CN115154424A - 一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体及其制备方法、以及缓释片片芯 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，包括组分的重量份为：丙戊酸钠盐100份、网格骨架辅料1.9份～10份、蜡质辅料1.9份～10份，丙戊酸钠盐选自下述A、B、C中的一种：A丙戊酸钠与丙戊酸的混合物；B双丙戊酸钠；C氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸反应后的产物，同时还公开了其制备方法以及包含有含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体的溶蚀型骨架缓释片片芯的制备方法。本发明的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，直接用水及可选有机溶剂进行溶解，工艺简单，制得的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体引湿性低，制备成溶蚀型骨架缓释片片芯仅需加入少量甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯水分散体，即可制粒，压片方便。

Description

一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体及其制备方法、以及 缓释片片芯

技术领域

本发明涉及丙戊酸钠盐相关产品制备领域，特别涉及一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体以及其缓释片片芯的制备方法。

背景技术

丙戊酸(2-丙基戊酸)及其盐类是脂肪酸衍生物药物，适应症主要为：癫痫、躁狂症，美国FDA批准的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛，为窄治疗指数(NTI)药物，丙戊酸类药物报道的有效治疗血药浓度为40-100μg/ml，且成人需以达1200mg的较高日剂量服药。而且由于其较短的生物半衰期，该药物更适宜制成口服缓释制剂。丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)，曾用名为复方丙戊酸钠缓释片，商品名：

欧洲市场商品名为：Depakine

500mg，由法国赛诺菲原研并先后获批上市欧盟、英国和中国市场，也被我国认定为参比制剂(编号：32-16)，据其说明书，每片含丙戊酸钠333mg、丙戊酸145mg(相当于含丙戊酸钠500mg或含丙戊酸434mg；换算成摩尔比，丙戊酸钠:丙戊酸≈2:1)。

另外，美国FDA批准上市了骨架缓释的双丙戊酸钠缓释片(

ER 250mg/500mg，相当于含丙戊酸250mg/500mg)，日本则批准上市了膜控释包衣的丙戊酸钠缓释片(

R 100mg/200mg)。

由于丙戊酸在常温下为油状液体，且在水中溶解度不高，除了制成软胶囊外，难以单独使用制成其他口服制剂产品，因此通常被制成钠盐或镁盐在口服制剂中应用。

公知：丙戊酸钠具有极强的引湿性，且水溶性极好，若在相对湿度53％的环境中，放置过夜，该样品就会完全溶解水化在自身吸收的水分中，吸收水分高达43％。丙戊酸钠的强引湿性，导致其固体制剂开发难度较大：压片时操作环境若不能维持在低湿度(例如：＜30％RH) 则极易粘冲。

丙戊酸的不同盐在引湿性上具有非常大的差异，公知丙戊酸镁和双丙戊酸钠(美国专利 US4988731和US5212326公开了：丙戊酸钠和丙戊酸1:1摩尔比并含4至6个单元的寡聚体，也被称为：二丙戊酸钠、丙戊酸半钠、二丙戊酸氢钠等)的引湿性相比丙戊酸钠有显著改善，但和其他常见药物相比仍有较强的引湿性。

法国赛诺菲在美国专利US5017613中公开了一种丙戊酸钠/丙戊酸骨架缓释制剂的制备方法：将乙基纤维素12mg加入丙戊酸145mg溶解后，常温下加入丙戊酸钠333mg中湿法制粒，可自动形成颗粒，声称在常规湿度(55-60％RH)环境条件下操作无需控制环境湿度，丙戊酸在其中起到润滑作用压片时也不造成粘冲。根据Depakine

的俄文说明书，在此专利的基础上，使用羟丙甲纤维素(4000mPa.s)、糖精钠和二氧化硅(两种规格)等辅料，并使用丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体(

NE30D)复配羟丙甲基纤维素 (6mPa.s)、聚乙二醇6000、滑石粉、二氧化钛等对片剂进行了防潮包衣，制成上市了多种规格的(100/250/300/500/750/1000mg)缓释片。但事实上，这种原研产品片芯的引湿性依然极强，即使在室温舒适空调40～65％RH湿度环境中，剥去防潮包衣后片芯表面会立即开始潮解和水化，并未达成专利声称的效果；也因此不得不贮存于内置干燥剂的塑料瓶中。

中国专利CN107811985B公开了一种丙戊酸钠骨架缓释片的制备方法：将选自乙基纤维素、聚乙烯、单硬脂酸甘油酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种疏水性辅料，更优选乙基纤维素，加入丙戊酸中溶解混合，得液体混合物；将丙戊酸钠与羟丙甲纤维素等亲水辅料混合，再将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软材，制粒；向所得颗粒中加入胶体二氧化硅、硬脂酸镁等助流剂，混合，压片。事实上这个专利和前述专利US5017613在文字描述上除了补充和增加了一些可选的疏水性辅料(且并非最优选)，实际效果上并无显著差异，也未解决丙戊酸钠强引湿性的问题。

中国专利CN106389368A公开了一种丙戊酸钠骨架缓释片的制备方法：在流化床制粒机中，以丙戊酸的乙醇溶液作为粘合剂，喷入粉碎过筛后的丙戊酸钠与微粉硅胶混合物、羟丙甲纤维素(可以是高粘度规格)和微晶纤维素中制粒，压片，包薄膜衣。但显而易见，这个方法也未解决丙戊酸钠强引湿性的问题。

中国专利CN 113304117A公开了一种丙戊酸钠缓释片的制备方法：将丙戊酸加入二氧化硅(吸附剂)中固化，混合羟丙甲纤维素(骨架材料)、丙戊酸钠，还有乙基纤维素(阻滞剂) 和糖精钠(矫味剂)倒入湿法制粒机中，搅拌混合，倒入流化床锅体中，控制进风湿度65～ 95％，流化形成湿润颗粒；然后在流化床内控制进风温度70～90℃，环境湿度为50％以下，干燥至物料温度45～55℃，停止干燥，整粒，加入润滑剂混合；压片，薄膜包衣。事实上这个专利和前述专利US5017613除了声称采用加湿器控制进风湿度的流化床制粒有所不同外，实际配方和效果并无显著差异，也未解决丙戊酸钠强引湿性的问题。

中国专利CN113616607A公开了一种丙戊酸钠缓释片的制备方法：将乙基纤维素加入丙戊酸中混合，使成均匀溶液。预先过筛的丙戊酸钠与致孔剂(甘露醇、乳糖)一起加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，加入丙戊酸溶液制粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片。将羟丙甲纤维素加入纯化水中，分散均匀，加入丙烯酸树脂乳液(

NE30D)混合均匀，配成包衣液进行包衣，包衣温度控制在30-50℃。事实上这个专利和前述专利US5017613 在文字描述上除了声称增加了致孔剂(并非最优选，反而增大了片重)，实际效果上并无显著差异，也未解决丙戊酸钠强引湿性的问题。

法国赛诺菲-安万特在中国专利CN100367945C中公开了一种含丙戊酸类药物缓释微丸的制备方法，将丙戊酸钠和丙戊酸溶于热熔的选自甘油酯、氢化油、酯化的聚乙二醇或蜡及其混合物的基质赋形剂，其中，活性成分的量占微丸总重的30-35wt％，然后通过振动的喷嘴产生小液滴进行喷雾冷凝制微球，解决了高引湿性问题。并以此专利为基础，使用固态石蜡、山嵛酸甘油酯和二氧化硅为辅料，制成上市了MICROPAKINE L.P.的多种规格缓释微丸剂；但需要特制的振动热喷雾冷凝生产设备，还导致辅料用量过大载药量偏小(低于35％)，实际上无法适用于压制大规格(如500mg)的缓释片剂中——考虑到压片时须加入其它辅料，这时片重将大到难以吞服。另外，其说明书中还特别强调“使用丙戊酸钠并且使用硬脂酸作为赋形剂的实验显示出高度不相容性，这些成分接触时会出现沉淀”，这一描述后来也被本发明人证实是一种技术偏见。

美国专利US6077542公开了一种丙戊酸和丙戊酸钠固体混合物的制备方法：通过将丙戊酸钠溶解在热丙戊酸中得到溶液，混合物溶液凝固后熔点会显著升高，且引湿性显著减弱。比如：将丙戊酸钠80g溶解在热丙戊酸100g中得到溶液，凝固后熔点为73℃；将丙戊酸钠 100g在165℃溶解于热丙戊酸100g中得到溶液，凝固后熔点≈100℃，这些得到本发明人的确认；然而US6077542声称能在150℃时将丙戊酸钠115.2g完全溶解在加热的100g丙戊酸中得到澄清溶液，这点本发明重现时发现这种情况下物料已出现比较明显的变黄现象，不再适合后续的药品制剂用途，也就不具有商业价值了。另外，这种方法制备是根本无法将丙戊酸钠333g热熔于丙戊酸145g中，即使温度升高到180℃物料颜色显著变黄加深也不能完全溶解，冷凝后只能得到包含部分丙戊酸钠晶体的混合物，这种摩尔比2:1的固体混合物，经本发明人确认，其引湿性相比丙戊酸钠虽有改善，但在室温舒适空调40～65％RH湿度情况下制粒，引湿性依然较强，暴露时间稍长就会潮解，在非低湿环境中难以应用于压片工序。

中国专利CN1081029C公开了一种丙戊酸钠膜控释缓释片的制备方法：对含有丙戊酸钠、轻质二氧化硅、乙基纤维素或羟丙甲纤维素的混合物用乙醇捏合并干燥制粒，压制成骨架片芯然后进行缓释膜控释包衣，该包衣含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物混合物中的轻质二氧化硅。但膜控释包衣片制造工艺有着不可避免的天生缺陷：产品包衣过程中必然会出现少量或痕量的制造缺陷(膜不完整—膜破裂、缺损、厚薄不均匀等)，导致个别有缺陷药片存在突释风险。这是膜控释包衣片制造工艺不可避免的通病，同样也发生在日本上市的丙戊酸钠膜控释包衣片中。

美国雅培公司在中国专利CN1335769A中公开了一种双丙戊酸钠骨架缓释制剂的制备方法，片剂包含约50～55重量％的选自丙戊酸、丙戊酸的可药用盐或酯、双丙戊酸钠和丙戊酰胺的活性组分；约20～40重量％的羟丙甲纤维素；约5～15重量％的乳糖，约4～6重量％的微晶纤维素，和约1～5重量％的平均粒径介于约1～10微米之间的二氧化硅；将研磨的双丙戊酸钠过筛为＜0.5mm，混合羟丙甲纤维素和乳糖加水或水/乙醇混合物湿法制粒，干燥过筛为＜1mm，再混合微晶纤维素和二氧化硅压片。以此专利为基础，采用肠溶薄膜包衣制成在美国上市的

ER缓释片；但这种美国参比制剂

ER 500mg的片重约1000mg，尺寸也高达19×9.5mm，比中国上市的

更难以吞咽。

中国专利CN1671363A中公开了一种二丙戊酸钠骨架缓释制剂的制备方法，包含：10～90％二丙戊酸钠、约7～65％羟丙甲纤维素、约0.5～18％乳糖和约0.55％胶态二氧化硅，干混后加水或羟丙甲纤维素水溶液湿法制粒，流化床干燥后干混硬脂酸镁和滑石粉并压片；强调环境条件是克服粘性问题的原因，要求控制在约27～35℃，相对湿度小于约40％RH，更优选小于约 20％RH下制造。这也教导和说明了即便是引湿性相对较低的双丙戊酸钠，制剂生产时也需要控制环境为低湿度。

中国专利CN105456217A中公开了一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法，其中双丙戊酸钠占总重量的60～80％；缓释材料占总重量10～39％，所述缓释材料选自硬脂酸、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、棕榈蜡及其组合；以及占总重量1～10％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及其组合。将双丙戊酸钠热溶于蜡质缓释材料中，冷却粉碎加润滑剂压片。显然，公知单纯用蜡质的缓释剂组合物粉碎后的流动性较差，会对压片工艺带来困难；且单纯用如此少量的蜡质辅料作为骨架存在药物部分释放后强度不足的缺陷，可能被胃肠蠕动和食物挤压变形，易导致体外溶出测试难以模拟的突释或意外的释放变异。

中国专利CN1335769A公开了一种双丙戊酸钠缓释制剂的制备方法：它包括50～55％的双丙戊酸钠、20～40％的羟丙甲纤维素、5～15％的乳糖、4～6％的微晶纤维素和1～5％的二氧化硅(1～10 μm)。片剂载药量偏小(最多55％)，且并未提及控制操作环境湿度的重要性和防止过度吸湿的解决方案。

美国专利US 5807574公开了一种双丙戊酸钠缓释制剂的制备方法：利用双丙戊酸钠的熔点≈100℃，通过将双丙戊酸钠25g和聚乙烯蜡1.25g在115℃热溶混合，并灌入胶囊中冷凝，能得到24小时在1000ml的pH7.5介质中释放60～62％的缓释胶囊。若将双丙戊酸钠的比例提高到96.5％，24小时释放增加到≈70％。将热液体灌装硬胶囊，然后再用20％乙醇水溶液对胶囊壳的接缝进行密封，除了需要昂贵的专用设备，事实上这并非成熟可靠技术：因为仅凭少量蜡质辅料制成骨架缓释分散体，当骨架中占据绝对多数的药物释放后，骨架失去支撑后强度将急剧下降，结构强度和形状均难以维持，极易被胃肠蠕动和食物挤压变形崩解，导致体外溶出测试难以模拟的突释或意外的释放变异；因此实际上并没有采用这一技术的制剂商业化上市销售。

埃及Sayed H.Khidr在“PREPARATION AND EVALUATION OF CONTROLLED-RELEASESODIUM VALPROATE/VALPROIC ACID(VALDISOVAL)TABLETS”Bull.Pharm.Sci.,AssiutUniversity, Vol.26,Part 2,December 2003.报道了将活性成分物理干混合季铵基甲基丙烯酸酯共聚物(

RS PO和RL PO)、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等多种骨架缓释材料后，配合其他辅料，制备复方丙戊酸钠/丙戊酸骨架缓释片剂的方法，并使用甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物(

L100-55)配合聚乙二醇等辅料进行薄膜包衣。但并未讨论和解决丙戊酸钠类原料药强引湿性的问题。

参比制剂Depakine

配方中采用了丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体(

NE30D)复配低粘度的羟丙甲基纤维素和聚乙二醇对片剂进行防潮包衣，但

NE30D中添加有高达1.5％的不宜药用的乳化剂壬苯醇醚-100[壬基酚聚氧乙烯醚，因其环境毒性，欧盟法规COMMISSION REGULATION(EU)2016/26自2021年起禁用于纺织品]，仿制时不宜生搬硬套。且参比制剂包衣后阻湿性也不出色，产品不得不贮存于内置干燥剂的塑料瓶中。

从现有公开技术情况来看，采用丙戊酸钠、丙戊酸原料药以及双丙戊酸钠原料药制备缓释制剂，常出现以下问题和困难：

1.操作环境湿度要求苛刻：由于丙戊酸钠的超强引湿性和高水溶性，当应用在药品固体制剂时，业界人士均受限地认为须严格控制操作环境为低湿度，比如将湿度至少控制在40％ RH以下，更优选在20％RH以下；但苛刻的低湿度要求，意味着通常要安装更昂贵的空调系统(如转轮除湿机)，也会显著增加能耗和运营费用。

2.工艺操作难度较大：丙戊酸钠的超强引湿性和缓释骨架材料遇水后的高黏性，会导致丙戊酸钠原料药与辅料相遇结硬块难以混匀和制粒，可能影响最终产品质量。

3.单纯丙戊酸钠333mg无法直接全部热溶在丙戊酸145mg中，部分不溶的丙戊酸钠会呈晶体悬浮状态，无法制成均质的低引湿性固体分散体，其产物引湿性虽有改善但仍不够令人满意。

4.由于丙戊酸钠本身的吸湿性，将其制成片芯后引湿性依然严重，同时由于包衣防潮效果不佳，导致制成的片剂整体引湿性强；例如：参比制剂Depakine

500mg，虽然有薄膜包衣层具有一定的防潮作用，但仍不得不贮存于内置干燥剂的塑料瓶中，若取出未及时服用，在室温舒适湿度下(40-65％RH)放置依然会快速吸湿。

5.采用膜控释包衣的含丙戊酸钠缓释片制造工艺，则有着不可避免的天生缺陷，产品中必然会出现少量或痕量的制造缺陷(膜不完整—膜破裂、缺损、厚薄不均匀等)，缓释片存在突释风险。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，包括如下重量份的组分：

丙戊酸钠盐 100份

网格骨架辅料 1.9份～10份

蜡质辅料 1.9份～10份

其中，丙戊酸钠盐选自下述A、B、C中的一种：

A丙戊酸钠与丙戊酸的混合物；

B双丙戊酸钠；

C氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸反应后的产物。

优选地，丙戊酸钠盐为A或C时，其中丙戊酸钠与丙戊酸的摩尔比为1.8-2.2:1或0.9-1.1:1。

优选地，网格骨架辅料选自季铵基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸共聚物、聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸或钠盐、羧甲基纤维素钠中至少一种；进一步优选地，网格骨架辅料为季铵基甲基丙烯酸酯共聚物。

优选地，季铵基甲基丙烯酸酯共聚物，为适宜药用的市售甲基丙烯酸甲酯—丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯的共聚物或水分散体，如由英德茂丰药业有限公司生产的

RL 100、RL PO、RS 100、RS PO、RL30D、RS 30D或德国赢创罗姆生产的

RL 100、RL PO、RS 100、RS PO、RL30D、RS30D，也可以是其他等效共聚物，例如中国药典命名的聚甲丙烯酸铵酯I或聚甲丙烯酸铵酯II，欧洲药典和美国药典命名的季铵基甲基丙烯酸酯共聚物(Ammonio Methacrylate Copolymer)，以及它们的水分散体。更优选粉末规格的季铵基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型(RL PO、RS PO)，还优选水分散体规格的季铵基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型(RL 30D、RS 30D)；这些共聚物水分散中，还包括其中添加的适宜药用的pH调节剂和防腐剂，如：氢氧化钠和山梨酸。

优选地，甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物，为适宜药用的市售甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物的水分散体或干粉，如英德茂丰药业有限公司生产的

L30D-55水分散体(30％固含量)和以及喷雾干燥制成的

L100-55和

MAE 100P、赢创生产的

L30D-55水分散体以及喷雾干燥制成的

L100-55、德国巴斯夫生产的

EMM 30D以及喷雾干燥制成的

MAE 100P等规格。这些商业化的共聚物中，还包括其中添加的适宜药用乳化剂，如：十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80。

优选地，甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物，为适宜药用的市售甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体或干粉，如英德茂丰药业有限公司生产的

L100和

S100、赢创生产的

L100和

S100等规格。还包括其中添加的适宜药用乳化剂，如：十二烷基硫酸钠。

优选地，丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸共聚物，为适宜药用的市售丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸共聚物水分散体或干粉，如赢创生产的

FS 30D(30％固含量)和

FS 100等规格。还包括其中添加的适宜药用乳化剂，如：十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80。

优选地，聚氧乙烯，为市售适宜药用的市售聚氧乙烯，例如：杜邦(DuPont)生产的聚氧乙烯

系列多种分子量规格。

优选地，乙基纤维素，其具有7～100mPa.s的粘度，由其5重量％在乙醇—甲苯(1:4,g/g) 中溶液，根据各国药典标准，在25℃下用乌氏粘度计测量。优选的市售乙基纤维素包括杜邦 (DuPont)生产的

聚合物、亚什兰(Ashland)生产的Aqualon^TM乙基纤维素，以及瑞安瑞泰纤维素有限公司生产的乙基纤维素。

优选地，羟丙基纤维素，为市售适合药用的规格，包括例如：亚什兰(Ashland)生产的 Klucel^TM系列、以及日本曹达株式会社生产的多种规格羟丙基纤维素。

所述羧甲基纤维素钠，为市售适合药用的规格，包括例如：杜邦(DuPont)生产的TEXTURECEL^TM和安徽山河药辅生产的羧甲基纤维素钠。

优选地，黄原胶，为市售适合药用的规格，包括例如：斯比凯可(CP Kelco)生产的

江苏神华药业有限公司生产的黄原胶和杜邦(DuPont)生产的

优选地，海藻酸和钠盐，为市售适合药用的规格，供应商包括例如：青岛明月海藻集团有限公司和青岛海之林生物科技开发有限公司。

优选地，蜡质辅料常温下应呈固态，包含选自C₁₂-C₂₆高级脂肪酸及其钙盐或镁盐、C₁₂-C₂₆高级脂肪醇、C₁₂-C₂₆高级脂肪酸甘油酯(单、双、三甘油酯)、氢化植物油类、动植物蜡、聚乙烯蜡、矿物蜡中至少一种；

进一步优选更弱极性的蜡质辅料，包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、芥酸、12-羟基硬脂酸及其钙盐和镁盐(如硬脂酸钙、硬脂酸镁)；月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇、十八醇、花生醇、山嵛醇；月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、花生酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯；氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化菜籽油、氢化棕榈油、氢化椰子油；羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、虫胶蜡、虫白蜡、巴西棕榈蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、小烛树蜡；聚乙烯蜡；石蜡、微晶蜡。

上述网格骨架辅料的用量为1.9份～10份，即用量不低于丙戊酸钠盐重量的1.9％，才能保证制得冷凝后自然形成由网格骨架辅料和蜡质辅料网络包裹的、微晶化均质细腻的含丙戊酸钠盐固体分散体，产物具有更低的引湿性，稍多加网格骨架辅料—用量不超过丙戊酸钠盐重量的10％，则能使制得的固体分散体中疏水性网络更细密和完整。但若超出这一上限，配方中加更多网格骨架辅料则只会单纯增加片重(以及成本)，引湿性却不会得到进一步改善，也不会增加骨架的缓释阻滞性，因而从科学和经济上考虑就不增加任何价值了。

蜡质辅料的用量为1.9份～10份，即用量不低于丙戊酸钠盐重量的1.9％，才能显著增强制得固体分散体的疏水性，以保证产物压片后具有低引湿性，稍多加蜡质辅料—用量不超过丙戊酸钠盐重量的10％，则能使制得的固体分散体引湿性更低。但若超出这一上限，配方中加更多蜡质辅料则只会单纯增加片重以及成本，引湿性却不会得到进一步显著改善，从科学和经济上考虑就不会增加任何价值了。

一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其制备方法为：将丙戊酸钠盐、网格骨架辅料、蜡质辅料于50～140℃的温度下溶于水中，完全溶解后并于50～140℃的条件下挥发水分和有机溶剂，后冷凝结晶，即为含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体。

对于冷凝结晶后的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，可以进行进一步粉碎成细小颗粒或粉末，以备后续应用。

优选地，网格骨架辅料预先溶于有机溶剂中。

优选地，丙戊酸钠盐为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸反应后的产物时，先将氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种、丙戊酸、水、有机溶剂进行混合，搅拌形成溶液后加入网格骨架辅料、蜡质辅料。

优选地，水的添加量为丙戊酸钠盐重量的8％～35％，进一步优选9％～20％，加水量不低于丙戊酸钠盐重量的8％，才能充分将中和后的丙戊酸钠和丙戊酸充分溶解澄清，稍多加水—用量不超过丙戊酸钠盐重量的35％，则能使物料完全溶解时间加快，虽稍增加水量会延长后续水分蒸发时间但缩短了溶清时间，但综合考虑生产效率和能耗是平衡的。不过若超出上限加更多水则只会单纯延长蒸水时间并增加能耗，变得毫无意义。

优选地，有机溶剂的添加剂为丙戊酸钠盐重量的0～30％。

优选地，有机溶剂包含或由以下ICH 3类溶剂组成：乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯。进一步优选乙醇用作有机溶剂。虽然一些其他ICH 2类有机溶剂(如：甲醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、乙腈等)也是适用的，但考虑到毒性和环保等因素并不推荐采用。

有机溶剂的用量，以能辅助溶解亲脂性网格骨架辅料为宜，还需要保证丙戊酸钠和丙戊酸充分溶解澄清，稍多加有机溶剂—用量不超过丙戊酸钠盐重量的30％，则能使物料完全溶解时间加快，虽稍增加有机溶剂量会延长后续蒸发时间但缩短了溶清时间，但综合考虑生产效率和能耗是平衡的。不过若超出上限加更多有机溶剂则只会单纯延长蒸干的时间并增加能耗，变得毫无意义。考虑到安全和环保，更优选采用不添加任何有机溶剂仅使用纯化水的工艺。

优选地，整个工艺流程中，加热溶解和蒸发水分或可选有机溶剂时的温度，优选50～140℃，更优选75～120℃，最优选75～98℃，尤其优选略低于固体分散体软化点2～6℃的工艺温度，这时在搅拌下可以直接得到固体分散体的粉末以及团块，并且冷凝结晶后形成粉末和团块后有空隙更透气利于蒸发，使得最终干燥效率更高，而固体分散体产物再经过粉碎即可用于后续制剂用途。

通常物料在105℃以上时呈澄清或微浊粘稠液体状态，但蒸发水分或可选有机溶剂时的温度优选不超过100℃，可避免丙戊酸在高温下潜在的氧化分解和变色，以及高温蒸发损失丙戊酸等问题。更高的操作温度除了蒸发速度较快的优势以外，并不具有其他益处，反而增加能耗，也增加丙戊酸在高温下潜在的氧化分解、变色以及高温蒸发损失风险，并且超过140℃后，不可避免地会出现氧化变色情况。且在挥发除去水和可能存在的溶剂时，应采用密闭容器(微负压或减压)或局部单向流排风的设计，对蒸干过程产生的废气进行冷凝捕集并单独处理，以预防蒸汽可能夹带的挥发性有机物对操作人员的可能伤害或污染周界。

完成蒸发水分或可选有机溶剂后，既可以趁热浇筑在适宜材质(如不锈钢、聚四氟乙烯、聚丙烯等)平板或托盘上自然冷却结晶，也可选用适合蜡质的商业化造粒机制粒，如回转带式冷凝造粒机或喷雾冷凝造粒机等制粒，并可以根据需要进一步粉碎成其他适宜药品制剂的粒度，或者可以维持搅拌(须大扭矩的搅拌设备)并逐渐降低夹套温度，物料随着温度下降低到75℃以下，会逐渐冷凝结晶，在维持搅拌情况下通常会得到白色或类白色粉末和团块的混合物，降温至室温后，还可进一步粉碎成其他适宜药品制剂使用的粒度。

优选地，水应选择符合各国药典标准，适合药用的纯化水规格。

优选地，含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体的水分小于0.5％。产物实现水分<0.5％后，可认为产物得到充分干燥，应通过对产物的在工艺过程中进行在线或离线水分检测控制；检测方法可以采用业界公知的技术，如取样用红外快速水分测定仪测定，也可以采用卡氏水分测定仪测定，也可以安装在线的水分检测仪器(如近红外仪)测定。若未能充分干燥导致产物中水分>0.5％时，将导致产物不易析晶，以及后续制剂应用时稍有吸湿便易结块的问题。更优选水分<0.2％。

一种含丙戊酸钠盐溶蚀型骨架缓释片片芯的制备方法，其制备步骤为：

将所述含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体、羟丙甲纤维素、二氧化硅、甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体进行混合，搅拌均匀后进行制粒，制粒后颗粒物烘干整粒，再进行压片，制成溶蚀型骨架缓释片芯。

其中，含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体、羟丙甲纤维素可以先进行混合，后加入甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体，或同时将三者进行混合，这里并没有严格的限制。

在制备过程中，物料混合使用常见的料斗混合机、V形混合机、行星搅拌混合机、槽式混合机等；颗粒烘干可以在通风干燥箱或真空干燥箱干燥，或使用流化床干燥；整粒使用锥磨或摇摆式颗粒机；压片使用单冲压片机(小试规模)或旋转压片机(中试和生产规模)，最终制成溶蚀型骨架缓释片片芯。

甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体，在制粒工艺中除了作为粘合剂外，还有着独特的作用：一方面能辅助维持骨架溶蚀片芯在模拟胃肠液中吸水后时的凝胶强度和不易变形性；另一方面甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物在肠道pH环境中缓慢溶解，本身也是一种溶蚀型缓释材料；再有，对片芯外观有着显著的增白作用，使得片芯的外观更加白皙美观，使得后续薄膜包衣有条件使用透明包衣，还能避免使用欧盟敏感的二氧化钛作为白色素。

优选地，甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体的添加量为含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体、羟丙甲纤维素以及二氧化硅总重量的6～10％。

优选地，所得的溶蚀型骨架缓释片芯中药物活性成分载药量为66～75％。

优选地，羟丙甲纤维素，应选用适宜药用的市售规格，其具有2700～140,000mPa.s的黏度范围，黏度值根据各国药典标准方法测得。进一步优选地，羟丙甲纤维素选自杜邦(DuPont) 生产的美多秀^TM(METHOCEL^TM)聚合物、亚什兰(Ashland)生产的Benecel^TM羟丙甲纤维素，日本信越化学(Shin-Etsu Chemical)生产的METOLOSE^TM羟丙甲纤维素，以及山东赫达集团股份有限公司和湖州展望药业有限公司生产的羟丙甲纤维素等。

优选地，二氧化硅应选用适宜药用的市售规格。发明人发现当粒度小于15μm情况下并非关键，优选的二氧化硅包括赢创(Evonik)生产的AEROSIL 200 Pharma系列、GRACEGmbH 生产的凝胶二氧化硅、安徽山河药辅生产的各种型号二氧化硅、湖北汇富纳米材料股份有限公司生产的胶态二氧化硅等。

加入二氧化硅(多孔二氧化硅或胶态二氧化硅均可)除了能改善颗粒的流动性，还能加强片剂遇水后的凝胶的强度，可以避免骨架结构过于柔软被胃肠蠕动和食物挤压破坏造成突释。

而作为含丙戊酸钠盐溶蚀型骨架缓释片片芯的后续应用，可以直接将其采用水性防潮薄膜包衣剂包衣，可选市售的防潮包衣预混剂、自行配制或其他水性防潮包衣剂。

市售的包衣剂如：卡乐康生产的OPADRY^TMAMB包衣预混剂(由聚乙烯醇、聚乙二醇等组成)。

自制包衣剂如：使用甲基丙烯酸胺烷酯共聚物加硬脂酸、十二烷基硫酸钠在水中通过高速剪切制成的水分散体包衣(其中可添加硬脂酸镁或滑石粉作为防粘剂)，根据德国Hans-Ulrich Petereit主编的《

(聚甲基丙烯酸酯)应用技术指南—

Application Guidelines》书中教导配制。这种薄膜是非常有效的防潮屏障。制备方法示例：先加入纯化水，再加入十二烷基硫酸钠，并在高速剪切分散机的最低速率下溶解，随后向上述溶液中分次加入硬脂酸和

E PO，并在3000～4000r/min下分散。在无可见固状物后向其中分次加入硬脂酸镁或滑石粉作为防粘剂，并在6000r/min下分散。大约需要30min形成均一的水分散体。优选使用甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体配合聚乙二醇增塑后进行薄膜包衣。

以上所述的这些水性防潮包衣剂的配制方法和包衣工艺参数，都采用供应商推荐和公开的方法和工艺参数，也通常都是业界公知的常识。

而在包衣剂配制的过程中，还可以适配性地添加各种不同的添加剂。

根据水性防潮薄膜包衣剂的应用需要，包衣剂配制过程中可以添加最多40重量％，优选最多10重量％其它适合药品用途的添加剂，如增塑剂、防粘剂、芳香剂、矫味剂、色素或着色剂、消泡剂。

增塑剂：

增塑剂通过与共聚物的物理相互作用实现玻璃化转变温度(Tg)的降低和促进成膜。适合作为药品或保健品增塑剂用途的物质通常不易挥发，而且分子中包含一种或多种亲水基团，如羟基、酯或氨基。适合的增塑剂的实例是水溶性的枸橼酸烷基酯(也称柠檬酸烷基酯)、乙酰枸橼酸烷基酯(也称乙酰柠檬酸烷基酯)、聚乙二醇、蔗糖酯、聚山梨酯、三乙酸甘油酯，和脂溶性的癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、脂肪酸甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、C8-C20脂肪醇、C8-C20脂肪酸或它们的混合物。优选的增塑剂是聚乙二醇(PEG)、枸橼酸三乙酯(TEC)、枸橼酸三丁酯(TBC)、三乙酸甘油酯(TR)、乙酰枸橼酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二丁酯(DBS)、癸二酸二乙酯(DES)、蓖麻油。增塑剂的常用量为基于包衣成膜共聚物干重量计的5～40重量％。

防粘剂：

防粘剂通常具有亲脂性质并通常添加到包衣剂中。它们在薄膜包衣过程中防止被包衣的片剂粘联。优选使用硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯。防粘剂的常用量为基于包衣成膜共聚物干重量计的0～20重量％。

芳香剂：

芳香剂应用在药剂中，能改善药剂的感观气味的香料和香精称为芳香剂。

在本发明中适合的芳香剂可以是任何符合药品用途或食品用途的香料和香精，如：香兰素、苹果香精、橙味香精、香蕉香精等。

矫味剂：

矫味剂一般包括甜味剂等能掩盖药物的咸、涩和苦味等不适口感的添加剂，能改善药剂的感观口感。在本发明中适合的矫味剂可以是任何符合药品用途或食品用途的添加剂，包括天然和合成的甜味剂，如：三氯蔗糖、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾等。

色素或着色剂：

与包衣剂相容的色素或着色剂特指：基于包衣成膜共聚物重量计的5～40重量％的常用量直接加入包衣液(如通过搅拌加入)时，不造成包衣液失稳、凝聚、不均匀迹象或类似地不期望效果的那些色素或着色剂。

这些色素或着色剂自然也应该是无毒并适合药品用途的，还应符合中国、欧洲、美国、日本等目标市场国家和地区适用药品或食品添加剂的法规，如各种铝色淀类色素、氧化铁类色素、遮光剂。铝色淀类色素如：日落黄(E110，FD&C Yellow 6)、靛胭脂红(E132，FD&CBlue2)、柠檬黄(E102，FD&C Yellow 5)、丽春花红4R(E125，FD&C Cochineal Red A)、喹啉黄(E104，FD&C Yellow 10)、赤藓红(E127，FD&C Red 3)、偶氮玉红(E122，FD&CCarmoisine)、苋菜红(E123，FD&C Red 2)、酸性亮绿(E142，FD&C GreenS)等。氧化铁类色素如：红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁、棕氧化铁等。遮光剂如：二氧化钛(自2021年起欧盟认为不宜在药品和食品中使用)、碳酸钙。

消泡剂：

消泡剂通常具有降低水分散体表面张力的作用，它们在水分散体配制分散(尤其是高速剪切时)过程中防止产生过多泡沫并影响工艺的进行。

常使用有机硅类消泡剂，优选使用硅油(如：甲基硅油、二甲基硅油、西甲硅油等)或乳化的硅油。消泡剂的常用量为基于包衣成膜共聚物干重量计的0～0.5重量％，根据实际情况选择性添加。优选二甲硅油基于包衣成膜共聚物干重量计的0.2～0.5重量％。

采用上述技术方案，与现在技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明创造性地将丙戊酸钠盐直接用水及可选有机溶剂进行溶解，仅需同时加入少量网格骨架辅料和蜡质辅料混匀溶解，加热蒸去水分或可能存在的溶剂后，冷凝后自然形成由网格骨架辅料和蜡质辅料网络包裹的、微晶化均质细腻的、分子级分散的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，还可进一步粉碎成细小颗粒或粉末，并使得后续制剂工艺制得的缓释片芯维持低引湿性特性；

2、本发明制粒时，不同于现有技术采用较大量粘合液湿法制粒的操作，将所述含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，混合羟丙甲纤维素为主要阻滞剂的其他溶蚀型骨架缓释辅料，仅需加入少量(干物质量4～10％)甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯水分散体(L30D-55,30％固含量) 润湿制软材后，用旋压挤出机制粒，干燥后整粒，就能得到流动性和可压性都非常良好的颗粒，用于后续压片，制成低引湿性的溶蚀型骨架缓释片芯，配方中对填充剂和助流剂二氧化硅的用量可减少或干脆省去，片剂因此可以设计得更为轻巧更易吞服；并且制得的片芯外观白皙可以直接采用透明薄膜包衣，这还能避免包衣剂中使用欧盟敏感的二氧化钛作为遮光剂 (白色素)。整个制粒、压片、薄膜包衣以及产品最终包装等物料暴露工序，都无需控制环境为低湿度。

附图说明

图1为实施例16和对比例3的参比制剂在pH6.8介质中的溶出曲线图；

图2为对比例4、实施例14、实施例15溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

为保证数据对比的精确性，以下实施例中的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体均采用以下的制备方法：

使用带夹套的W形捏合机进行加热混合搅拌并脱去水分，均采用蒸干水分后，逐渐调低夹套温度，料液温度下降会逐渐冷凝结晶，在维持搅拌情况下通常会得到粉末和团块的混合物，降温至室温后，用锤式粉碎机将冷凝硬化过程中较大团块产物进一步粉碎，粉碎后颗粒或粉末的干燥失重(快速水分干燥仪)或水分(卡氏水分滴定仪)不大于0.5％，筛网可以是 20～80目。

实施例1：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将丙戊酸钠333g、泰安瑞泰纤维素有限公司生产的乙基纤维素N-20(20mPa·s)47.8g (相当于丙戊酸钠+丙戊酸重量的10％)、丙戊酸145g、河南福美生物科技有限公司生产的微晶蜡(84℃熔点)20g、水84g混匀并维持搅拌，升温至105℃常压脱去水分至水分检测为0.12％，期间料液逐渐澄清并伴有少量挥发性物质产生的气泡，干燥完成后料液颜色加深微泛黄，降温至室温冷凝硬化，当降温至60℃后仍未能完全硬化，进一步冷却至室温维持搅拌物料逐渐冷凝结晶和硬化，形成类白色团块，进一步粉碎至20目以下类白色粉末；

所得样品防潮能力特别优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿仅增重0.15％，粉末表面既不软化更不会水化，6小时后引湿增重仅0.15％。

实施例2：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将丙戊酸钠333g加水82g并在60℃搅拌，此时丙戊酸钠不能完全溶解，呈半透明有白色悬浮物的粘稠料液，加入赢创生产的甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物(

L100)12g、丙戊酸145g、河南福美生物科技有限公司生产的石蜡(57～58℃熔点)20g、丙酮12g、乙醇50g混匀并维持搅拌，丙戊酸钠完全溶解后呈较粘稠澄清溶液，升温至95℃常压脱去水分、丙酮和乙醇至水分检测为0.15％，此时料液均匀澄清并基本无色，并伴有少量挥发性物质产生的微小气泡，降温至室温冷凝硬化，维持搅拌，物料逐渐冷凝结晶和硬化，形成白色粉末和少量团块的混合物，进一步粉碎至20目以下粉末；

所得样品暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿增重1.30％，粉末表面略软化但未水化，6小时后引湿增重2.92％。

实施例3：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将丙戊酸钠333g加水20g在94℃搅拌，此时丙戊酸钠不能完全溶解，呈半透明有白色悬浮物的粘稠料液，加入英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体(

L30D-55)30g(固形物9g，相当于丙戊酸钠+丙戊酸重量的1.9％)、丙戊酸145g、江西阿尔法高科药业有限公司生产的十八醇20g、以及乙醇50g搅拌混匀，丙戊酸钠完全溶解后呈较粘稠澄清溶液，维持加热常压脱去水分至水分检测为0.15％，然后降温至室温冷凝硬化，维持搅拌形成白色粉末和少量团块的混合物，并进一步粉碎至20目以下白色粉末；

所得样品暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿增重1.45％，表面略软化但未水化，6小时后引湿增重3.75％。

实施例4：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将丙戊酸钠333g加水84g在94℃搅拌，加入英德茂丰药业有限公司生产的聚甲丙烯酸铵酯I(

RL PO)25g、丙戊酸145g、湖州展望药业有限公司生产的硬脂酸(50型)10g(相当于丙戊酸钠+丙戊酸重量的2％)混匀，升温至140℃，加热期间趁热常压脱去水分至水分检测为0.15％，期间料液微泛黄，然后降温至室温冷凝硬化，降温期间维持搅拌形成白色粉末和团块的混合物，并进一步粉碎成20目以下粉末；

所得样品暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿增重1.67％，表面略软化但未水化，6小时后引湿增重3.84％。

实施例5：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将丙戊酸432.6g、氢氧化钠80g、水166.8g(相当于制得丙戊酸钠+丙戊酸重量的35％)， 80℃搅拌完全溶清后，加入亚什兰化工(南京)有限公司生产的羟丙纤维素(EF)11g、贵州省桐梓县彩王辅料有限公司生产的硬脂酸镁47.7g(相当于丙戊酸钠+丙戊酸重量的10％)混匀，升温至94℃常压下蒸去水分至水分检测为0.14％，过程中随着水分的不断蒸发，物料逐渐析晶，在维持搅拌中形成白色粉末和团块的混合物，然后降温至室温，并进一步粉碎成20 目以下粉末；

所得样品暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿增重1.30％，表面基本不软化也未水化，6小时后引湿增重2.66％。

实施例6：(丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比)

将丙戊酸432.6g中加入无水碳酸钠79.5g，纯化水60g，加入江苏神华药业有限公司生产的黄原胶12g(缓慢加入)，80℃搅拌溶胀成半透明均一溶液(溶解溶胀时间相对较长)，期间产生大量二氧化碳气泡，待完全溶清后，加入江西阿尔法高科药业有限公司生产的氢化蓖麻油29g(6.2％)混匀，常压下升温至100℃蒸去水分至水分检测为0.10％，此时料液泛淡黄褐色(氢化蓖麻油熔化后基础黄色略有加深)，然后降温至室温冷凝硬化，维持搅拌形成类白色柔软的粉末和小粒团块的混合物，并进一步粉碎成20目以下粉末；

所得样品防潮能力良好，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿仅增重0.33％，6小时后基本不引湿，表面不软化也不会水化，引湿仅增重0.41％，24小时引湿仅增重0.38％。

实施例7：(丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比)

将双丙戊酸钠500g、杜邦生产的聚氧乙烯(PEO)40g(8％)、异丙醇120g(24％)、水175g (35％)混匀，80℃搅拌溶解后，再加入湖州展望药业有限公司生产的硬脂酸(50型)28g和白蜂蜡10g(共7.6％)混匀，升温至95℃常压脱去水分和异丙醇至水分检测为0.12％，过程中物料基本不变色，随着水分的不断蒸发，物料逐渐析晶，在维持搅拌中形成类白色粉末，然后降温至室温，粉末逐渐聚合成团；

所得样品防潮能力优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中6小时后引湿仅增重0.15％，表面不软化也不会水化，6小时后引湿仅增重0.20％，24小时引湿仅增重0.22％。

实施例8：(丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比)

将丙戊酸432.6g、氢氧化钠60g、水60g(相当于制得双丙戊酸钠12.9％)，100℃加热搅拌完全溶清后，加入青岛明月海藻集团有限公司生产的海藻酸钠9g(相当于双丙戊酸钠重量的1.9％)、河南福美生物科技有限公司生产的巴西棕榈蜡9g(相当于双丙戊酸钠重量的1.9％) 混匀成微浊的浅黄褐色均匀溶液，常压下蒸去水分至水分检测为0.07％，过程中随着水分的不断蒸发，物料逐渐析晶，在维持搅拌中形成微黄色粉末和团块的柔软固体混合物，然后降温至室温，并进一步粉碎成20目以下粉末；

所得样品防潮能力良好，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿仅增重0.29％，6小时后引湿仅增重0.34％，24小时后基本不引湿，表面基本不软化也不水化，引湿仅增重0.34％。

实施例9：(丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比)

将丙戊酸432.6g加入氢氧化钠60g、水70g，94℃加热搅拌，再加入英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸胺烷酯共聚物(E PO)14g搅拌溶解，再加入嘉法狮

生产的山嵛酸甘油酯14g搅拌溶解成透明淡黄色溶液(山嵛酸甘油酯基础色)，常压下蒸去水分至水分检测为0.08％，过程中物料基本不变色，随着水分的不断蒸发，物料逐渐析晶，在维持搅拌中形成类白色粉末和团块的混合物，然后降温至室温；

所得样品防潮能力特别优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿仅增重0.16％，6小时后引湿仅增重0.17％，之后到24小时基本不引湿，表面不软化也不会水化，引湿仅增重0.17％。

实施例10：(丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比)

将丙戊酸432.6g加入碳酸氢钠126g、水38g(相当于制得双丙戊酸钠重量的8％)，94℃加热搅拌，期间产生大量二氧化碳气泡，再加入安徽山河药用辅料股份有限公司生产的羧甲基纤维素钠9.3g，搅拌溶解成半透明均匀溶液，再加入JRS生产的氢化棉籽油9.3g搅拌溶解，常压下蒸去水分至水分检测为0.05％，过程中物料基本不变色，随着水分的不断蒸发，物料逐渐析晶，在维持搅拌中形成白色粉末，然后降温至室温；

所得样品防潮能力良好，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中2小时后引湿仅增重0.21％，6小时后基本不引湿，表面不软化也不会水化，引湿仅增重0.23％，24小时后引湿仅增重0.25％。

对比例1：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

按照US5017613方法：将杜邦生产的乙基纤维素N-20 12g加入丙戊酸145g在80℃加热溶解后，常温下加入丙戊酸钠333g中湿法制粒，部分丙戊酸和丙戊酸钠能形成颗粒，但肉眼可见并非细腻均质状态，且这种颗粒在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中依然引湿严重，2 小时后引湿增重1.52％，6小时后引湿增重2.83％。但这种物理混合物后续制粒压片时延时性显著较差，容易粘冲；另外采用这种技术制成的参比制剂片芯防潮性能明显较差。

对比例2：(丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比)

按照US6077542方法：将丙戊酸钠115.2g大部分溶解在165℃加热2小时的100g丙戊酸中得到粘稠浑浊混悬溶液，此时料液略微泛黄色(高温时颜色加深)，冷却结晶硬化的混溶凝固物呈现部分丙戊酸钠结晶析出的非均质固体分散体状态。将凝固物进一步粉碎至20目以下，为类白色粉末，水分检测为0.05％，其引湿性相比丙戊酸钠虽有显著改善，但在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中类似于双丙戊酸钠的性能，2小时后引湿增重0.07％，6小时后引湿增重0.08％，24小时后引湿增重0.07％，未观测到增重。

对比例3：(双丙戊酸钠原料药)

取市售旭富制药科技股份有限公司生产的双丙戊酸钠原料药，暴露在常规温湿度(25± 2℃/60±5％RH)中，2小时后引湿增重0.27％，6小时后引湿增重0.34％，24小时后引湿增重 0.35％，基本不具有引湿性。

丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比

丙戊酸钠:丙戊酸＝1:1摩尔比

含丙戊酸钠盐缓释片片芯的制备方法：

以下实施例11-14使用业界公知的高速剪切湿法制粒机制软材，再使用旋压挤出机制粒，颗粒在鼓风干燥箱或流化床干燥，整粒使用锥磨或摇摆式颗粒机，混合使用常见的料斗混合机，压片使用单冲压片机(小试规模)或旋转压片机(中试和商业生产规模)。

实施例11：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将实施例1制备的低引湿性固体分散体272.9g，置于高速剪切湿法制粒机中，加入亚什兰化工(南京)有限公司生产的羟丙甲纤维素(K4M)42.5g，赢创生产的胶态二氧化硅20g，开启搅拌加入英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体 (L30D-55固含量30％)15.4g(相当于干物质4.6g)湿法制软材，转入旋压挤出机用0.6mm孔径制粒，颗粒用60℃鼓风烘箱烘干至干燥失重0.3％后用锥磨1.0mm孔径整粒后，用16×8.4mm双面等分掰痕键形片模具压片，制成相当于含丙戊酸钠500mg的骨架缓释片芯，片芯呈光洁的白玉状，片芯重量为680mg，活性成分载药量为70.3重量％。防潮能力较为优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4、24小时后引湿不明显，表面略软化但不会水化，引湿增重分别为0.49％、1.06％。

实施例12：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将实施例2制备的低引湿性固体分散体255g，置于高速剪切湿法制粒机中，加入陶氏 (Dow)生产的羟丙甲纤维素(K4M)65.5g，赢创生产的胶态二氧化硅15g，开启搅拌喷入干物质总量4重量％的英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体 (L30D-55固含量30％)15g(相当于干物质4.5g)湿法制软材，转入旋压挤出机用0.8mm孔径制粒，颗粒用65℃鼓风烘箱烘干至干燥失重0.45％后用摇摆式颗粒机20目筛网整粒，用16×8.4mm双面等分掰痕键形片模具压片，制成相当于含丙戊酸钠500mg的骨架缓释片芯，片芯呈光洁的白玉状，片芯重量为680mg。防潮能力较为优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4、24小时后引湿不明显，表面略软化但不会水化，引湿增重分别为1.83％、4.37％。

实施例13：(丙戊酸钠:丙戊酸＝2:1摩尔比)

将实施例4制备的低引湿性固体分散体粉末256.5g，置于高速剪切湿法制粒机中，加入山东赫达集团股份有限公司生产的羟丙甲纤维素(75HD4000)78.5g，开启搅拌喷入干物质总量10重量％的英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体 (L30D-55固含量30％)33.3g(相当于干物质10g)湿法制软材，转入旋压挤出机用0.6mm 孔径制粒，湿颗粒转入50℃鼓风烘箱烘干至干燥失重0.4％后整粒，用16×8.4mm双面等分掰痕键形片模具压片，制成含丙戊酸钠333mg+丙戊酸145mg的骨架缓释片芯，片芯呈光洁的白玉状，片芯重量为690mg。即便是本实施例所用的蜡质物料极性最强、添加量最少、引湿性相对最强，所得片芯的防潮能力也较Depakine

500mg参比制剂显著改进，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4、24小时后引湿不明显，表面略软化但不会水化，引湿增重分别为1.57％、3.95％。

对比例3：

Depakine

500mg参比制剂片芯(测定前预先剥去防潮包衣)，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中，表面很快开始潮解和水化，4小时后引湿增重1.24％，24小时后片芯表面水化流淌粘液，引湿增重5.24％。

实施例14：(双丙戊酸钠)

将实施例9制备的双丙戊酸钠低引湿性固体分散体粉末142.6g，置于高速剪切湿法制粒机中，加入山东赫达集团股份有限公司生产的羟丙甲纤维素(75HD100000)32.5g开启搅拌喷入英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-55固含量30％)8.15g(相当于干物质2.45g)湿法制软材，转入旋压挤出机用0.6mm孔径制粒制粒，颗粒置于70℃鼓风烘箱烘干至干燥失重0.3％后整粒，用16×8.4mm双面等分掰痕键形片模具压片，制成相当于含双丙戊酸钠538mg(相当于丙戊酸500mg)的骨架缓释片芯，片芯呈光洁的白玉状，片芯重量为710mg(载药量75.8％)。防潮能力优秀，暴露在常规温湿度 (25±2℃/60±5％RH)中4、24小时后基本未引湿，表面未软化更不会水化，引湿增重分别为0.06％、0.20％。片芯的防潮能力优秀，且外观良好，无需包衣就能达到低引湿性的效果。

实施例15：(双丙戊酸钠)

将实施例9制备的双丙戊酸钠低引湿性固体分散体粉末142.6g，置于高速剪切湿法制粒机中，加入山东赫达集团股份有限公司生产的羟丙甲纤维素(75HD4000)45g，开启搅拌喷入英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-55固含量 30％)8.15g(相当于干物质2.45g)湿法制软材，转入旋压挤出机用0.6mm孔径制粒制粒，颗粒置于70℃鼓风烘箱烘干至干燥失重0.3％后整粒，用16×8.4mm双面等分掰痕键形片模具压片，制成相当于含双丙戊酸钠538mg(相当于丙戊酸500mg)的骨架缓释片芯，片芯呈光洁的白玉状，片芯重量为760mg(载药量70.8％)。防潮能力优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4、24小时后基本未引湿，表面未软化更不会水化，引湿增重分别为0.06％、0.18％。片芯的防潮能力优秀，且外观良好，无需包衣就能达到低引湿性的效果。

对比例4：

参考CN 1335769A方法使用优选的制剂B配方，在高速剪切湿法制粒机中，加入旭富制药科技股份有限公司生产的双丙戊酸钠原料药538.2g、亚什兰化工(南京)有限公司生产的羟丙甲纤维素(K15M)300g；江苏道宁药业有限公司生产的无水乳糖81.8g，用新乡市先丰医药新材料有限公司生产的无水乙醇20g湿法制粒；颗粒置于70℃鼓风烘箱烘干至干燥失重 0.3％，整粒过筛为＜1mm，再混合湖州展望药业有限公司生产的微晶纤维素(PH101)50g和湖北汇富纳米材料股份有限公司生产的胶态二氧化硅30g压片。用20×9.5mm键形片模具压片，制成相当于含双丙戊酸钠538mg(相当于丙戊酸500mg)的骨架缓释片芯，片芯呈光洁的白玉状，片芯重量为1000mg(载药量53.8％)。防潮能力较为优秀，暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4、24小时后引湿不明显，表面未软化更不会水化，引湿增重分别为0.31％、0.36％。

双丙戊酸钠缓释片溶出曲线的检测方法，执行美国药典专论项下方法：

桨法，使用沉降篮：每次取1.5ml样经0.45μm过滤，每次取样后，等体积补液相同介质。溶出介质：先在0.1mol/L盐酸500ml中45分钟，然后加入含磷酸二氢钠15.53g/L、含氢氧化钠5.45g/L、含十二烷基硫酸钠48.7g/L的缓冲液(最终pH值约为11)400ml，使pH 成5.5±0.05。温度：37±0.5℃；转速：100RPM；取样时间点为45分钟、3、9、12、21小时。

含丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)薄膜包衣片的制备方法：

以下实施例15使用业界公知和常见的有孔薄膜包衣机，包衣参数：转速10转/min，进风温度35～45℃，物料温度28-35℃，喷嘴1.2mm，雾化压力：0.1-0.2MPa，喷雾包衣时间60～150min，将所述水性防潮包衣液喷涂在前述的骨架缓释片芯上，并在40-50℃条件下对薄膜进行干燥和热愈合1～2小时。

丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)溶出曲线的检测方法：使用pH6.8介质采用中国药典2020年版丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)专论项下方法：采用转篮法，每次取1.5ml样经0.45μm过滤，每次取样后，等体积补液相同介质。溶出介质：pH6.8缓冲液1000ml。温度：37±0.5℃；转速：60RPM；取样时间点为0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时。

实施例16：丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)

将实施例13制备的缓释片片芯，用自制的水性防潮包衣液包衣，该包衣液由英德茂丰药业有限公司生产的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体加南京威尔化工有限公司生产的聚乙二醇6000、聚山梨酯80以及湖南尔康制药股份有限公司生产的单双硬脂酸甘油酯组成，包衣增重每片约20mg，片重为710mg，尺寸为16.2×8.6mm，活性成分(丙戊酸钠333mg+丙戊酸145mg)载药量为67.3重量％的键形薄膜包衣片，比参比制剂Depakine

500mg 明显更轻巧易吞服。pH6.8介质中的溶出曲线和参比制剂均相似。即便是本实施例所用的蜡质物料极性最强、添加量最少、引湿性相对最强，所得包衣片的防潮能力也较Depakine

500mg参比制剂显著改进，取5片暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4、24 小时后，引湿仅增重0.43％、1.81％。

对比例6：

经过防潮包衣的法国产参比制剂Depakine

500mg，取5片暴露在常规温湿度 (25±2℃/60±5％RH)中4小时后依然引湿较多，引湿增重0.76％，表面包衣层软化发皱但不会水化，暴露时间延长至24小时后表面起皱水化，引湿增重3.52％。

对比例7：

经过防潮包衣的信东生技股份有限公司上市的仿制药制剂—

(Ⅰ)500mg，取5片暴露在常规温湿度(25±2℃/60±5％RH)中4小时后依然引湿较多，引湿增重0.64％，表面包衣层软化发皱但不会水化，暴露时间延长至24小时后表面起皱水化，引湿增重2.72％。

本发明制得的含丙戊酸钠盐薄膜包衣缓释片，具有相对更佳的低引湿性，还可通过调节活性成分和骨架缓释辅料的配比，获得不同的溶出曲线。最重要的是：还可多样性包装贮存在无需内置干燥剂的密封玻璃、PET、HDPE或PP瓶中，以及铝/铝泡罩、双软铝泡罩、PVC/ 铝箔泡罩套复合铝袋中，更能灵活适应不同企业已有的包装设备，也更加满足患者携带方便的需求。

综上所述，本发明无论在所述方法中采用与众不同的低引湿性固体分散体制备方法和配方，还是采用与众不同的缓释骨架配方和制粒设备，发明人都须同时优化和确定大量单独方法步骤以满足药物要求。因此，在此报道和要求保护的方法超出本领域技术人员的公知常识。

以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于，包括如下重量份的组分：

丙戊酸钠盐 100份

网格骨架辅料 1.9份～10份

蜡质辅料 1.9份～10份

其中，丙戊酸钠盐选自下述A、B、C中的一种：

A丙戊酸钠与丙戊酸的混合物；

B双丙戊酸钠；

C氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸反应后的产物。

2.根据权利要求1所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：丙戊酸钠盐为A或C时，丙戊酸钠与丙戊酸的摩尔比为1.8-2.2:1或0.9-1.1:1。

3.根据权利要求1所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：网格骨架辅料选自季铵基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸共聚物、聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸或钠盐、羧甲基纤维素钠中至少一种。

4.根据权利要求1所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：所述蜡质辅料选自C12-C26高级脂肪酸及其钙盐或镁盐、C12-C26高级脂肪醇、C12-C26高级脂肪酸甘油酯、氢化植物油类、动植物蜡、聚乙烯蜡、矿物蜡中至少一种。

5.一种权利要求1至4所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体的制备方法，其特征在于：将所述丙戊酸钠盐、网格骨架辅料、蜡质辅料于50～140℃的温度下溶于水中，完全溶解后并于50～140℃的条件下挥发水分和有机溶剂，后冷凝结晶，即为含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体。

6.根据权利要求5所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：所述丙戊酸钠盐为C时，先将氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种、丙戊酸、水进行混合，搅拌形成溶液后加入网格骨架辅料、蜡质辅料。

7.根据权利要求5所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：所述网格骨架辅料预先采用有机溶剂进行溶解。

8.根据权利要求7所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：所述水的添加量为丙戊酸钠盐重量的8％～35％，所述有机溶剂的添加剂为丙戊酸钠盐重量的0～30％。

9.一种包含权利要求1至4所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体的溶蚀型骨架缓释片片芯，其特征在于，制备步骤如下：

将所述含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体、羟丙甲纤维素、二氧化硅、甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体进行混合，搅拌均匀后进行制粒，制粒后颗粒物烘干整粒，再进行压片，制成溶蚀型骨架缓释片芯。

10.根据权利要求8所述的含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体，其特征在于：所述甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体的添加量为含丙戊酸钠盐低引湿性固体分散体、羟丙甲纤维素以及二氧化硅总重量的6～10％。

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