써, 제형은 요망되는 투여 모드, 예를 들어 정제, 알약, 로젠지, 좌제 등에 따라 필요에 따라 성형될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서 이용되는 고온-용융 압출 공정은 상승된 온도에서 수행되며, 즉 압출기의 가열 구역(들)은 실온 (약 20℃) 초과이다. 가공 동안 활성 의약 화합물의 붕괴 또는 분해를 최소화할 작업 온도 범위를 선택하는 것이 중요하다. 작업 온도 범위는 일반적으로 약 60 ℃ 내지 약 160 ℃ 범위이다 (하기 실험에 의해 및 압출기 가열 구역(들)에 관한 설정에 의해 확인됨). 이들 실험은, 작업 온도가 150 ℃ 이하의 온도로 설정될 수 있다는 것을 보여줬다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 고온-용융 압출은 폴리비닐 알코올, 메글루민 및 활성 성분 및 임의로 추가의 화합물을 포함하는 고체, 분상 또는 기타 공급물을 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 공정에서 유리하게는 건조 공급물이 이용된다.
고온-용융 압출 공정은 일반적으로 다음과 같이 기재된다. 유효량의 분상 API 이 캐리어 매트릭스로서 작용하는 본원에 개시된 바와 같은 적합한 중합체와, 그리고 가소제 예컨대 메글루민과 혼합된다. 본 발명의 다양한 실시형태에서 기타 구성성분이 첨가될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 다음과 같은 경우가 유리한 것으로 증명되었다:
선택된 활성 의약 성분의 요망되는 방출 프로파일, 약리 활성 및 독성 및 기타 고려사항에 따라,
a) 아미노 폴리올은 조성물에 5 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
b) 중합체는 60 - 95 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
c) API 은 0,01 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되며,
단, 조성물의 모든 성분의 합계는 총 100% 가 됨.
그 후 혼합물은 압출기 피더에 배치되고, 중합체 및 가소제를 용융 또는 연화시킬 온도에서 압출기의 가열된 영역을 통과하여, 활성 성분이 균질하게 분산되어 있는 매트릭스를 형성한다. 용융 또는 연화된 혼합물은 그 후 다이, 또는 기타 부재를 통해 퇴장하며, 이 시점에, 혼합물 (이제 압출물로 호칭됨) 이 고화되기 시작한다. 압출물은 다이를 퇴장할 때 여전히 따뜻하거나 뜨거우므로, 그것은 쉽게 모양형성, 성형, 세단, 분쇄, 성형, 비드로 구형화, 가닥으로 절단, 정제화되거나 또는 요망되는 물리적 형태로 가공될 수 있다. 바람직하게는, 압출물은 분상 조성물로 컨펙션된다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 압출기는 핸들 건조 피드가 구비되고 고체 운반 구역, 하나 또는 다수의 가열 구역, 및 압출 다이를 갖는 상업적으로 입수가능한 임의의 모델일 수 있다. 2 단 일축 압출기가 하나의 그러한 장비이다. 압출기가 다수의 별개의 온도 제어가능한 가열 구역을 보유하는 것이 특히 유리하다.
특히 유리한 제형에 도달하기 위해서 압출 공정 동안 다수의 조건이 달라질 수 있다. 그러한 조건은, 예를 들어, 제형 조성, 공급 속도, 작업 온도, 압출기 축 RPM, 체류 시간, 배치, 가열 구역 길이 및 압출기 토크 및/또는 압력을 포함한다. 그러한 조건의 최적화 방법은 당업자에게 알려져 있다.
실시예
임의의 추가의 설명 없이도, 당업자는 상기 설명을 그것의 가장 넓은 범위로 이용할 수 있다고 가정된다. 그러므로 바람직한 실시형태 및 실시예는 단지 설명적인 것으로 그러나 결코 공개를 제한하지 않는 것으로 여겨질 것이다.
더 나은 이해 및 설명을 위해, 실시예가 아래 제시되며, 실시예는 본 발명의 보호 범위에 속한다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형예를 설명하는 역할을 한다.
위에 및 아래 언급된 모든 출원, 특허 및 공보의 완전한 공개는 본 출원에 참조로 인용되고, 의심스러운 경우에 설명의 역할을 할 것이다.
제시된 실시예에서 및 또한 명세서의 나머지에서 둘다, 조성물에 존재하는 구성성분의 인용된 백분율 데이타는 항상 총 100% 가 되고 그보다 많지 않은 것은 말할 필요도 없다. 제시된 온도는 ℃ 단위로 측정된다.
방법 및 물질
1. 물질:
· 메글루민: 1-데옥시-1-메틸아미노소르비톨
· 제조사: Merck KGaA 제품
· CAS-번호: 6284-40-8
· EC-번호: 228-506-9
· 품질: Ph Eur, JP, USP
2. 실험 및 방법
2.1 실험 장비
· 압출기: Brabender® 미니-컴파운더 KETSE 12/36 D)
· 메글루민, 기타 부형제 및 활성 성분의 물리적 블렌드: TURBULA® 셰이커-믹서
· 압출물을 분말로 분쇄하기 위한 분쇄기: IKA®M 20 Universalmuehle
· Brabender® 펠리타이저
3.1. 특성분석 방법
3.1.1. 압출성
처음에, 메글루민, 중합체 및 활성 성분의 혼합물을 TURBULA® 셰이커-믹서를 사용하여 균질하게 블렌딩했다 (중합체 및 활성 성분의 농도는 그들의 유형 및 물리적 특성에 따라 좌우된다). 그 후 혼합물을 잘 고안된 압출 파라미터, 예컨대 공급 속도, 축 디자인, 축 속도, 압출 온도 등을 갖는 압출기 내로 로딩했다. 이들 파라미터의 설정은 또한 중합체 및 활성 성분의 유형 및 물리적 특성에 따라 좌우된다. 메글루민의 비등점 온도는 보통 210℃ 이므로, 압출 온도는 210℃ 아래로 제어되어야 한다.
3.1.2. 압출물의 분쇄
수득된 압출물을 분쇄기를 사용하여 미세 입자 (< 1500 ㎛) 로 미분화하거나 또는 Brabender® 펠리타이저를 사용하여 비드 (1500-5000 ㎛) 로서 과립화할 수 있다.
3.1.3. 용해도
실시간 용해도 성능에 관해, 우리는 하기 장비를 사용했다:
시스템 1:
· Sotax AT 7 온/오프라인
· 펌프 CY-7-50
· 분획 수집기: C613 14 "Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser"
· Agilent 8453 광도계
시스템 2
· Sotax AT 7 온/오프라인
· 펌프 CP 7-35
· 분획 수집기: C 613 14 "Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials"
· 분석 광도계 Jena Specord 200 플러스
4.1.1. API 에 관한 균질성
압출물의 상이한 위치로부터의 포함된 활성 성분의 농도를 NMR 분광법에 의해 분석했다.
4.1.2 HME 을 위한 열가소성 중합체로서의 폴리비닐 알코올에 기반하는 결과
4.1.2.1 Tg/Tm 의 효율 및 용융 점도 감소
메글루민은 열가소성 중합체를 위한 가소제로서 사용될 수 있고, 고온 용융 압출의 거동을 변화시킨다. 중합체 폴리 비닐알코올을 가공하는데 190℃-200℃ (PVA 유형에 따라 좌우됨) 의 최소 압출 온도가 필수적이지만, 25% 메글루민의 부가로 혼합물을 가공하는데 오직 140℃-150℃ 가 필수적이다.
도 3: 폴리비닐 알코올 및 메글루민의 압출물 (75/25); 왼쪽: 140℃ 에서 가공된 압출물; 오른쪽: 160℃ 에서 가공된 압출물
표 1: 상이한 농도의 PVA/메글루민 혼합물의 HME 온도:
Figure 112018122380650-pct00001
4.1.2.2. 활성 성분의 용해도 및 가용성 개선
중합체를 위한 가소제 및 산성 활성 성분을 위한 안정화제 및 가용성 향상제로서의 메글루민의 성능을 평가하기 위해서, 우리는 상이한 pKa 값을 갖는 모델 활성 성분을 선택한다:
1) 이부프로펜: pKa (가장 강한 산성) = 3.8
2) 텔미사르탄: pKa (가장 강한 산성) = 3.65
3) 이트라코나졸: pKa (가장 강한 염기성) = 3.92
4) 나프록센: pKa (가장 강한 염기성) = 4.19
메글루민을 포함하는 및 포함하지 않는, API 및 폴리 비닐알코올로부터의 압출물을 용해도, 다형성 및 안정성에 관해 분석했다.
실시예 1: 이부프로펜 (Tm = 78℃, 산성 활성 성분)
A: 압출 공정: 이부프로펜의 Tm (78℃) 가 PVA 4-88 (Tm = 190℃) 에 비해 너무 낮기 때문에, 이부프로펜 (20 - 30 %) 및 PVA 4-88 (70 - 80 %) 의 압출은 실현가능하지 않다. 이 경우에, PVA 의 Tg/Tm 를 감소시키고 압출 공정을 실현가능하게 하기 위해서 가소제를 첨가하는 것이 필수적이다. 우리는 가소제로서 25% 메글루민을 첨가했고, 메글루민과의 혼합물은 압출가능하다:
도 4: 20% 이부프로펜과 PVA/메글루민 (75/25) 의 압출물: 80℃/150℃/150℃/150℃/150℃
B: 압출된 이부프로펜의 다형성:
압출된 이부프로펜의 다형성을 평가하며, 압출물은 이부프로펜을 20% 내지 40% 의 농도로 무정형 형태로 포함한다:
도 5: 20 % w/w. 의 농도로 무정형 이부프로펜을 포함하는 압출된 조성물의 DSC
도 6: 30 % w/w. 의 농도로 무정형 이부프로펜을 포함하는 압출된 조성물의 DSC
도 7: 40 % w/w. 의 농도로 무정형 이부프로펜을 포함하는 압출된 조성물의 DSC
C: 37℃ 에서 SGFsp 매질 중 20% w/w 이부프로펜 로딩의 용해도:
도 8: 37℃ 에서 SGFsp 매질 중 20% w/w 이부프로펜 로딩의 용해도
실시예 2: 이트라코나졸
A: 압출 공정:
210℃ 의 압출 온도가 PVA 4-88/이트라코나졸 (70/30) 의 물리적 혼합물의 제조에 필수적이다. 가소제로서의 17.5% 메글루민의 부가로, 압출 온도는 180℃ 로 감소되었다.
B: 37℃ 에서 SGFsp 매질 중 이트라코나졸의 용해도:
메글루민을 부가한 경우의 이트라코나졸의 용해도는 메글루민을 부가하지 않은 경우와 마찬가지이다. 그러나 메글루민의 부가로 우리는 가공 온도를 매우 효과적으로 감소시킬 수 있다.
도 9: 37℃ 에서 SGFsp 매질 중 30% w/w 이트라코나졸 로딩의 용해도
실시예 3: 텔미사르탄
A: 압출 공정: 텔미사르탄은 261-263℃ 의 높은 Tm 를 갖기 때문에, 240℃ 의 압출 온도가 PVA 4-88/텔미사르탄 (85/15) 의 물리적 혼합물에 필수적이다. 혼합물 중 가소제로서의 21.25% 메글루민 부가로, 압출 온도는 240℃ 에서 180℃ 로 감소될 수 있었다.
B: 압출된 텔미사르탄의 다형성: DSC 데이타는 우리에게 15% 텔미사르탄과 순수한 PVA4-88 의 압출물이 반결정질이지만, PVA/메글루민/텔미사르탄 (63.75/21.25/15) 의 압출물은 전적으로 무정형이라는 것을 보여줬다:
도 10: DSC 은 PVA/텔미사르탄으로부터의 압출물이 반결정질이라는 것을 보여줬다
도 11: DSC 은 PVA/메글루민/텔미사르탄으로부터의 압출물이 100% 무정형이라는 것을 보여줬다
C: 37℃ 에서 포스페이트 완충제 pH 7.2 매질 중 텔미사르탄의 용해도:
텔미사르탄의 용해도는 21.25% 메글루민의 부가에 의해 효과적으로 개선될 수 있었으며, 메글루민을 부가하지 않은 경우의 용해도보다 5.6 배 더 높았다. 그러므로, 텔미사르탄의 경우에, 메글루민은 가소제일 뿐만 아니라, 효과적 가용성-향상제이며, BCS 클래스 II 및 IV 의 활성 성분의 수-가용성을 개선한다.
도 12: 37℃ 에서 포스페이트 완충제 pH 7.2 매질 중 텔미사르탄 (15% w/w 로딩) 의 용해도
실시예 4: 나프록센
A: 압출 공정: 나프록센은 152℃ 의 Tm 를 갖기 때문에, 200℃ 의 압출 온도가 PVA 4-88/나프록센 (70/30) 의 물리적 혼합물에 필수적이다. 혼합물 중 가소제로서의 21.25 % 메글루민의 부가로, 압출 온도는 200℃ 에서 160℃ 로 감소될 수 있다.
B: 37℃ 에서 포스페이트 완충제 pH 7.4 매질 중 나프록센의 용해도:
나프록센의 용해도는 21.25 % 메글루민의 부가에 의해 효과적으로 개선될 수 있으며, 메글루민을 부가하지 않은 경우의 용해도보다 1.26 배 더 높았다. 그러므로, 나프록센의 경우에, 메글루민은 가소제일 뿐만 아니라, 효과적 가용성-향상제이며, BCS 클래스 II 및 IV 의 활성 성분의 수-가용성을 개선한다.
도 13: 37℃ 에서 포스페이트 완충제 pH 7.4 매질 중 나프록센의 용해도 (30% w/w 로딩)
4.1.2.3. 압출된 산물 내의 활성 성분의 균질성
표 2: 20% 이부프로펜을 함유해야 하는, 압출물 (PVA/메글루민/이부프로펜=60/20/20) 내에서 탐지된 이부프로펜 농도:
Figure 112018122380650-pct00002
표 3: 30% 이트라코나졸을 함유해야 하는, 압출물 (PVA/메글루민/이트라코나졸=52.5/17.5/30) 내에서 탐지된 이트라코나졸 농도
Figure 112018122380650-pct00003
4.1.2.4. 활성 성분의 증가된 열-안정성
PVA 의 Tg 는 이부프로펜에 비해 너무 높기 때문에, 이부프로펜은 PVA 단독과 함께 압출가능하지 않다. 이 경우에 가소제가 필요하다. 실험은, 메글루민이 가소제로서 첨가되는 경우에, 이부프로펜이 150℃ 에서 압출가능하다는 것을 보여준다. 문헌 데이타는, 조성물이 HME 에 의해 가공되는 경우에, 포함된 이부프로펜의 11.6% 가 144℃ 에서 붕괴한다는 것을 보여준다. 이와 대조적으로, 메글루민의 존재 하에서는 이부프로펜의 붕괴가 관찰되지 않는다 (활성 성분으로서의 이부프로펜을 함유하는 최종 압출물에서 99% 이부프로펜이 탐지된다). 이는, 이부프로펜의 경우에 메글루민은 가소제로서 작용할 뿐만 아니라 메글루민은 또한 높은 온도의 음성 영향에 대항하는 안정화에 효과적이라는 것이 실험에 의해 발견되었음을 의미한다. 따라서 메글루민은 이부프로펜의 존재 하에 이들 조성물에서 열 안정화제로서 작용한다.
표 4: 메글루민을 포함하는 압출물 내에서 탐지된 이부프로펜:
Figure 112018122380650-pct00004
표 5: 메글루민 (가소제로서의 소르비톨) 을 포함하지 않는 압출물 내에서 탐지된 이부프로펜:
Figure 112018122380650-pct00005
4.1.2.5 결과의 요약
실험은 HME 에 의해 가공되는 캐리어로서 PVA 를 함유하는 약물-함유 조성물 중 가소제로서 메글루민이 우수하게 사용될 수 있다는 것을 분명히 보여준다. 특히, 이들 조성물은 하기 유리한 특성을 나타낸다:
- HME 동안 효과적으로 감소된 가공 온도 (모든 3 가지 API 을 포함하는 샘플)
- 열-붕괴에 대항하는 열-민감성 API 의 보호 (이부프로펜을 포함하는 샘플)
- 산성 활성 성분의 개선된 수-가용성 (이부프로펜 및 텔미사르탄을 포함하는 샘플)
- 활성 성분과의 예상 밖의 화학적 상호작용의 부재 (모든 3 가지 API 을 포함하는 샘플)

Claims (17)

  1. 저분자량 아미노 폴리올을 가소제로서 포함하는, 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출에 의해 가공되는 활성 의약 성분의 무정형 고체 분산물 형태의 의약 제형의 생산을 위한 폴리비닐 알코올 함유 조성물로서,
    적용된 아미노 폴리올이 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민)인 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 적용된 아미노 폴리올이 고온 용융 압출 (HME) 또는 용융 압출 공정에서 폴리비닐 알코올 함유 조성물의 유리 전이 온도 Tg 및 용융 온도 Tm 를 감소시키는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 적용된 아미노 폴리올이 폴리비닐 알코올 함유 열가소성 조성물의 용융 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 적용된 아미노 폴리올이 열 불안정 활성 의약 성분 (active pharmaceutical ingredient) (API) 을 안정화시키고, 그것의 열 붕괴를 감소시키는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 적용된 아미노 폴리올이 산성 활성 의약 성분 (API) 을 위한 가용화-향상제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 아미노 폴리올이 폴리비닐 알코올 함유 조성물에 적용되며,
    a) 아미노 폴리올은 5 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
    b) 폴리비닐 알코올은 60 - 95 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되고,
    c) 활성 의약 성분 (API) 은 0.01 - 40 % 범위의 중량 백분율 양으로 함유되며,
    단, 조성물의 모든 성분의 합계는 총 100% 가 되는
    것을 특징으로 하는 폴리비닐 알코올 함유 조성물.
  7. 분상 조성물로서,
    폴리비닐 알코올 열가소성 중합체, 및, 가소제로서의 메글루민 (D-(-)-N-메틸글루카민) 으로부터 선택되는 아미노 당, 및 활성 의약 성분을 포함하며,
    a. 성분을 균질 혼합물로 물리적 블렌딩 또는 과립화하는 단계,
    b. 고온 용융 압출 또는 용융 압출하는 단계, 및
    c. 후속적으로 분말로 컨펙션하는 단계
    에 의해 수득되는 분상 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 7 항에 있어서, 열가소성 중합체 및 아미노 당의 캐리어 매트릭스 중 활성 의약 성분의 장기간 안정적 무정형 고체 분산물인 분상 조성물.
  10. 제 7 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 분상 조성물의 생산 방법으로서,
    a) 폴리비닐 알코올 열가소성 중합체, 아미노 당 및 활성 의약 성분이 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공되며, 이는
    b) 고온 용융 압출 또는 용융 압출에 의해 가공되어, 폴리비닐 알코올 열가소성 중합체 및 아미노 당의 캐리어 매트릭스 중 활성 의약 성분 (API) 의 무정형 고체 분산물이 생성되고,
    c) 후속적으로 분말로 컨펙션되는
    것을 특징으로 하는 생산 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 폴리비닐 알코올, 메글루민 및 활성 의약 성분이 물리적 블렌딩 또는 과립화에 의해 균질 혼합물로 가공되며, 이는 그 후 60 ℃ 이상 150 ℃ 이하의 온도에서 고온 용융 압출 또는 용융 압출에 의해 가공되고, 분말로 컨펙션되는 것을 특징으로 하는 생산 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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