KR20040084936A - 활성 성분의 염으로 이루어진 용융 압출성형 - Google Patents

활성 성분의 염으로 이루어진 용융 압출성형 Download PDF

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Abstract

본 발명은, a) 40 내지 75중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르로 이루어지고, 알킬 라디칼내에 음이온 그룹을 갖는 25 내지 60중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어질 수 있는 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분으로 이루어진 혼합물을 용융시키는 단계; b) 혼합물을 압출성형하는 단계 및; c) 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 형성하는 단계를 포함하여 활성 성분-함유 과립 또는 분말을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 활성 성분이 알칼리 물질의 염이고, 수득된 분말 또는 과립상에서 측정될 수 있는 pH 값이 7.0 이하인 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법을 사용하여 제조할 수 있는 약제학적 제형 또는 이의 전구체에 관한 것이다.

Description

활성 성분의 염으로 이루어진 용융 압출성형{Melt extrusion consisting of salts of active ingredients}
EP-A 제0 417 588호는 혼합물을 습윤시키기에 충분한 양의 물의 존재하에 활성 성분을 상보적인 이온성 미립자 중합체와 반응시켜, 이온성 활성 성분으로부터 복합 약제를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 활성 성분의 염과 함께, 활성 성분의 반대이온을 중화시키기 위해 혼합물에 산 또는 염기를 첨가할 필요가 있다. 프로프라놀롤 HCl, 베라파밀 HCl 또는 메토클로프라미드 HCl과 같은 활성 성분의 염과 EUDRAGITL 또는 EUDRAGITL100-55와 같은 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 반응의 경우, 예를 들어 탄산나트륨을 혼합물에 첨가한다. 활성 성분과 상보적인 이온성 중합체와의 반응에 의해서, 일반적으로 쓴-맛을 내는 활성 성분의맛을 분리할 수 있다.
WO 제01/43935호는 아크릴산 또는 메타크릴산의 40 내지 100중량%의 유리 라디칼-중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 라디칼중에 음이온 그룹을 갖는 0 내지 60중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물을 용융시킴으로써 사출 성형의 방식으로 성형체를 제조하는 방법이 기재되어 있고, 상기 혼합물은 0.1 내지 3중량%의 이형제를 함유하고, 여기서, 적절하게는 0 내지 50중량%의 무수 확장제, 0 내지 30중량%의 가소제, 0 내지 100중량%의 부가제 또는 부형제, 0 내지 100중량%의 약제학적 활성 성분, 0 내지 20중량%의 추가의 중합체 또는 공중합체가 혼합물중에 존재할 수 있으며, 상기 혼합물은 120℃에서 1.9bar 이상의 증기압을 갖는, 용융전 0.5중량% 이상의 저-융점 성분들의 일정 함량을 갖는다.
추가의 공정 단계에서, 혼합물을 120℃ 이상의 온도에서 열가소성 상태에서 탈기시키고, 이에 따라 120℃에서 1.9bar 이상의 증기압을 갖는 저-융점 성분들의 함량은 0.5중량% 이하까지 낮아진다. 결과적으로, 융합되고 탈기된 혼합물을 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도 이하인 10℃ 이상의 온도를 갖는 사출 성형 장치의 성형 금형내로 분사하고, 용융 혼합물을 냉각시키고, 금형으로부터 수득한 성형체를 제거한다. 본 방법은 일반적으로 다수의 활성 성분, 예를 들어 베라파밀 및 이들의 약제학적으로 사용되는 염을 제조하는데 적합하다.
EP 제0 704 207 A2호에는 장액-가용성 약제학적 피복용 열가소성 플라스틱이기재되어 있다. 이들은 16 내지 40중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산, 30 내지 80중량%의 메틸 아크릴레이트 및 0 내지 40중량%의 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 기타 알킬 에스테르의 공중합체이다.
최소 필름 형성 온도(DIN 53 778에 따른 MFT)는 가소제를 첨가하지 않는 경우 실온에서 가공할 수 있는 0 내지 25℃의 범위이다. DIN 53 455에 따라서 측정된 필름의 인장 신장은 10중량% 이하의 트리에틸 시트레이트의 함량에서 원칙적으로 50% 이상이다. 공중합체를 용융 압출성형에 의해 가공하여, 예를 들어 필름을 수득할 수 있고, 나중에 필름내로 약제학적 핵을 혼입시킨다. 압출성형 동안의 활성 성분의 즉시 혼입의 가능성은 고려하지 않는다.
목적 및 성취
약제학적 형태의 제조에서, 원칙적으로 사용되는 물질의 수를 적게 유지하고, 또한 부형제, 예를 들어 가소제 또는 이형제의 첨가량을 적게 유지하거나, 가능한 한 완전하게 피하고자 한다. 이러한 방식으로, 임의의 가능한 불혼화성 문제, 바람직하지 않은 상호작용 또는 기타 불가량물을 출발부터 낮게 유지하거나 배제시킬 수 있다. 이러한 접근에 있어서, EP-A 제0 417 588호에 기재된 방법은, 약제학적 형태가 원칙적으로 활성 성분 및 상보적인 이온성 중합체만을 함유하기 때문에 우수한 출발점을 제공한다.
EP-A 제0 417 588호에 따라서, 쓴-맛을 내는 활성 성분의 맛의 분리는, 혼합물을 습윤시키기에 충분한 양의 물의 존재하에 활성 성분과 상보적인 이온성 미립자 중합체를 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 이어서, 수득된 과립 덩어리를 건조시킴으로써 활성 성분-함유 분말 또는 페이스트로 전환시킨다. 추가의 약제학적 부형제의 첨가는, 활성 성분의 염의 경우에서 활성 성분의 반대이온을 중화시키기 위해 산 또는 염기를 혼합물에 첨가하는 것을 제외하고는 원칙적으로 여기서 필요하지 않다.
바람직하지 않은 부작용으로서, 산성인 반대이온, 예를 들어 베라파밀 HCl을 갖는 염기성 활성 성분 염의 경우에서, 약알칼리성 pH는 염기를 사용한 중화 방법으로 이루어지고, 이는 바람직하지 않는 비누-유사한 맛을 야기한다. 또한, 알칼리성 pH는, 시간에 따라 발생하는 활성 성분과의 바람직하지 않은 상호작용을 야기할 수 있고, 수득한 약제학적 제형의 장-기간 저장 안정성에 역효과를 미칠 수 있다.
이러한 문제점으로부터 출발하여, 활성 성분의 염기성 염에 있어서 일반적으로 부형제의 첨가 및 특히 염기성 작용을 갖는 물질을 피할 수 있는, 맛 분리를 목적으로 하였다. EP-A 제0 417 588호와 비교하여 제조를 단순화해야만 한다. 수득한 맛-분리된 활성 성분의 제형은 또한 비교적 개선된 장-기간 저장 안정성을 가져야한다.
사출 성형 공정 동안에는, 이형제의 첨가가 반드시 필요하기 때문에, WO 제01/43935호에 따른 본 방법은 이러한 경우 적합하지 않다. 상대적으로 높은 함량의 음이온성 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 공정 동안, 가소제의 첨가가 예를 들어 활성 성분의 복합체화에 필요한 것으로 간주되고, 또한 불가피하다.
본 목적은, 활성 성분이 염기성 물질의 염이고, 수득된 분말 또는 과립상에서 측정할 수 있는 pH 값이 7.0 이하인 것을 특징으로 하여,
a) 40 내지 75중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르로 이루어지고, 알킬 라디칼내에 음이온 그룹을 갖는 25 내지 60중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어질 수 있는, (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분의 혼합물을 용융시키는 단계;
b) 혼합물을 압출성형하는 단계; 및
c) 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 형성하는 단계의 방법에 의해 활성 성분-함유 과립 또는 분말을 제조하는 방법에 의해 이루어진다.
본 발명에 이르러, 염기성 작용을 갖는 물질을 첨가하지 않으면서, 음이온성 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 갖는 혼합물로서 압출성형에 의한 용융 제조의 과정으로, 염기성 물질의 염을 가공하여 맛-분리된 과립 또는 분말을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 방식으로, 수득된 분말 또는 과립의 pH는, 활성 성분의 장-기간 저장 안정성을 수득하기에 보다 바람직한 환경인 pH 7.0 이하일 수 있다.
사출 성형 공정에 있어서 필요한 다량의 추가의 부가제, 예를 들어 가소제 또는 이형제를 피할 수 있다.
본 발명의 수행
본 발명은, 활성 성분이 염기성 물질의 염이고, 수득된 분말 또는 과립상에서 측정할 수 있는 pH가 7.0 이하인 것을 특징으로 하여,
a) 40 내지 75중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르로 이루어지고, 알킬 라디칼내에 음이온 그룹을 갖는 25 내지 60중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어질 수 있는, (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분의 혼합물을 용융시키는 단계;
b) 혼합물을 압출성형하는 단계; 및
c) 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 형성하는 단계의 방법에 의한 활성 성분-함유 과립 또는 분말을 제조하는 방법에 관한 것이다.
음이온성 라디칼을 갖는 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체
(메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 80중량%, 바람직하게는 45 내지 75중량%, 특히 55 내지 65중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼-중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 라디칼내에 존재하는 음이온성 그룹을 갖는 20 내지 60중량%, 바람직하게는 25 내지 58중량%, 특히 45 내지 55중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진다.
원칙적으로, 비율을 100중량%까지 첨가한다. 그러나, 부가적으로 역효과를 야기하거나 필수적인 특성을 변화시키지 않는 경우, 0 내지 10중량%, 예를 들어 1내지 5중량% 범위의 추가의 비닐계 공중합체성 단량체가 존재할 수 있다는 것을 이해한다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
알킬 라디칼내에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다.
EUDRAGITL 또는 EUDRAGITL100-55형
40 내지 60중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트(EUDRAGITL(50중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50중량%의 메타크릴산) 또는 EUDRAGITL100-55(50중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50중량%의 메타크릴산)형)의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다.
EUDRAGITS형
20 내지 40중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60중량%의 메틸 메타크릴레이트(EUDRAGITS형)의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다.
중간 함량의 메타크릴산을 갖는 EUDRAGIT형
20 내지 34중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산, 20 내지 69중량%의 메틸 아크릴레이트 및 0 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및 임의로 0 내지 10중량%의추가의 비닐계 공중합체성 단량체의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 또한 적합하고, 단, ISO 11357-2, 아이템 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도는 60℃ 이하이다.
공중합체는, 특히 20 내지 34중량%, 바람직하게는 25 내지 33중량%, 특히 바람직하게는 28 내지 32중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산; 바람직하게는 메타크릴산,
20 내지 69중량%, 바람직하게는 35 내지 65중량%, 특히 바람직하게는 35 내지 55중량%의 메틸 아크릴레이트 및 임의로 0 내지 40중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 35중량%의 에틸 아크릴레이트의 유리 라디칼-중합된 단위로 이루어져 있고, 단, ISO 11357-2, 아이템 3.3.3에 따른 (가소제를 첨가하지 않은) 공중합체의 유리 전이 온도는 60℃ 이하, 바람직하게는 40 내지 60℃, 특히 바람직하게는 45 내지 55℃이다.
공중합체는 바람직하게는 필수적으로 상기 기재된 정량비의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 단량체들로만 이루어져 있다. 원칙적으로, 언급된 비는 100중량%까지 첨가한다. 그러나, 부가적으로 역효과를 야기하거나, 필수적인 특성을 변화시키지 않는 경우, 0 내지 10중량%, 예를 들어 1 내지 5중량% 범위의 소량의 추가의 비닐계 공중합체성 단량체, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 또는 하이드록시에틸 메타크릴레이트가 존재할 수 있다.
( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 제조
(메트)아크릴레이트 공중합체를 유리 라디칼 물질, 용액, 비드 또는 에멀젼 중합에 의해 자체 공지된 방법으로 수득한다. 이들을 적합한 연마, 건조 또는 분사 공정의 방법에 의해 공정 전에 바람직한 입자 크기 범위로 제조하여야 한다. 이는 압출성형되고 냉각된 과립의 쇄를 간단하게 부수거나, 다이-페이스(die-face) 펠렛화에 의해 수행할 수 있다.
특히, 추가의 분말 또는 액체와 혼합하는 경우, 분말 사용이 유리할 수 있다. 분말을 제조하기 위한 적합한 도구는, 당해 기술분야 숙련가에게 친숙하고, 예를 들어 에어 제트 밀, 핀 디스크 밀, 팬 밀이 있다. 임의로, 적합한 체질 단계를 포함할 수 있다. 산업적 대량용 적합한 밀은, 예를 들어 대향(opposed) 제트 밀(Multi No. 4200)이고, 이는 약 6bar 과압에서 작동한다.
활성 성분의 염기성 염
활성 성분의 염기성 염은, 예를 들어 베라파밀 HCl일 수 있다. 바람직하게는, 수득한 베라파밀-함유 과립 또는 분말의 pH는 2.3 내지 4.5이다.
용융 압출성형 방법에 의한 공정
활성 성분-함유 과립 또는 분말을,
a) 40 내지 75중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼-중합된 C1-내지 C4-알킬 에스테르로 이루어지고, 알킬 라디칼내에 음이온성 그룹을 갖는 25 내지 60중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어질 수 있는, (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분의 혼합물을 용융시키는 단계,
b) 혼합물을 바람직하게는 압출성형기, 예를 들어 동기(synchronous) 또는 대향 나사를 갖는 이중-나사 압출성형기에서 압출성형하는 단계, 및
c) 예를 들어 압출물의 다이-페이스 펠렛화 또는 과립의 연마에 의해 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 수득하는 단계의 방법에 의해서 제조한다.
정량비
활성 성분 대 (메트)아크릴레이트 공중합체의 정량비는, 중량부를 기준으로 하여 예를 들어 10 대 1 내지 1 대 10, 바람직하게는 10 대 2 내지 2 대 10, 특히 바람직하게는 10 대 3 내지 3 대 10일 수 있다.
부형제
본 발명에 따른 방법은, 통상적인 약제학적 부형제의 수 및 정량비를 감소시키거나, 또한 이들을 필요로 하지 않을 수도 있다. 부가제가 조금 사용되는 경우, 이들을 영융 전 또는 후, 대안으로 압출성형기에서 압출성형 동안(공정 단계 b) 혼합물에 첨가할 수 있다(공정 단계 a).
이형제(성형 이형제)
바람직하게는 0.1중량% 이하의 이형제를 혼합물에 첨가한다.
이형제(성형 이형제)의 예로는: 지방산 또는 지방산 아미드의 에스테르, 지방족 장쇄 카복실산, 지방 알코올 및 이의 에스테르, 몬탄 또는 파라핀 왁스 및 금속 비누가 있고; 특히, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 글리세롤 베헨산 에스테르, 세틸 알코올, 팔미트산, 카나우바 왁스, 밀랍이 언급된다.
가소제
바람직하게는 0.5중량% 이하의 가소제를 혼합물에 첨가한다.
원칙적으로 가소제로서 적합한 물질은 분자량이 100 내지 20,000이고, 분자내에 하나 이상의 친수성 그룹, 예를 들어 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 함유한다. 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트, 피마자유가 적합하다. 가소제의 예로는, 알킬 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 분자량이 4000 내지 20,000인 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트이다.
무수 확장제(부착방지제)
바람직하게는, 0.1중량% 이하의 무수 확장제(부착방지제)를 첨가한다.
무수 확장제는 하기 특성을 갖는다: 넓은 비표면적을 갖고, 화학적으로 불활성이며, 용이하게 유동성이고 미분된다. 이들 특성으로 인하여, 이들은 유리하게는 용융물중에 균질하게 분산될 수 있고, 예를 들어 음이온성 라디칼의 상대적으로 높은 함량으로 인하여 점착성이 있기 쉬운 중합체의 점착성을 감소시킬 수 있다.
무수 확장제의 예로는: 알루미나, 산화마그네슘, 카올린, 활석, 규산(에어로실), 황산바륨, 카본 블랙 및 셀룰로스가 있다.
추가의 약제학적으로 통상적인 부형제
바람직하게는, 10중량% 이하, 바람직하게는 2중량% 이하의 다음에 언급된 추가의 약제학적으로 허용되는 통상적인 부형제, 예를 들어 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료 및 광택제를 혼합물에 첨가한다.
공정 온도
공정 단계 a) 및 b)에서 공정 온도는 50 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 80 내지 180℃의 범위일 수 있다. 사용된 공중합체에 따라서, 공정 온도는 (ISO 11357-2, 아이템 3.3.3에 따라서 가소제를 첨가하지 않은) 이의 유리 전이 온도 Tmg이상인 0 내지 100℃, 특히 바람직하게는 10 내지 50℃일 수 있다. 상당히 강한 가소화 활성 성분, 예를 들어 클로르페니르아민 말레에이트의 경우, 유리 전이 온도 이하인 50℃ 이하의 공정 온도가 또한 적합할 수 있다.
과립 및 분말
복합 형태중에 염기성 활성 성분을 함유하는, 활성 성분-함유 과립 또는 분말을 본 발명에 따른 방법에 의해 제조할 수 있다. 복합체화의 정확한 분자 메카니즘 및 복합체의 정확한 구조는 공지되어 있지 않다.
본 발명에 따라 제조된 무수 생성물에서, 함유된 활성 성분은, 주로 원칙적으로 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 특히 97% 이상의 중합체와의 복합 형태로 존재한다. 복합체-결합되지 않은 활성 성분의 비는 생성물을 물중에 흡수시키고, 용액을 여과하여 여액중의 활성 성분 함량을 측정하는 경우 측정할 수 있다. 복합체화되지 않은 부분은, 필요한 경우 동일한 방법으로 생성물로부터 제거할 수 있다.
활성-성분 함유 과립 또는 분말은 0.1중량% 이하의 이형제를 함유한다.
활성-성분 함유 과립 또는 분말은 0.5중량% 이하의 가소제를 함유한다.
활성-성분 함유 과립 또는 분말은 0.1중량% 이하의 무수 확장제(부착방지제)를 함유한다.
활성-성분 함유 과립 또는 분말은 10중량% 이하의 추가의 약제학적으로 통상적인 부형제, 예를 들어 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료 및 광택제를 함유한다.
과립은, 예를 들어 압출물 쇄의 다이-페이스 펠렛화에 의해 수득할 수 있다. 과립의 평균 입자 크기는 바람직하게는 1 내지 5mm의 범위이다.
분말은, 예를 들어 핀 디스크 밀에서 과립을 연마함으로써 수득할 수 있다. 분말의 평균 입자 크기는 바람직하게는 1 내지 1000㎛의 범위이다.
pH
수득된 분말 또는 과립상에서 측정될 수 있는 pH는 7.0 이하이고, pH는 바람직하게는 2.5 내지 6.0, 특히 바람직하게는 3 내지 5이다. 베라파밀 HCl을 활성 성분 염으로서 사용하는 경우, 과립 또는 분말의 pH는 바람직하게는 2.3 내지 4.5, 특히 바람직하게는 2.5 내지 3.5이어야 한다.
pH는, 예를 들어 pH 측정 스틱 또는 pH 측정 전극을 사용하여 실온에서 정제수중의 1% 농도의 현탁액중에서 측정할 수 있다.
쓴 강도
쓴 강도는 DAB(German pharmacopeia) 1999 방법 2.8.N8(쓴 강도 측정법)에 따라서 측정할 수 있다. 분말 및 과립에서 측정된 쓴 강도는 1000 내지 2000, 바람직하게는 1000 미만의 범위이다.
불쾌한, 특히 쓴 활성 성분의 맛을 차폐시키는 것이 본 방법의 본질적인 목적이다. 맛 강도의 측정으로서, DAB 1999 방법 2.8.N8(쓴 강도의 측정법)에 따른 쓴 강도를 사용할 수 있다. 쓴맛의 감각을 감소시키는 것은 대략 결합된 비에 비례한다; 예를 들어, 순수 베라파밀 HCl은 100,000 이상의 쓴 강도를 갖는 반면, 90%의 결합된 활성 성분을 갖는 복합체에 있어서의 값은 5000 이하이고, 97%의 결합된 활성 성분을 갖는 복합체에 있어서 그 값은 1000 이하이다. 1000의 쓴 강도가 원칙적으로 약제학적 실행에 있어서 적합하다. 이를 위해 필요한 복합체화 정도는 순수 활성 성분의 쓴 강도 및 투여 형태중의 이의 농도에 따라 달라진다.
활성 성분
본 발명에 따라 사용되는 활성 성분은 염기성 물질의 염이다. 본 발명은 유리하게는 염 형태의 하기 염기성 물질, 바람직하게는 즉, 제시된 활성 성분의 부류로부터 순수한 활성 성분상에서 측정된 쓴 강도가 100 이상, 바람직하게는 1000, 특히 5000 이상의 쓴맛을 갖는 물질을 사용할 수 있다.
염기성 물질의 염인, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 성분은, 예를 들어 진통제, 항류마티스제, 정신약물, 항생제, 베타-차단제, 항당뇨병제, H1 항히스타민제, H2 항히스타민제 및/또는 비타민의 활성 성분 부류에 속할 수 있다.
활성 성분의 이들 부류 중에, 하기 활성 성분이 특히 언급될 수 있다:
진통제 및 항류마티스제:
레바세틸메타돌 하이드로클로라이드, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 옥시코돈 하이드로클로라이드 3-수, 트라마돌 하이드로클로라이드, 틸리딘 하이드로클로라이드
정신약물:
프로메타진 엠보네이트; 프로메타진 하이드로클로라이드, 프로메타진 테오클레이트, 도네페질 하이드로클로라이드, 네파조돈 하이드로클로라이드, 레복세틴 메실레이트, 세르트랄린 하이드로클로라이드
항생제:
에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 에틸석시네이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 에리트로마이신 스티노프레이트, 그레파플록사신 하이드로클로라이드, 시프로플록사신 하이드로클로라이드 1-수, 레보플록사신 하이드로클로라이드, 레보플록사신 락테이트, 트로바플록사신 메실레이트, 네비라핀 하이드로클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 디아세테이트 하이드레이트; 클로르헥시딘 디하이드로클로라이드, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 메트로니다졸 벤조에이트, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라사이클린 포스페이트, 클로르테트라사이클린 하이드로-클로라이드, 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트, 미노사이클린 하이드로클로라이드 하이드레이트, 네오마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 인디나비르 설페이트, 사퀴나비르 메실레이트, 넬피나비르 메실레이트, 아마티딘 하이드로클로라이드, 스트렙토마이신 설페이트, 아미카신 비스-하이드로겐설페이트, 파로모마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트
베타-차단제:
프로파놀롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤 푸마레이트, 네비볼롤 하이드로클로라이드, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 테르타톨롤 하이드로클로라이드, 보핀돌롤 말로네이트, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드
항당뇨병제:
메트포르민 하이드로클로라이드, 피오기타존 하이드로클로라이드, 로시글리타존 말레에이트
H1 항히스타민제:
디펜하이드라민 아세필리네이트, 디펜하이드라민 시트레이트, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 디펜하이드라민 메실레이트, 펙소페나딘 하이드로클로라이드
H2 항히스타민제:
시메티딘 하이드로클로라이드, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 라니티딘 하이드로클로라이드, 록사티딘 아세테이트
비타민:
티아민 디설파이드, 티아민 디설파이드 O,O-디-니코티네이트, 티아민 하이드로브로마이드, 티아민 하이드로클로라이드, 티아민 니트레이트
기타:
퀴니딘 글루코네이트; 하이드로겐설페이트-4-수; 퀴니딘 락테이트, 퀴니딘 니트레이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 퀴니딘 설페이트, 퀴니딘 설페이트 2-수, 아밀로프릴로스, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 실데나필 시트레이트, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 퀴닌 설페이트 2-수; 퀴닌 모노하이드로클로라이드 2-수, 메토클로프라미드 디하이드로클로라이드 1-수; 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 펜톡시베린 디하이드로겐시트레이트; 펜톡시베린 하이드로클로라이드
염기성에서 약알칼리성 배지(pH 7 이상)에 대해 불안정성을 나타내는 쓴-맛을 내는 활성 성분의 예:
에리트로마이신 에스톨레이트, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 라니티딘 하이드로클로라이드, 스트렙토마이신 설페이트, 아미카신 비스(하이드로겐설페이트), 네오마이신 설페이트 파로모마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트
용도
본 발명에 따른 방법으로 제조할 수 있는 활성 성분-함유 과립 또는 분말을 약제학적 형태의 제조, 바람직하게는 맛 분리를 위해 사용할 수 있다.
약제학적 제형의 예로는: 활성 성분의 방출이 조절되거나 조절되지 않은 펠렛, 정제 또는 샤세제, 액체 약제학적 형태, 예를 들어 시럽제, 점적제, 현탁제가 있다. 이들 약제학적 형태는 통상적인 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있지만, 본 발명에 따른 분말 또는 과립과의 바람직하지 않은 이온성 상호작용을 배제시키도록 선택되어야 하며, 이는 이들이 예를 들어 저장동안 약제학적 제형중에 쓴맛 강도를 증가시킬 수 있기 때문이다.
본 발명은 음이온 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분의 혼합물을 용융시키고, 혼합물을 압출성형하고 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 수득하는, 맛-분리된 활성 성분-함유 과립 또는 분말의 제조방법에 관한 것이다.
고온 용융 화합물의 제조를 위해, 전장이 40D인, 18mm, 동기 이중-나사 압출성형기를 사용한다(타입: Micro 18 GL-40D Pharma, Leistritz Extrusionstechnik GmbH, Nuremberg). 분말의 원료를 연속적으로 중량측정으로 작동하는 측정 장치를 통해 개별적으로 공급한다. 노즐 직경은 1.5mm이다. 압출성형기는 9개의 개별적인 온도-조절가능한 실린더로 나뉘어져 있다. 주입 실린더는 온도가 10℃ 이하로 유지되도록 필수적으로 냉각시킨다. 4번째 실린더에 필요할 수 있는 액체의 첨가를 위해 사용되는 공급 통로를 위치시킨다. 근본적으로, 실린더의 배열은 자유롭게 선택할 수 있다. 수득한 쇄를 회수 벨트상의 공기를 사용하여 냉각시키고, 절단하여 쇄 펠렛화기로 약 1.5mm의 직경 및 2 내지 3mm의 길이를 갖는 원통형 과립 입자를 수득한다(RCP-2.0형, Randcastle Extrusions Systems Inc., Cedar Grove, NY, USA).
과립을 약 1분의 기간 동안 분석 밀(A10형, IKA-Labortechnik, Janke & Kunkel GmbH & Co. KG, Staufen, Germany)로 연마한다. 이어서, 315㎛ 이하의 미세 분획물을 분리하고, 추가의 시험에 사용한다.
쓴 강도를 개인적 수정 인자를 포함하지 않는 경우, DAB 1999, 2.8.N8(쓴 강도 측정법)에 따라 측정한다.
정제의 인장 강도: 분쇄 내성 시험기(Pharmatest)
정제의 분해: DAB 2000
HCl중의 50rpm에서 USP 24 NF 19에 따른 활성 성분 방출.
실시예 1: 1몰 대 0.38몰의 중합체중의 작용 그룹 대 베라파밀의 몰비에서 양이온 활성 성분 염의 맛 분리
고온 용융된 화합물을 50질량부의 베라파밀 HCl 및 50질량부의 EUDRAGITL 100-55(50중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50중량%의 메타크릴산의 공중합체)로부터제조한다. 압출성형기 실린더의 온도를 120℃ 내지 130℃로 유지시켰다. 나사의 회전 속도는 300/분이었고, 처리량은 약 700g/시간이었다. 압출성형기중의 물질의 평균 체류 시간은 약 4분이었다. 이 압출성형 방법으로부터 제조된 과립은 담황색이고, 맑거나 탁한 담유백색이다. 10개의 과립 결정은 30초후 입에 약하게 쓴맛 만을 잔류시킨다. 연마된 분말에 있어서 10 이하의 쓴 강도를 측정한다. 이는 순수 베라파밀 HCl에 있어서 10 강도까지의 쓴 강도의 감소에 상응한다.
800mg의 연마된 분말을 50㎖의 완전하게 탈미네랄화된 물(물 밀리리터당 8mg의 베라마필에 상응)에서 교반하고, pH 3을 측정한다.
실시예 2: 쓴맛이 완화된 베라파밀 정제의 제조:
실시예 1에 기재된 160g의 연마된 고온 용융 화합물, 230g의 락토스 D20, 180g의 Avicel PH 102, 30g의 Explotab을 약 30/분의 회전 속도에서 이중 원뿔 혼합기에서 15분 동안 혼합하고, 1mm의 망 폭의 체를 통해 첨가하였다. 이어서, 3g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 혼합한다.
분말 혼합물을 압착하여 약 155MPa의 압력에서 1-다이 편심 프레스(EKO형, Korsch, Berlin)상에서 정제를 수득한다(35정제/분). 단위 중량을 603mg으로 조절한다(80mg의 베라파밀 HCl에 상응함).
정제의 특성:
직경 11.1mm
인장 강도: 약 2.37N/mm2
중량 600mg(s: 3mg)
수득한 정제는 10초 동안 침으로 습윤시킨 후, 입안에서 더 이상 쓴맛을 잔류시키지 않는다. 활성 성분의 방출은 30분 후 약 28%였고, 60분 후 약 54%이었다.
실시예 3: 1몰 대 0.3몰의 중합체중의 작용 그룹 대 베라파밀의 몰비에서 양이온 활성 성분 염의 맛 분리
고온 용융 화합물을 30중량부의 베라파밀 HCl 및 70중량부의 40중량%의 메틸 아크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 30중량%의 메타크릴산의 공중합체로부터 제조한다. 압출성형기 실린더의 온도를 140℃ 내지 150℃로 유지시켰다. 나사의 회전 속도는 136/분이었고, 처리량은 약 600g/시간이었다. 압출성형기중의 물질의 평균 체류 시간은 약 4 1/2분이었다. 이 압출성형 방법으로부터 제조된 과립은 무색 내지 담황색이고 투명하다. 10개의 과립 결정은 30초후 입에 완화된 쓴맛(neutral taste)을 잔류시킨다. 연마된 분말에 있어서 0.1 이하의 쓴 강도를 측정한다. 이는 순수 베라파밀 HCl에 있어서 10 강도 중의 3 강도까지의 쓴 강도의 감소에 상응한다.
실시예 4: 쓴맛이 완화된 베라파밀 HCl 정제의 제조
실시예 5에 기재된 266.66g의 연마된 고온 용융 화합물, 123.34g의 락토스 D20, 180g의 Avicel PH 102, 30g의 Explotab을 약 30/분의 회전 속도에서 이중 원뿔 혼합기에서 15분 동안 혼합하고, 1mm의 망 폭의 체를 통해 첨가하였다. 이어서, 3g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 혼합한다.
분말 혼합물을 압착하여 약 155MPa의 압력에서 1-다이 편심 프레스(EKO형, Korsch, Berlin)상에서 정제를 수득한다(35정제/분). 단위 중량을 603mg으로 조절한다(80mg의 베라파밀 HCl에 상응함).
정제의 특성:
직경 11.1mm
인장 강도: 약 1.14N/mm2
중량 595mg(s: 3mg)
수득한 정제는 10초 동안 침으로 습윤시킨 후, 입안에 완화된 쓴맛을 잔류시킨다. 활성 성분의 방출은 30분 후 약 36%였고, 60분 후 약 55%이었다.
실시예 5: 1몰 대 0.42몰의 중합체중의 작용 그룹 대 베라파밀의 몰비에서 양이온 활성 성분 염의 맛 분리
고온 용융 화합물을 40중량부의 베라파밀 HCl 및 60중량부의 40중량%의 메틸 아크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 30중량%의 메타크릴산의 공중합체로부터 제조한다. 압출성형기 실린더의 온도를 140℃ 내지 150℃로 유지시켰다.나사의 회전 속도는 150/분이었고, 처리량은 약 600g/시간이었다. 압출성형기중의 물질의 평균 체류 시간은 약 4 1/2분이었다. 이 압출성형 방법으로부터 제조된 과립은 무색 내지 담황색이고 투명하다. 10개의 과립 결정은 30초후 입에 완화된 쓴맛을 잔류시킨다. 연마된 분말에 있어서 10 이하의 쓴 강도를 측정한다. 이는 순수 베라파밀 HCl에 있어서 10 강도까지의 쓴 강도의 감소에 상응한다.
800mg의 연마된 분말을 50㎖의 완전하게 탈미네랄화된 물(물 밀리리터당 8mg의 베라파밀 HCl에 상응함)중에서 교반하는 경우, pH 3.8이 측정된다.
실시예 6: 쓴맛이 완화된 베라파밀 정제의 제조
실시예 7에 기재된 200g의 연마된 고온 용융 화합물, 190g의 락토스 D20, 180g의 Avicel PH 102, 30g의 Explotab을 약 30/분의 회전 속도에서 이중 원뿔 혼합기에서 15분 동안 혼합하고, 1mm의 망 폭의 체를 통해 첨가하였다. 이어서, 3g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 혼합한다.
분말 혼합물을 압착하여 약 155MPa의 압력에서 1-다이 편심 프레스(EKO형, Korsch, Berlin)상에서 정제를 수득한다(35정제/분). 단위 중량을 603mg으로 조절한다(80mg의 베라파밀 HCl에 상응함).
정제의 특성:
직경 11.1mm
인장 강도: 약 1.26N/mm2
중량 586mg(s: 4mg)
수득한 정제는 10초 동안 침으로 습윤시킨 후, 입안에 완화된 쓴맛을 잔류시킨다. 활성 성분의 방출은 30분 후 약 36%였고, 60분 후 약 59%이었다.
실시예 7: 1몰 대 0.63몰의 중합체중의 작용 그룹 대 베라파밀의 몰비에서 양이온 활성 성분 염의 맛 분리
고온 용융 화합물을 50중량부의 베라파밀 HCl 및 50중량부의 40중량%의 메틸 아크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 30중량%의 메타크릴산의 공중합체로부터 제조한다. 압출성형기 실린더의 온도를 140℃ 내지 150℃로 유지시켰다. 나사의 회전 속도는 150/분이었고, 처리량은 약 600g/시간이었다. 압출성형기중의 물질의 평균 체류 시간은 약 4 1/2분이었다. 이 압출성형 방법으로부터 제조된 과립은 무색 내지 담황색이고 투명하다. 10개의 과립 결정은 30초후 입에 완화된 쓴맛을 잔류시킨다. 연마된 분말에 있어서 10 이하의 쓴 강도를 측정한다. 이는 순수 베라파밀 HCl에 있어서 10 강도까지의 쓴 강도의 감소에 상응한다.
800mg의 연마된 분말을 50㎖의 완전하게 탈미네랄화된 물(물 밀리리터당 8mg의 베라파밀 HCl에 상응함)중에서 교반하는 경우, pH 4가 측정된다.
실시예 8: 쓴맛이 완화된 베라파밀 정제의 제조
실시예 9에 기재된 160g의 연마된 고온 용융 화합물, 230g의 락토스 D20, 180g의 Avicel PH 102, 30g의 Explotab을 약 30/분의 회전 속도에서 이중 원뿔혼합기에서 15분 동안 혼합하고, 1mm의 망 폭의 체를 통해 첨가하였다. 이어서, 3g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 혼합한다.
분말 혼합물을 압착하여 약 190MPa의 압력에서 1-다이 편심 프레스(EKO형, Korsch, Berlin)상에서 정제를 수득한다(35정제/분). 단위 중량을 603mg으로 조절한다(80mg의 베라파밀 HCl에 상응함).
정제의 특성:
직경 11.1mm
가한 압력: 약 190MPa
인장 강도: 약 2.83N/mm2
중량 590mg(s: 4mg)
수득한 정제는 10초 동안 침으로 습윤시킨 후, 입안에 완화된 쓴맛을 잔류시킨다. 활성 성분의 방출은 30분 후 약 38%였고, 60분 후 약 59%이었다.
실시예 9: 1몰 대 0.95몰의 중합체중의 작용 그룹 대 베라파밀의 몰비에서 양이온 활성 성분 염의 맛 분리
고온 용융 화합물을 60중량부의 베라파밀 HCl 및 40중량부의 40중량%의 메틸 아크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 30중량%의 메타크릴산의 공중합체로부터 제조한다. 압출성형기 실린더의 온도를 140℃ 내지 150℃로 유지시켰다. 나사의 회전 속도는 150/분이었고, 처리량은 약 600g/시간이었다. 압출성형기중의물질의 평균 체류 시간은 약 4 1/2분이었다. 이 압출성형 방법으로부터 제조된 과립은 무색 내지 담황색이고 투명하다. 10개의 과립 결정은 30초후 입에 경미한 쓴 맛을 잔류시킨다. 연마된 분말에 있어서 10 이하의 쓴 강도를 측정한다. 이는 순수 베라파밀 HCl에 있어서 10 강도까지의 쓴 강도의 감소에 상응한다.
800mg의 연마된 분말을 50㎖의 완전하게 탈미네랄화된 물(물 밀리리터당 8mg의 베라파밀 HCl에 상응함)중에서 교반하는 경우, pH 4가 측정된다.
실시예 10: 쓴맛이 완화된 베라파밀 정제의 제조
실시예 11에 기재된 133.32g의 연마된 고온 용융 화합물, 256.68g의 락토스 D20, 180g의 Avicel PH 102, 30g의 Explotab을 약 30/분의 회전 속도에서 이중 원뿔 혼합기에서 15분 동안 혼합하고, 1mm의 망 폭의 체를 통해 첨가하였다. 이어서, 3g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 혼합한다.
분말 혼합물을 압착하여 약 155MPa의 압력에서 1-다이 편심 프레스(EKO형, Korsch, Berlin)상에서 정제를 수득한다(35정제/분). 단위 중량을 603mg으로 조절한다(80mg의 베라파밀 HCl에 상응함).
정제의 특성:
직경 11.1mm
인장 강도: 약 1.65N/mm2
중량 595mg(s: 3mg)
수득한 정제는 10초 동안 침으로 습윤시킨 후, 입안에 경미한 쓴맛을 잔류시킨다. 활성 성분의 방출은 30분 후 약 56%였고, 60분 후 약 77%이었다.
실시예 11: 1몰 대 1.47몰의 중합체중의 작용 그룹 대 베라파밀의 몰비에서 양이온 활성 성분 염의 맛 분리
고온 용융 화합물을 70중량부의 베라파밀 HCl 및 30중량부의 40중량%의 메틸 아크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 30중량%의 메타크릴산의 공중합체로부터 제조한다. 압출성형기 실린더의 온도를 140℃ 내지 150℃로 유지시켰다. 나사의 회전 속도는 140/분이었고, 처리량은 약 600g/시간이었다. 압출성형기중의 물질의 평균 체류 시간은 약 4 1/2분이었다. 이 압출성형 방법으로부터 제조된 과립은 무색 내지 담황색이고 투명하다. 10개의 과립 결정은 30초후 입에 경미한 쓴 맛을 잔류시킨다. 연마된 분말에 있어서 10 이하의 쓴 강도를 측정한다. 이는 순수 베라파밀 HCl에 있어서 10 강도까지의 쓴 강도의 감소에 상응한다.
800mg의 연마된 분말을 50㎖의 완전하게 탈미네랄화된 물(물 밀리리터당 80mg의 베라파밀 HCl에 상응함)중에서 교반하는 경우, pH 4가 측정된다.
실시예 12: 쓴맛이 완화된 베라파밀 정제의 제조
실시예 13에 기재된 114.28g의 연마된 고온 용융 화합물, 275.72g의 락토스 D20, 180g의 Avicel PH 102, 30g의 Explotab을 약 30/분의 회전 속도에서 이중 원뿔 혼합기에서 15분 동안 혼합하고, 1mm의 망 폭의 체를 통해 첨가하였다. 이어서, 3g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 더 혼합한다.
분말 혼합물을 압착하여 약 155MPa의 압력에서 1-다이 편심 프레스(EKO형, Korsch, Berlin)상에서 정제를 수득한다(35정제/분). 단위 중량을 603mg으로 조절한다(80mg의 베라파밀 HCl에 상응함).
정제의 특성:
직경 11.1mm
인장 강도: 약 2.54N/mm2
중량 602mg(s: 3mg)
수득한 정제는 10초 동안 침으로 습윤시킨 후, 입안에 현저한 쓴맛을 잔류시킨다. 활성 성분의 방출은 30분 후 약 52%였고, 60분 후 약 84%이었다.
실시예 13: 쓴맛이 완화된 베라파밀 HCl 시럽제의 제조
교반 용기에서, 1279.0g의 슈크로스를 1139.9g의 물과 함께 약 50℃로 가열하고, 완전히 용해될 때까지 서서히 교반한다. 약 20℃로 냉각시킨 후, 실시예 9에서 제조된 37.6g의 연마된 화합물 및 혼합물을 약 10분 동안 균질화한다. 미세결정 셀룰로스 및 Na 카복실메틸셀룰로스(Avicel RC 591) 및 2.8g의 KeltrolF(폴리사카라이드 B 1459)의 혼합물 27.3g을 교반하면서 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 균질화한다.
이러한 방식으로 제조된 시럽은 달콤한 맛을 갖는 균질한, 백색 액체이다.단위 활성 성분의 함량은 8mg/ℓ이다.

Claims (10)

  1. 활성 성분이 염기성 물질의 염이고, 수득된 분말 또는 과립상에서 측정할 수 있는 pH 값이 7.0 이하인 것을 특징으로 하여,
    a) 40 내지 75중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르로 이루어지고, 알킬 라디칼내에 음이온 그룹을 갖는 25 내지 60중량%의 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어질 수 있는, (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분의 혼합물을 용융시키는 단계;
    b) 혼합물을 압출성형하는 단계; 및
    c) 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 형성하는 단계의 방법에 의해 활성 성분-함유 과립 또는 분말을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 0.1중량% 이하의 이형제를 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.5중량% 이하의 가소제를 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 대 (메트)아크릴레이트 공중합체의 정량비가 중량부를 기준으로 하여 10 대 1 내지 1 대 10인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 a) 및 b)에서 공정 온도가 50 내지 200℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질의 염인 활성 성분이 진통제, 항류마티스제, 정신약물, 항생제, 베타-차단제, 항당뇨병제, H1 항히스타민제, H2 항히스타민제 및/또는 비타민의 활성 성분 부류에 속하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 염이 베라파밀 HCl, 레바세틸메타돌 하이드로클로라이드, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 옥시코돈 하이드로클로라이드 3-수, 트라마돌 하이드로클로라이드, 틸리딘 하이드로클로라이드, 프로메타진 엠보네이트; 프로메타진 하이드로클로라이드, 프로메타진 테오클레이트, 도네페질 하이드로클로라이드, 네파조돈 하이드로클로라이드, 레복세틴 메실레이트, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 에틸석시네이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 에리트로마이신 스티노프레이트, 그레파플록사신 하이드로클로라이드, 시프로플록사신 하이드로클로라이드 1-수, 레보플록사신 하이드로클로라이드, 레보플록사신 락테이트, 트로바플록사신 메실레이트, 네비라핀 하이드로클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 디아세테이트 하이드레이트; 클로르헥시딘 디하이드로클로라이드, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 메트로니다졸 벤조에이트, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라사이클린 포스페이트, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트, 미노사이클린 하이드로클로라이드 하이드레이트, 네오마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 인디나비르 설페이트, 사퀴나비르 메실레이트, 넬피나비르 메실레이트, 아마티딘 하이드로클로라이드, 스트렙토마이신 설페이트, 아미카신 비스-하이드로겐설페이트, 파로모마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트, 프로파놀롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤 푸마레이트, 네비볼롤 하이드로클로라이드, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 테르타톨롤 하이드로클로라이드, 보핀돌롤 말로네이트, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 메트포르민 하이드로클로라이드, 피오기타존 하이드로클로라이드, 로시글리타존 말레에이트, 디펜하이드라민 아세필리네이트, 디펜하이드라민 시트레이트, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 디펜하이드라민 메실레이트, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 시메티딘 하이드로클로라이드, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 라니티딘 하이드로클로라이드, 록사티딘 아세테이트, 티아민 디설파이드, 티아민 디설파이드 O,O-디니코티네이트, 티아민 하이드로브로마이드, 티아민 하이드로클로라이드, 티아민 니트레이트, 퀴니딘 글루코네이트; 하이드로겐설페이트-4-수; 퀴니딘 락테이트, 퀴니딘 니트레이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 퀴니딘 설페이트, 퀴니딘 설페이트 2-수, 아밀로프릴로스, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 실데나필 시트레이트, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 퀴닌 설페이트 2-수; 퀴닌 모노하이드로클로라이드 2-수, 메토클로프라미드 디하이드로클로라이드 1-수; 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 펜톡시베린 디하이드로겐시트레이트, 펜톡시베린 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 수성 현탁액중의 과립 또는 분말의 pH가 2.3 내지 5.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 방법으로 제조할 수 있는 활성 성분-함유 과립 또는 분말.
  10. 약제학적 형태, 약제학적 형태의 일부 또는 약제학적 형태의 전구체를 제조하기 위한 제9항에 따른 활성 성분-함유 과립 또는 분말의 용도.
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