PL193028B1 - Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu oparte na granulkach o wysokiej zawartości składnika aktywnego oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu oparte na gra- nulkach o wysokiej zawartosci skladnika aktywnego w stalej postaci doustnej, korzystnie w formie tabletek lub twardych kapsulek zelatynowych, posiadajace zawartosc chlorku potasu w ilosci 500-1000 mg w jednostkowej dawce obejmujace tabletki lub twarde kapsulki zelatynowe, zna- mienne tym, ze zawieraja przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu w postaci mieszaniny gra- nulek powlekanych i granulek niepowlekanych, które zawieraja przynajmniej 70% wagowych chlor- ku potasu, 10-25% wagowych mikrokrystalicznej celulozy w przeliczeniu na calkowita mase granu- lek, 0,1-0,5% skladnika antyadhezyjnego w stosunku do calkowitej masy kompozycji i 0,1-5,0% wagowych skladnika hydrofobizujacego w przeliczeniu na calkowita mase kompozycji; warstwe powlekajaca naniesiona na wymienione granulki zawierajaca 3-10% wagowych kopolimeru akryla- nu etylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimeru metakrylanu amonowego w przeliczeniu na calkowita mase kompozycji i/lub kopolimer metakrylanu amonu, czynnik hydrofobizujacy, talk i opcjonalnie barwnik; oraz inne srodki pomocnicze naniesione na wymieniona warstwe. 10. Sposób otrzymywania kompozycji wedlug zastrz. 1, który obejmuje otrzymywanie table- tek lub kapsulek z twardej zelatyny o kontrolowanym uwalnianiu z granulek, zawierajacych przy- najmniej 70% wagowych chlorku potasu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Dziedzina techniki

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu opartych na granulkach o wysokiej zawartości składnika aktywnego oraz sposobu ich otrzymywania. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają 500-1000 mg (6,7-13,4 milirównoważnika K⁺) chlorku potasu w jednej dawce w postaci powlekanych i częściowo powlekanych granulek. Termin „granulka” oznacza zasadniczo cząstki kuliste.

Stan techniki

Chlorek potasu jest szeroko stosowany w długoterminowej terapii przy leczeniu hipokalemii (niedoboru potasu) o różnym podłożu. W praktyce medycznej chlorek potasu jest stosowany doustnie i w charakterystycznie wysokich dawkach (1-6g dziennie) [na przykład Pharmindex Compendium (1955), MediMedia Informacios Kft.; Knoll, J.: Gyogyszertan, Medicina konyvkiado, Budapeszt, (1983); Gyogyszer Vademecum (1996), tom I, strony 706-708, Orszagos Gyogyszereszeti Intezet, Budapeszt, (1996).

Zgodnie z najbardziej ogólną i najstarszą metodą potas wprowadza się do żywego organizmu przez przygotowanie wodnego roztworu łatwo rozpuszczalnej tabletki uzyskanej z łatwo rozpuszczalnej soli potasowej przy pomocy środka pomocniczego i podanie tego roztworu do wypicia pacjentowi.

W większości dotychczasowych kompozycji rozpuszczanie jest ułatwiane poprzez przygotowanie tak zwanej tabletki musującej. Gdy stosuje się takie kompozycje, stały poziom podawania jonów potasu zależy od niezawodności personelu odpowiedzialnego oraz od współpracy pacjenta.

Celem stosowania tak zwanych kompozycji podtrzymujących (opóźnionych) jest stopniowe dostarczanie jonów potasu do organizmu, to znaczy zapewnienie podtrzymania uwalniania składnika aktywnego w okresie 6-10 godzin.

Najprostszy sposób otrzymywania kompozycji opóźniających jest następujący: przygotowane rdzenie tabletek/drażetek powleka się warstwą zapewniającą opóźnione uwalnianie (na przykład patent węgierski nr HU 94 495 lub patent brytyjski nr GB 1340 921).

Z opisów patentowych US 5,397,574, GB 2,087,235, GB 2,157,170 oraz z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 84/02843 znane są wielodawkowe kompozycje farmaceutyczne w postaci tabletek lub kapsułek, zawierające w dawce jednostkowej 50-1000 mg chlorku potasu, gdzie przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu występuje w formie powlekanych lub częściowo powlekanych granulek. Wymienione dokumenty opisują również sposoby otrzymywania tych kompozycji.

Innym rozwiązaniem jest tak zwana tabletka matrycowa.

Chlorek potasu otacza się przy pomocy naturalnych lub sztucznych materiałów tworzących osłonę, a uwalnianie aktywnego składnika ma miejsce poprzez rozpuszczanie soli w układzie osłony i jej dyfuzję. Po rozpuszczeniu aktywnego składnika nierozpuszczalny układ gąbczastej osłony może pozostawać i powodować niepożądane efekty uboczne.

Niekorzystną cechą tak zwanej kompozycji „jednodawkowej” jest to, że tabletka może przywrzeć do ścianki układu pokarmowego, a wysokie miejscowe stężenie uwalnianego potasu może powodować w ciężkich przypadkach krwawienia i wrzody [patrz na przykład Issekutz: Gyogyszerrendeles, Medicina, Budapeszt, (1975), strona 461]. Drażetki pokryte cukrem, zawierające matrycę woskową (nierozpuszczalną wewnętrznie) były wprowadzane do obrotu jako kompozycje powoli uwalniające składnik aktywny. Według „Physicians Desk Reference”, Medical Economics Co. Inc., N.Y., 794, (1979) w przypadku kompozycji z matrycą woskową obserwowano mniejsze zmiany i uszkodzenia jelit w porównaniu z rozpuszczalnymi wewnętrznie kompozycjami chlorku potasu, lecz krwawienie w górnej części przewodu pokarmowego zaobserwowano także i przy zastosowaniu tych kompozycji. W patencie US nr 4 235 870 opisane zostało otrzymywanie tabletek matrycowych zawierających alkohole tłuszczowe i uwodornione hydroksyalkilowe etery celulozy w stosunku 2:1-4:1; chlorek potasu jest uwalniany z takiej tabletki matrycowej podczas 5-10 godzin po podaniu. Niekorzystną cechą takich tabletek matrycowych jest to, że kompozycja nie ulega rozproszeniu, lecz pozostaje w jednym kawałku i może powodować wysokie stężenie chlorku potasu w przewodzie pokarmowym.

Węgierski patent nr HU 191 426 nawiązuje do otrzymywania tabletek chlorku potasu o spowolnionym uwalnianiu, zawierających polimer hydrofobowy (poliwinylobutyral). Ta kompozycja ma kilka wad. Z jednej strony powstaje wysokie stężenie chlorku potasu, podczas gdy z drugiej strony w przypadku starszych pacjentów, wykazujących wolniejszą perystaltykę, po uwolnieniu składnika aktywnego pozostała materia gąbczasta matrycy opuszcza jelita z trudnością; występuje to szczególnie, gdy podawana jest duża ilość tabletek.

PL 193 028 B1

Najnowocześniejszą postacią kompozycji farmaceutycznych są tak zwane kompozycje wielodawkowe, w których wiele (kilkaset lub tysiąc) malutkich porcji - dawek zawarte jest w kapsułce lub sprasowane w szybko rozpadające się tabletki.

Powyższa postać kompozycji wykazuje następujące cechy korzystne:

- Uwalnianie składnika aktywnego ma miejsce w różnym czasie i -w związku z dużą ilością malutkich cząstek - także w różnym miejscu, i w ten sposób można uniknąć niepożądanego wysokiego stężenia chlorku potasu, mogącego powodować efekty uboczne.

- Rozdział rozmieszczenia w czasie kompozycji wielodawkowej w przewodzie pokarmowym jest korzystniejszy (opóźniony).

- Kapsułka może zostać otwarta i, w razie konieczności wysypane cząsteczki mogą być podawane poprzez domieszanie do pokarmu lub płynów.

Znane wielodawkowe kompozycje chlorku potasu ogólnie przygotowuje się pokrywając surowe kryształy warstwą, co powoduje opóźnienie uwalniania aktywnego składnika i rozpuszczania soli (patrz na przykład węgierski patent nr HU 191 102 lub WO 86/048817).

Ponieważ sporządzanie takich kompozycji wymaga stosowania surowców o odpowiedniej czystości, wymagane jest oczyszczanie chlorku potasu. Operacje te przeprowadza się ogólnie przy pomocy rekrystalizacji, która powoduje obniżenie rozmiarów cząstek, to znaczy otrzymywanie surowych granulowanych kryształów jest przypadkowe i kosztowne.

Rozmiar dostępnych handlowo granulowanych kryształów chlorku potasu zawiera się ogólnie w zakresie 0,3-0,5 mm, a ich powierzchnia właściwa wynosi około 10-6 m²/kg [aktualna gęstość wynosi 1,984 g/cm³; patrz Rompp Vegyeszeti lexikon, Muszaki konyvkiado, Budapeszt, (1982)]. Znaczy to, że w celu uzyskania odpowiednio wysokiej szybkości uwalniania duża ilość (około 10-30% wagowych) materiału powlekającego powinna być naniesiona na powierzchnię kryształów (patrz patent europejski nr EU 052 075). Kryształy chlorku potasowego otrzymywane w wielkich ilościach przeważnie mają dużo niższe rozmiary cząstek (a co za tym idzie - dużo wyższą powierzchnię właściwą) i dlatego otrzymywanie kompozycji o zwolnionym uwalnianiu wymaga trudnej do przyjęcia, dużej ilości środka powlekającego. Wymieniona duża ilość środka powlekającego czyni etap powlekania technicznie trudnym do przeprowadzenia, a powleczone cząstki są podatne na przyklejanie się i z tego powodu należy przedsięwziąć specjalne środki w celu uniknięcia sklejania się cząstek.

Według patentu amerykańskiego nr US 4 259 315 kryształy chlorku potasu posiadające średni wymiar cząstek ok. 0,4 mm powleka się przy zastosowaniu procesu mikrokapsułkowania stosując etylocelulozę w cykloheksanie jako medium (wymieniony proces jest opisany w patencie US 3 415 758), według którego 0,05-5,0% wagowych substancji posiadającej liczbę HLB większą od 10 (co oznacza hydrofilowy środek powierzchniowo czynny) dodaje się w celu zapewnienia jednakowego rozkładu wsoku trawiennym mikrokapsułek wypełniających kapsułkę z twardej żelatyny. Z powodu stosunkowo małych rozmiarów cząstek krystalicznego chlorku potasu ilość składnika powlekającego musi wynosić około 20% wagowych, a w procesie mikrokapsułkowania używa się dużej ilości cykloheksanu, co podnosi ryzyko skażenia środowiska.

Zgodnie z WO 86/04817 kryształy chlorku potasu posiadające rozmiary cząstek około 0,3-0,5 mm pokrywa się metodą natrysku fluidyzacyjnego stosując mieszaninę 3:1-30:1 wagowo etylocelulozy i hydroxypropylocelulozy w roztworze utworzonym w mieszaniny chloroformu i etanolu. Wymagana ilość materiału powlekającego wynosi 9,5-8% wagowych.

Powleczone kryształy miesza się z konwencjonalnymi środkami pomocniczymi w celu uzyskania szybko rozpadających się tabletek, które dają w soku trawiennym dużą ilość równo rozłożonych cząstek, z których wolno uwalniany jest chlorek potasu. W ten sposób unika się wysokiego lokalnego stężenia chlorku potasu i zapewnione jest usuwanie kompozycji farmaceutycznej. Niekorzystną cechą tego procesu jest fakt, że w procesie wytwarzania do powlekania stosuje się dużą ilość organicznego rozpuszczalnika (chloroform/metanol) i jego eliminacja stwarza znaczne problemy.

Problemy skażenia środowiska są eliminowane przez stosowanie wodnej dyspersji polimerowej. Zgodnie w europejskim zgłoszeniem patentowym nr EP 52075 kryształy chlorku potasu efektywnie powleka się stosując mieszaninę 2,5:1-5:1 składającą się z wodnej dyspersji mieszaniny 70:30 akrylami etylu i metakrylanu metylu (wprowadzanego do obrotu pod nazwą Eudragit NE 30D przez firmę Rohm) i wodnej dyspersji etylocelulozy (wprowadzanej do obrotu pod nazwą Aquacoat ECD-30 przez firmę FMC). Jednakże gdy powlekane kryształy mają rozmiary cząstek w zakresie 0,3-0,8 mm potrzeba więcej niż 25% materiału powlekającego dla uzyskania odpowiedniego uwalniania, a to sprawia, że otrzymywanie tej kompozycji jest i skomplikowane i kosztowne.

PL 193 028 B1

Kompozycje chlorku potasu, które spełniają wszystkie dotychczasowe wymagania, nie są znane w stanie techniki. Lecznicze zastosowanie chlorku potasu stało się coraz bardziej szerokie i wymaga kompozycji chlorku potasu o zwolnionym uwalnianiu, która może być przygotowywana w ekonomiczny sposób, w którym wyeliminowane jest ryzyko skażenia środowiska.

Istota wynalazku

Przedmiotem wynalazku są kompozycje chlorku potasu, które spełniają następujące wymagania:

- przy wysokiej dawce - wysoka zawartość składnika aktywnego oraz niska zawartość środków pomocniczych (środka powlekającego);

- zwolniony efekt uwalniania w celu zapewnienia długotrwałego i równomiernego stężenia aktywnego składnika we krwi;

- postać wielodawkowa w celu obniżenia efektu uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego, oraz tworzenie cząstek posiadających powierzchnie hydrofilową, które są szybko rozmieszczane w soku trawiennym;

- cząstki zwarte, o małej powierzchni właściwej i równej powierzchni w celu zmniejszenia ilości powłoki;

Kompozycja według wynalazku musi spełniać także dalsze, następujące wymagania:

- cząstki kompozycji nie powinny sklejać się w czasie produkcji i stosowania;

- rozkład wymiarów powlekanych cząstek powinien być równy;

- cząstki powinny wykazywać niską porowatość;

- czynnik powlekający powinien być wolny od rozpuszczalników niekorzystnie wpływających na środowisko (na przykład rozpuszczalników zawierających chlor).

Powyższe wymagania spełnione są przy pomocy kompozycji i sposobu będącymi przedmiotem wynalazku.

Przedmiot wynalazku stanowią kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu oparte na granulkach o wysokiej zawartości składnika aktywnego w postaci tabletek lub twardych kapsułek żelatynowych, posiadające zawartość chlorku potasu 500-1000 mg, otrzymane tak zwaną metodą „tworzenia granulek” (peletyzacji) powlekania.

Określenie „granulka”, używane w całym niniejszym opisie patentowym odnosi się do specjalnych granulek, charakteryzujących się rozmiarem cząstek pomiędzy kilkoma dziesiętnymi milimetra a kilkoma milimetrami, (ogólnie pomiędzy 0,5 mm i 2,0 mm), niewielkimi odchyleniami wymiarów, zasadniczo o kształcie kulistym, niewielką szorstkością powierzchni oraz zwartością w przypadku prasowania materiału.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu oparte na granulkach o wysokiej zawartości składnika aktywnego w stałej postaci doustnej, korzystnie w formie tabletek lub twardych kapsułek żelatynowych, posiadające zawartość chlorku potasu w ilości 500-1000 mg w jednostkowej dawce obejmujące tabletki lub twarde kapsułki żelatynowe charakteryzują się tym, że zawierają przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu w postaci mieszaniny granulek powlekanych i granulek niepowlekanych, które zawierają przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu, 10-25% wagowych mikrokrystalicznej celulozy w przeliczeniu na całkowitą masę granulek, 0,1-0,5% składnika antyadhezyjnego w stosunku do całkowitej masy kompozycji i 0,1-5,0% wagowych składnika hydrofobizującego w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji; warstwę powlekającą naniesioną na wymienione granulki zawierającą 3-10% wagowych kopolimeru akrylanu etylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimeru metakrylanu amonowego w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji i/lub kopolimer metakrylanu amonu, czynnik hydrofobizujący, talk i opcjonalnie barwnik; oraz inne środki pomocnicze naniesione na wymienioną warstwę.

Wynalazek przedstawia również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu oparte na granulkach o wysokiej zawartości składnika aktywnego zawierających przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu, korzystnie w formie tabletek lub twardych kapsułek żelatynowych, posiadających jednostkową zawartość chlorku potasu w wysokości 500-1000 mg na jedna dawkę, który obejmuje otrzymywanie tabletek lub twardych kapsułek żelatynowych o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego z tabletek zawierających przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu.

Szczegółowy opis wynalazku

Zgodnie z korzystnym sposobem wykonania wynalazku tabletki lub twarde kapsułki żelatynowe wykonuje się:

PL 193 028 B1

- przez zmieszanie chlorku potasowego z 0,1-0,5% wagowych czynnika antyadhezyjnego i 10-25% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, opcjonalnie zawierającej karboksymetylocelulozan sodowy;

- przemienienie mieszaniny w granulki oraz kolejne działanie roztworem 15-20% wagowych chlorku potasu, wodnym czynnikiem hydrofobizującym rozcieńczonym do 0,5-5% wagowych i opcjonalnie wodą,

- suszenie wymienionych, otrzymanych w ten sposób granulek;

- powleczenie wymienionych wysuszonych granulek roztworem powlekającym, zawierającym dyspersję wodną kopolimeru akrylanu etylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimer metakrylanu amonu jako środek błonotwórczy, składnik hydrofobizujący, 5-35% wagowych niższego alkanolu, talk i opcjonalnie barwnik;

- naniesienie chlorku potasu na powierzchnię wymienionych powleczonych cząstek; w miarę konieczności, zmieszanie wymienionych powleczonych cząstek z niepowleczonymi cząstkami chlorkiem potasu o wymienionym powyżej składzie oraz odpowiednimi środkami pomocniczymi lub ich mieszaniną;

- prasowanie wymienionej kompozycji do tabletek lub napełnianie nią twardych kapsułek żelatynowych.

Według szczególnie korzystnego sposobu wykonania wynalazku kompozycje otrzymuje się przez:

- zmieszanie chlorku potasu z 0,1-0,3% wagowych krzemionki koloidalnej;

- zmielenie wymienionej mieszanki tak, aby 90% jej cząstek posiadało wymiary mniejsze od 100 nm;

- zmieszanie wymienionego materiału podstawowego z 10-25% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;

- zwilżenie tak otrzymanej mieszaniny kolejno 5-15% wagowych 20% wagowo wodnego roztworu chlorku potasu i 0,3-0,7% wagowych 1,25-2,5% wagowych wodnej dyspersji dwumetylopolisiloksanu;

- w razie konieczności natryśnięcie wody na wymienioną mieszaninę;

- suszenie tak uzyskanych granulek;

- oddzielenie granulek mających cząstki pomiędzy 0,8 i 1,6 mm;

- powleczenie wymienionych granulek płynem powlekającym zawierającym 4-6% wagowych 35% wodnej dyspersji akrylami etylu/metakrylanu metylu, 5-35% wagowych etanolu, 0,5-1,0% wagowych talku, 0,2-1,0% wagowych dwumetylopolisiloksanu i 0,01-1,0% wagowych barwnika;

- oraz naniesienie na powierzchnię wymienionych powleczonych granulek 0,5-2,0% wagowych chlorku potasu z zastosowaniem wodnego roztworu chlorku potasu.

Według korzystnego sposobu wykonania wynalazku otrzymuje się doustne kompozycje farmaceutyczne w postaci tabletek lub twardych kapsułek żelatynowych, obejmujące granulki, które zawierają przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu, 10-25% wagowych składnika antyadhezyjnego i 0,1-5,0% wagowych składnika hydrofobizującego; warstwa powlekająca naniesiona na granulki zawiera 3-10% wagowych kopolimeru akrylami etylu/metakrylanu metylu, czynnik hydrofobizujący, talk i opcjonalnie barwnik; oraz opcjonalnie niepowleczone cząstki chlorku potasu i dalsze składniki pomocnicze naniesione na wspomnianą warstwę.

Zgodnie z wynalazkiem jako czynnik zapobiegający sklejaniu używa się substancje stosowane ogólnie zwykle w tym celu, na przykład krzemionkę, talk, stearynian magnezu, korzystnie tlenek krzemu.

Jako czynnik hydrofobizujący mogą być używane dwumetylopolisiloksan, stearynian magnezu, stearynian wapnia, uwodornione tłuszcze oleiste, szczególnie korzystnie dwumetylopolisiloksan.

Mikrokrystaliczna celuloza może być zastąpiona mikrokrystaliczną celulozą zawierająca karboksylometylocelulozan sodu.

Główny składnik kompozycji (więcej niż 80% wagowych) składa się z granulek chlorku potasu o wymiarach 0,5-2,0 mm, powleczonych warstwą powlekającą, która zapewnia kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego. Wspomniane granulki są głównie cząstkami kulistymi. W granulkach 90% chlorku potasu ma cząstki poniżej 100 mm; 90% wagowych cząstek celulozy mikrokrystalicznej ma wymiary poniżej 50 mm, wymiar cząstek krzemionki koloidalnej nie przekracza 1 mm, a dwumetylopolisiloksan stosowany jest jako płyn (korzystnie w formie emulsji wodnej). Powłoka granulek zawiera kopolimer akrylanu etylu/metakrylanu metylu jako substancję błonotwórczą oraz talk jako środek pomocniczy i środek hydrofobizujący, korzystnie dwumetylopolisiloksan.

Oprócz powleczonych granulek, które zapewniają kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika kompozycja według wynalazku może zawierać granulki niepowleczone oraz inne, środki pomocnicze ogólnie używane przy przygotowywaniu doustnych kompozycji farmaceutycznych (na przykład

PL 193 028 B1 stearynian magnezu, celulozę mikrokrystaliczną itd.), które ułatwiają napełnianie twardych kapsułek żelatynowych oraz tabletkowanie granulek.

Zgodnie ze stanem techniki, zawartość aktywnego składnika granulek, otrzymanych z cząsteczek organicznych, które znacznie lepiej ulegają plastyfikacji niż sole nieorganiczne, nie przekracza 50% wagowych [patrz na przykład Capes, C.E.: Particle size enlargement, Elsevier Scientific Publ. Co., Amsterdam, (1980); Ghebre Sellasie, I.: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker Inc., N.Y. Basel, (1989)]. W świetle powyższego zadziwiające jest, że z nieplastycznego chlorku potasu można otrzymać granulki o zawartości aktywnego składnika powyżej 70% wagowych. Tak więc wynik wynalazku nie mógł być przewidziany.

Stwierdzono, że im drobniejsze cząstki są używane jako materiał wyjściowy do wytwarzania granulek, tym bardziej otrzymuje się zwarte granulki o bardziej gładkiej powierzchni i niniejszym rozrzucie wymiarów cząsteczek. Z tego powodu podstawowe znaczenie ma wybór wyjściowego chlorku potasu. Ponieważ chlorek potasu jest silnie podatny na aglomerację, w celu ułatwienia mielenia i zapobieżenia dalszemu sklejaniu się materiał wyjściowy można korzystnie obrobić przez dodanie czynnika antyadhezyjnego. W tym celu, korzystnie może być używana krzemionka koloidalna (na przykład Aerosil 200; wytwarzany przez Degussa, Niemcy). Ilość krzemionki koloidalnej wynosi ogólnie 0,1-0,5% wagowych, korzystnie 0,1 -0,2% wagowych.

Podstawowy chlorek potasu jest następnie mieszany przy użyciu odpowiedniego sprzętu z celulozą mikrokrystaliczną posiadającą równie drobne cząstki. W tym celu można stosować na przykład Avicel PH 105 (wytwarzany przez FMC Corp.). Celuloza mikrokrystaliczna może być używana per selub jako mieszanka utworzona z karboksymetylocelulozanem sodowym (Avicel CL-611 lub Avicel RC-581). Mieszanie może być prowadzone w zwykłym sprzęcie (na przykład ugniatarka o wysokiej sprawności lub wirówkowo-fluidyzacyjna maszyna do granulowania). Mieszankę zwilża się następnie stężonym roztworem chlorku potasu o stężeniu 15-25% wagowych, korzystnie 20% wagowych, a następnie zwilża się dalej czynnikiem hydrofobizującym. Jako czynnik hydrofobizujący korzystnie może być użyta emulsja dwumetylopolisiloksanu, a szczególnie emulsja dwumetylopolisiloksanu rozcieńczona do 0,5-5% wagowych (Pharsil E 1049, Wacker Chemie).

Następne etapy procesu wytwarzania granulek można prowadzić w różny sposób. Zgodnie z procesem zwilżona substancja jest poddawana wytłaczaniu w odpowiednim sprzęcie, sferonizowana w innym aparacie i w końcu suszona w trzecim urządzeniu. Według innego procesu formowanie cząstek i suszenie są prowadzone w oryginalnym aparacie. Alternatywnie można rozpocząć proces w pierwszym aparacie i wyłączyć inny sprzęt przed suszeniem.

Wiadomo, że podczas procesu wytwarzania granulek należy uzyskać odpowiednią zawartość wilgoci w czasie, gdy rozpoczyna się formowanie granulek i w czasie wzrostu wymiaru cząstek.

Stwierdzono w zadziwiający sposób, że przy użyciu stężonego roztworu chlorku potasu stan plastyczny (formowanie granulek) może być uzyskany przy mniejszej ilości płynu w porównaniu z użyciem wody, a stosowanie stężonego roztworu chlorku potasu pozwala uzyskać bardziej zwarte granulki o mniejszej porowatości, równiejszej powierzchni i wyższej spoistości. Mechanizm tego skomplikowanego zjawiska nie jest wyraźnie znany. Według naszego rozeznania ma miejsce prawdopodobnie następujące działanie. Ponieważ chlorek potasu łatwo rozpuszcza się w wodzie, w trakcie wytwarzania granulek woda rozpuszcza część chlorku potasu. Ten proces rozpuszczania nie może być zatrzymany i towarzyszy mu w miarę upływu czasu niekontrolowana zmiana konsystencji aglomeracji zwilżonych cząstek. Przy prowadzeniu zwilżania granulek z użyciem nasyconego lub prawie nasyconego roztworu chlorku potasu stosunek ciecz-płyn, odgrywający główną rolę z punktu widzenia formowania granulek, nie ulega wpływowi takiego procesu rozpuszczania. Nie zamierzamy jednakże ograniczać zakresu ochrony jakąkolwiek tezą teoretyczną.

Zastosowanie wody związane jest także z innym niekorzystnym zjawiskiem. Przy suszeniu roztwór o niekontrolowanym stężeniu dostaje się na powierzchnię, z którego powstają kryształy o przypadkowych wymiarach i w przypadkowej ilości. Część tych kryształów może być starta i dać w wyniku materiał proszkowy, który wywiera niekorzystny wpływ na zwolnione uwalnianie z warstwy.

Ilość kryształów, która ma niekorzystny wpływ na gładkość powierzchni cząstek, a w rezultacie na proces powlekania, jest znacznie mniejsza, gdy stosuje się roztwór chlorku potasu, co wiąże się z mniejszą ilością płynu i wyższym stężeniem miejscowym.

Kolejną korzyścią z zastosowania prawie nasyconego roztworu chlorku sodu jako płynu kształtującego jest to, że przy suszeniu kryształy chlorku pozostają w porach granulki i częściowo je wypełniają.

PL 193 028 B1

Niewątpliwie podstawowe znaczenie w czasie kształtowania granulek, fazy wzrostu i sferonizacji ma fakt, aby pory rosnących granulek były wypełnione płynem (w celu umożliwienia kształtowania). Podczas tej operacji (zwarty wzrost, sferonizacja) część płynu dostaje się na powierzchnię, ale druga część pozostaje w porach surowych (wilgotnych) cząstek do rozpoczęcia suszenia. Płyn ten usuwany jest podczas suszenia lecz miejsce po nim pozostaje w granulkach w postaci por.

Przy stosowaniu mniejszej ilości płynu i roztworu chlorku potasu w miejsce wody uzyskuje się bardziej zwarte granulki o wyższej zawartości chlorku potasu.

Stężenie roztworu chlorku potasu w procesie według wynalazku jest bliskie stężenia nasycenia w temperaturze pokojowej (34,0 g chlorku potasu rozpuszcza się w 100 g wody w 20°C, co daje stężenie 25,37% wagowych [„Analitikai zsebkonyv”, Muszaki konyvkiado, Budapeszt, (1971)].

Jednakże stężenie stosowane aktualnie jest nieco niższe od wymienionej powyżej wartości ze względów technicznych (na przykład opór głowicy lutującej).

Korzystnie stosuje się roztwór chlorku potasu o stężeniu około 15-20% wagowych.

Wynalazek opiera się na dalszym spostrzeżeniu, że emulsja silikonowa odgrywa istotną rolę w jednakowym rozdziale wymiarów granulek oraz sprzyja wzrostowi zawartości frakcji produktu o pożądanym wymiarze cząstek.

Stwierdzono, że w najbardziej krytycznej fazie formowania granulek, w której często następuje gwałtowny, eksplozyjny wzrost wielkości cząstek, poprzez wstrzykniecie emulsji silikonowej (hydrofobizację) proces może być zwolniony i lepiej utrzymywany, odchylenia wymiarów cząstek mogą być zmniejszone, a ilość pożądanej frakcji produktu gwałtownie wzrasta.

W dodatku to tego, co już opisano powyżej, zastosowanie emulsji silikonowej daje również inne niepodważalne korzyści. Powierzchnia cząstek staje się bardziej hydrofobowa, cząstki są mniej podatne na przyklejanie do ścianki, powierzchnia cząstek staje się bardziej gładka, co później sprzyja adhezji warstwy powlekającej.

Suszenie i frakcjonowanie granulek prowadzi się metodami znanymi ze stanu techniki.

W kolejnym etapie procesu według wynalazku granulki powleka się. Ten etap powlekania nadaje pożądaną zdolność wolnego uwalniania składnika aktywnego.

Według jednej z metod powlekania szybkość uwalniania składnika aktywnego w postaci łatworozpuszczalnych soli spowalnia się przy pomocy lipofilowej (hydrofobowej) warstwy ochronnej. Wtym celu stosuje się naturalne, półsyntetyczne lub syntetyczne tłuszcze.

Proces ten może być na przykład prowadzony poprzez ogrzewanie mieszaniny soli nieorganicznych i stałego tłuszczu do temperatury powyżej temperatury topnienia tłuszczu, równomierne rozłożenie soli w stopie, a następnie oziębienie i granulowanie układu (na przykład patent niemiecki nr DE 1948 019). Zgodnie z innym procesem tłuszcz rozpuszcza się w rozpuszczalniku (na przykład chloroformie, czterochlorku węgla) i natryskuje się na cząstki (na przykład patent węgierski nr HU 1991 202).

Według innej metody powlekania na powierzchni cząstek tworzy się błonę polimerową, zmniejszając szybkość uwalniania aktywnego składnika.

Warstwa powlekająca może być formowana poprzez rozpuszczenie polimeru w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych i natryśnięcie otrzymanego roztworu na powierzchnie cząstek. Łańcuchy rozpuszczonego polimeru tworzą luźny oplot i po wysuszeniu błona przylega, dając jednakową, zwartą, dobrze pokrywającą powierzchnię.

W celu ochrony środowiska istnieje tendencja do wypierania tak zwanych „rozpuszczalnikowych metod powlekania przez metody „dyspersyjnego powlekania”. Z tego powodu wytwórcy opracowali swoje znane i często stosowane polimerowe układy błonotwórcze także w formie dyspersji wodnych. Istnieje zagadkowy trend do stosowania dyspersyjnych materiałów powlekających i jakość dyspersji powlekających ciągle się polepsza. W dyspersjach cząstki polimeru znajdują się w formie małych lateksowych banieczek i w procesie powlekania banieczki te łączą się ze sobą. Można sobie łatwo wyobrazić, że takie pokrycie jest mniej zwarte i zostało to także potwierdzone rozważaniami teoretycznymi, że w celu uzyskania identycznego efektu opóźnionego uwalniania z dyspersji musi być zużyta większa ilość materiału powlekającego w porównaniu z odpowiednim układem rozpuszczalnikowym. Co więcej, zachodzi zwiększone ryzyko tworzenia tak zwanej powłoki o strukturze skórki pomarańczowej (szczegóły - patrz w Cole, G., Hogan, J., Aulton, M., „Phannaceutical coating technology”).

Wynalazek opiera się na dalszym spostrzeżeniu, że zastosowanie płynu powlekającego o odpowiednim składzie pozwala wykorzystać jednocześnie korzystne cechy obu opisanych powyżej układów.

Według wynalazku do dostępnej handlowej dyspersji wodnej kopolimeru akrylanu metylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimeru metakrylanu amonu zawierającej konwencjonalne farmaceu8

PL 193 028 B1 tyczne środki pomocnicze (na przykład talk, dwumetylopolisiloksan, opcjonalnie barwniki itp.) dodaje się niższego alkanolu w ilości 5-35% wagowych. Jako niższy alkanol można użyć prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkanol o 1-3 atomach węgla, korzystnie etanol, izopropanol lub mieszaninę etanolu i izopropanolu. Stwierdzono, że dodatek niższego alkanolu wpływa na zachowanie dyspersji powlekającej w korzystny sposób. Stwierdzenie to jest tym bardziej zadziwiające, że zgodnie z instrukcjami stosowania opracowanymi przez producentów dodawanie organicznych rozpuszczalników do dyspersyjnych materiałów powlekających jest ogólnie zabronione. Przy zastosowaniu specjalnego stosunku woda : alkohol według wynalazku polimer nie wytrąca się w czasie stosowania, w procesie głównie woda odparowuje i jednocześnie formowanie i jakość suchej powłoki są podobne, do uzyskanych w metodach rozpuszczalnikowych.

Podstawowym komponentem błonotwórczym, stosowanym w procesie według wynalazku jest kopolimer akrylanu metylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimer metakrylanu amonu. Można korzystnie stosować wyrób handlowy o nazwie Eudragit® produkcji firmy Rohm Pharma. Szczególnie przydatne okazały się trzy następujące produkty tego producenta: suchy proszek lub granulki, roztwór tworzony z izopropanolem lub mieszanina izopropanolu i acetonu lub wodna dyspersja.

Przedmiotem wynalazku jest uzyskanie przy pomocy czynnika powlekającego w formie wodnej dyspersji takiego samego lub podobnego efektu uwalniania aktywnego składnika, jaki uzyskuje się przy pomocy organicznego układu rozpuszczalnikowego. Powyższy cel osiągnięto przez dodanie 5-35% wagowych niższego alkoholu (korzystnie etanolu i/lub izopropanolu) do wodnej dyspersji polimerowej.

Pod wpływem działania etanolu lub izopropanolu, stosowanych we względnie małych ilościach, polimer tworzy quasi-przejściowy stan pomiędzy dyspersją a organicznym układem rozpuszczalnikowym. Wygląd polimeru jest wciąż taki sam jak w dyspersji (biały, mleczny), jednakże zachowuje się on tak, jak w organicznym układzie rozpuszczalnikowym.

Mianowicie niższy alkanol (etanol lub izopropanol) częściowo rozpuszcza cząstki polimeru znajdujące się na powierzchni miceli, co przyspiesza ich aglomerację, ponieważ stykają się one z powierzchnią powlekanych cząstek.

Oprócz powyższej etanol i izopropanol odgrywają dwie dalsze role: z jednej strony ułatwiają zawieszanie trudnozwilżalnych proszków stosowanych do powlekania (talk, krzemionka), które są znane z tworzenia wielu problemów technicznych przy sporządzaniu powlekających układów suspensyjno-dyspersyjnych, a z drugiej strony polepszają one własności natryskowe dyspersji (powstają mniejsze krople, powłoka jest bardziej równomierna), ponieważ napięcie powierzchniowe układu wodnego jest zredukowane.

Granulki otrzymane według wynalazku posiadają bardzo korzystne własności użytkowe. Granulki są zwarte, mają niską porowatość, ich powierzchnia jest gładka i równomierna, cząstki mają własności hydrofobowe, wymiary cząstek mieszczą się w określonym przedziale, powierzchnia właściwa jest znacznie korzystniejsza niż w przypadku kryształów, a powłoka wykazuje wyżej opisane korzystne własności. Co więcej, gdy zastosuje się mniej więcej identyczne ilości powłoki (lub błony polimerowej), z produktu według wynalazku uwalnia się znacznie wolniej chlorek potasu w stosunku do produktów znanych. Wyniki przykładów porównawczych ukazane są w tabeli 1. Jako odnośnik zastosowano dane z fig. 3 prospektu „INFO 2.4” firmy Rohm Pharma.

T a b e l a 1

Uwalnianie chlorku potasu jako składnika aktywnego

Polimer (% wagowych)	Uwalnianie składnika aktywnego, w %
Produkt wg wynalazku	Produkt porównawczy
2 godz.	4 godz.	2 godz.	4 godz.
5	36	81	94	100
5,5	32	75
6	24	65	85	99
7		75	96
8		67	93

PL 193 028 B1

Z powyższej tabeli można zauważyć, że ilość aktywnego składnika uwolnionego z kompozycji według wynalazku stanowi jedynie 25-40% ilości uwalnianej z produktu porównawczego.

Dyspersyjno-rozpuszczalnikowa kompozycja powlekająca według wynalazku wykazuje dalsze korzystne własności, które są szczególnie ważne i niespodziewane z punktu widzenia stabilności kompozycji. Po powleczeniu błona utworzona na powierzchni cząstek uzyskuje bardzo szybko swoje końcowe własności, w ciągu kilku dni, i dlatego nie wymaga dodatkowej kolejnej obróbki (na przykład obróbki cieplnej). To także oznacza, że powłoka nie starzeje się. Według naszych badań jakość warstwy powłoki pozostaje niezmieniona przez okres przynajmniej 3 lat.

Bardzo istotne jest zapobieżenie adhezji cząstek zarówno podczas procesu wytwarzania, jak również w żołądku. Uzyskuje się to według wynalazku przez naniesienie chlorku potasu na powleczone cząstki, korzystnie napylając na nie nasycony roztwór chlorku potasu. Tak wiec, z jednej strony cząstki pokryte polimerem są zabezpieczone przez sklejaniem (w przeciwnym razie cząstki podatne są na sklejanie pomimo dodatku talku i krzemionki), podczas, gdy z drugiej strony powierzchnia powleczonych cząstek staje się hydrofilowa, przez co cząstki z łatwością ulegają zwilżeniu w wodnym ośrodku (na przykład w żołądku) i nie sklejają się wzajemnie. Ilość chlorku potasu nanoszona na powierzchnie stanowi 0,5-5,0% wagowych całkowitej zawartości składnika aktywnego i nie ma wyraźnego wpływu na efekt szybkości uwalniania.

Zgodnie ze stanem techniki wtym celu stosuje się środki powierzchniowo czynne, które mogą jednakże wykazywać niekorzystne i niepożądane własności (wywierają one wpływ na szybkość uwalniania i absorpcję aktywnego składnika, powodują problemy smakowe, tworzą pianę w żołądku itd.). Według wynalazku materiał nanoszony na powierzchnie cząstek jest identyczny ze składnikiem aktywnym, a jego ilość jest znikoma w porównaniu z całkowitą ilością składnika aktywnego; stąd też nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego efektu.

Z powyższego wynika, że wynalazek różni się zasadniczo od stanu techniki. Według patentu węgierskiego nr HU 194 495 w celu zmiany szybkości uwalniania do powłoki cząstek (to jest rdzenia tabletki) włączony jest składnik rozpuszczalny w wodzie, podczas gdy według patentu US 4 295 315 używa się środka powierzchniowo czynnego w celu zapobieżenia adhezji.

Ponieważ zgodnie z wynalazkiem adhezji zapobiega się stosując aktywny składnik per se w ujawniony sposób, podwyższona jest zawartość aktywnego składnika w granulkach.

Wynalazek nie dotyczy tylko otrzymywania kompozycji chlorku potasu charakteryzujących się zwolnionym profilem danego typu, lecz także dostarcza środków do zmian profilu uwalniania w jakimkolwiek punkcie procedury wytwarzania.

Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania wynalazku powleczone granulki chlorku potasu są zmieszane w podanej proporcji z niepowleczonymi cząstkami chlorku potasu przed dalszą obróbką (to znaczy przez tabletkowaniem lub kapsułkowaniem). Zapewnia to bardzo prosty i elegancki proces wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o różnych szybkościach uwalniania, włącznie z kompozycjami danego typu (na przykład o kinetyce uwalniania 0lub pierwszego rzędu).

Dalsze szczegóły wynalazku są przedstawione w następujących przykładach, bez ograniczania zakresu ochrony do wymienionych przykładów roboczych.

Przykład 1

Kompozycja wypełniająca kapsułki, zawierająca granulki powlekane i niepowlekane. Otrzymywanie i powlekanie granulek przeprowadzone zostało w laboratoryjnym urządzeniu do granulacji wirówkowo-fluidyzacyjnej.

Obróbka przygotowawcza surowca

14,97 kg chlorku potasu (do celów farmaceutycznych) zmielono wstępnie w pilotowej instalacji wysokoobrotowego aparatu granulacyjnego (typ Lodige FM50.Iż) w ciągu 5 minut. Po dodaniu 0,03 kg Aerosilu 200 mieszankę mieszano przez 10 minut a następnie mielono w młynie prętowym (typ Alpine 160Z) do momentu, w którym 90% wagowych produktu stanowiły cząstki o wymiarach nie przekraczających 100 mm. W dalszej części opisu produkt ten nosi nazwę „mieszanki wstępnej chlorku potasu”.

Tworzenie granulek

255 g wymienionej powyżej mieszanki wstępnej chlorku potasu miesza się z 45 g Avicel PH105 i laboratoryjnym urządzeniu do granulacji wirówkowo-fluidyzacyjnej. Mieszankę granuluje się kolejno z 50 g emulsji silikonowej rozcieńczonej wodą destylowaną do 2% wagowych, (typ E2, zawartość substancji suchej 35%, wytwórca: Wacker Chemie) i około 35 g wody destylowanej i przemienia się w granulki. Mokre granulki suszy się w tym samym sprzęcie i produkt przesiewa się na sicie 0,8 i 1,6 mm. Tak otrzymuje się 150-200 g granulek posiadających cząstki o wymiarach 0,8-1,6 mm (dalej zwane

PL 193 028 B1 „rdzeniem granulek”). Ten etap produkcji powtarza się przynajmniej trzy razy. W etapie powlekania granulek używa się jedynie frakcji rdzenia granulek (cząstki pomiędzy 0,8-1,6 mm).

Powlekanie granulek

400g rdzenia granulek pokrywa się 180 g dyspersji powlekającej w laboratoryjnym urządzeniu do granulacji wirówkowo - fluidyzacyjnej w sposób znany ze stanu techniki. Dyspersję powlekającą przygotowuje się w następujący sposób:

W 38,21 g destylowanej wody rozpuszcza się 0,03 g barwnika (Ariavit indigocarmine). Do roztworu dodaje się 18,00 g 96% etanolu, a następnie kolejno dodaje się 3,20 g talku, 42,37 g wody destylowanej, 6,17 g35% emulsji silikonowej i 72,00 g30% dyspersji Eudragit NE 30 D.

Po naniesieniu dyspersji polimerowej na powierzchnie powleczonych cząstek nanosi się 38,2 g wodnego 20% wagowych roztworu chlorku potasu.

Uwalnianie z granulek powlekanych

Metoda badawcza: 750 mg powlekanych granulek w 900 ml wody destylowanej o temperaturze 37°C, urządzenie pomiarowe uwalniania według USP posiadające obrotowy kosz; oznaczanie chlorku przy pomocy miareczkowania azotanem srebra, potencjometryczna detekcja punktu końcowego.

godzina: 11%;

godziny: 27%;

godziny: 52%;

godzin: 72%;

godzin: 85%.

Mieszanie granulek

Granulki powlekane i rdzenie granulkowe miesza się w stosunku 82 : 18, a następnie porcjami 750 mg napełnia się kapsułki.

Wyniki uwalniania

Metoda badawcza: patrz powyżej, z tym wyjątkiem, że bada się każdą kapsułkę.

1 godzina:	30%;
2 godziny:	43%;
4 godziny:	64%;
6 godzin:	79%;
8 godzin:	89%;
10 godzin:	95%.
Przykład 2

Mieszankę wstępną chlorku potasu przygotowuje się tak, jak to opisano w Przykładzie 1.

Formowanie granulek

7703,9 g mieszanki wstępnej chlorku potasu miesza się z AVICE-LEM PH 105, mieszankę granuluje się w pilotowym urządzeniu do granulacji wirówkowo - fluidyzacyjnej kolejno z 4531,8 g 20% roztworu chlorku potasu, 1510,5 g emulsji silikonowej (typu E2, zawartość suchej substancji 35%, producent Wacker Chemie) rozcieńczonej wodą destylowaną do 2% wagowych i 266-925 g wody destylowanej. Formuje się granulki. Mokre granulki suszy się w tym samym urządzeniu i produkt przesiewa się na sitach 0,8 i 1,6 mm. W rezultacie wytwarzania granulek otrzymuje się 6-7 kg cząstek o wymiarach pomiędzy 0,8 a 1,6 mm (zwanych dalej „rdzeniami granulkowymi”). Ten proces produkcji granulek powtarza się przynajmniej dwa razy. Do operacji powlekania kieruje się jedynie frakcje rdzeni granulkowych (wymiar cząstek pomiędzy 0,8 a 1,6 mm).

Powlekanie granulek kg rdzeni granulkowych powleka się 4887 g dyspersji powlekającej w pilotowym urządzeniu do granulacji wirówkowo-fluidyzacyjnej (typu Glatt GPCH 5) w sposób opisany w stanie techniki. Dyspersję powlekającą sporządza się w następujący sposób: 1 g barwnika (Ariavit indogocarmine) rozpuszcza się w 500 g wody destylowanej, roztwór miesza sięz 488,69 g96% etanolu, a następnie z 86,99 talku, 1000 g wody destylowanej, 167,55 g 35% emulsji oleju silikonowego, dodaje się 1954,75 g 30% dyspersji Eudragit NE 30D i mieszaninę uzupełnia się wodą do 4887 g.

Po nałożeniu dyspersji polimerowej na powierzchnię powleczonych granulek nanosi się 955 g 20% wagowych roztworu wodnego chlorku potasu.

Wyniki uwalniania z granulek powlekanych godzina: 1%;

godziny: 4%;

godziny: 31%;

PL 193 028 B1 godzin: 50%;

godzin: 68%.

Mieszanie granulek

W celu uzyskania pożądanej szybkości uwalniania miesza się granulki powleczone z rdzeniami granulkowymi w stosunku 80 : 20 i porcjami po 750 mg uzyskanej mieszaniny napełnia się kapsułki.

Wyniki uwalniania mieszanki granulek Metoda badawcza: patrz przykład 1.

1 godzina:	20%;
2 godziny:	25%;
4 godziny:	43%;
6 godzin:	58%;
8 godzin:	71%;
10 godzin:	81%.
P r zyk ł a d 3

Kapsułki napełnia się kompozycją zawierającą powlekane i niepowleczone granulki. Sposób sporządzania i powlekania granulek prowadzi się w przemysłowym urządzeniu do granulacji wirówkowo-fluidyzacyjnej.

Wstępna obróbka surowca

174,65 kg chlorku potasu do celów farmaceutycznych wstępnie miele się w wysokoobrotowym urządzeniu granulującym (typ Diosna A 400) przez okres 5 minut. Po dodaniu 0,35 kg Aerosilu 200 mieszaninę miesza się przez 10 minut. Mieszankę miele się w młynie prętowym (typu Alpine) do momentu uzyskania 90% produktu o wymiarach cząstek mniejszych od 100 mm. (Produkt ten jest dalej zwany „mieszanką wstępną chlorku potasu”).

Formowanie granulek kg mieszanki wstępnej chlorku potasu miesza się z 15 kg Avicel PH 105, mieszankę granuluje się w granulatorze wirówkowo-fluidyzacyjnym (typ Glatt GPCG 200) w kolejności z 50 kg 20% wagowych roztworu chlorku potasu, 16,6 kg emulsji silikonowej Pharsil E 1049 rozcieńczonej do 2% wagowych i około 10 kg wody destylowanej. Formuje się granulki. Mokre granulki suszy się w tym samym urządzeniu i produkt przesiewa się na sicie 0,8 i 1,6 mm. W procesie otrzymywania granulek otrzymuje się około 60-70 kg granulek posiadających cząstki o wymiarach 0,8-1,6 mm (zwane dalej „rdzeniami granulkowymi”). Etap wytwarzania granulek powtarza się przynajmniej 3 razy. Do procesu powlekania używana jest jedynie frakcja rdzeni granulkowych (cząstki o wymiarach 0,8-1,6 mm).

Powlekanie granulek

175 kg rdzeni granulkowych powleka się przy pomocy 105 kg dyspersji powlekającej w wirówkowo-fluidyzacyjnym granulatorze przemysłowym (typu Glatt GPCG 200) w sposób opisany w stanie techniki. Dyspersję powlekającą sporządza się w następujący sposób: 20,8 g barwnika (Ariavit indigocarmine) rozpuszcza się w 36 kg wody destylowanej. Roztwór miesza się z 10,27 kg 96% etanolu, a następnie kolejno z 1,84 kg talku, 3,18 kg 39% emulsji silikonowej, 2 kg wody destylowanej i 41,38 kg 30% dyspersji Eudragit NE 30D. Mieszaninę uzupełnia się wodą do 105 kg.

Po naniesieniu dyspersji polimerowej na powierzchnie powleczonych cząstek nanosi się 16,7 kg 20% wagowo roztworu chlorku potasu.

Wyniki uwalniania z granulek powlekanych.

Metoda pomiarowa opisana jest w przykładzie 1 godzina: 2%;

godziny: 24%;

godziny: 65%;

godzin: 84%.

Mieszanie granulek

W celu uzyskania pożądanej szybkości uwalniania miesza się granulki powleczone z rdzeniami granulkowymi w stosunku 87 : 13 i porcjami po 750 mg uzyskanej mieszaniny napełnia się kapsułki.

Wyniki uwalniania mieszanki granulek Metoda badawcza: patrz przykład 1.

godzina: 18%;

godziny: 35%;

godziny: 67%;

PL 193 028 B1 godzin: 86%;

godzin: 94%.

P r zyk ł a d 4

Kapsułki napełnia się kompozycją. Granulki przygotowano na laboratoryjnej wytłaczarce i sferonizatorze, wysuszono w laboratoryjnym urządzeniu do granulacji fluidyzacyjnej i suszenia i powleczono w zbiorniku laboratoryjnym.

Formowanie granulek

11,12 kg mieszanki wstępnej chlorku potasu miesza się z 1,20 kg Avicelu PH 105 i 0,60 kg Avicelu CL 611 w wysokoobrotowym granulatorze farmaceutycznym (typ Lodige FMZ10.Iz). Mieszankę zwilża się i ugniata z 2,40 kg 20% wagowo roztworu chlorku potasu i emulsja silikonową (typ E2, produkcji Wacker Chemie), rozcieńczoną 0,54 kg wody destylowanej do 3,5% wagowych w kilku porcjach. Mokrą masę dodaje się do doświadczalnej wytłaczarki walcowej (typu Schuter PP85) przy pomocy podajnika ślimakowego i poddaje się wytłaczaniu.

kg wytłoczonych włókien umieszcza się w doświadczalnym sferonizatorze (średnica 300 mm; typ RM 300; dysk żłobkowany) i poddaje sferonizacji przy szybkości około 800 obrotów /minutę. 4000 g kulistych cząstek suszy się w laboratoryjnym urządzeniu do granulacji fluidyzacyjnej i suszenia. Z wysuszonego produktu oddziela się poprzez ręczne przesianie frakcje 0,8-1,6 mm, którą kieruje się do etapu powlekania.

Powlekanie granulek

1800 g rdzeni granulkowych powleka się 1670 g dyspersji powlekającej znanym sposobem w zbiorniku laboratoryjnym. Dyspersję przygotowuje się w następujący sposób.

0,333g barwnika (Ariavit indigocarmine) rozpuszcza się w 520,5 g wody destylowanej, po czym dodaje się 7,26 g emulsji silikonowej typu SE 2 i 20,04 Cirtoflex^ 2. W oddzielnym zbiorniku miesza się 1,67 g Aerosilu 972 z mikronizowanym talkiem i 150 g 96% etanolu. Mieszaninę i 98,657 g wody destylowanej dodaje się do pierwszego roztworu. Do otrzymanego w ten sposób homogenicznego roztworu dodaje się 601,20 g dyspersji Eudragit RS30D , 68,80 g Eudragit RL30D i 100 g wody destylowanej.

Kapsułki napełnia się porcjami 750 mg powleczonych granulek.

Wyniki uwalniania kapsułkowanych granulek powlekanych

Zastosowano metodę pomiarową z przykładu 1.

godzina: 22%;

godziny: 43%;

godziny: 71% godzin: 92%.

Przykład 5

Kompozycją zawierającą granulki napełnia się kapsułki. Granulki otrzymuje się w wysokoobrotowym mieszalniku laboratoryjnym i powleka w laboratoryjnym urządzeniu do granulacji wirówkowo-fluidyzacyjnej.

Obróbka przygotowawcza surowca.

Mieszankę wstępną chlorku potasu przygotowuje się w sposób opisany w przykładzie 1.

Tworzenie granulek

913,25 g mieszanki wstępnej chlorku potasu miesza się z 150 g Avicel PH 105. Mieszaninę granuluje się z 183,75 g 20% wagowo roztworu chlorku potasu, 76,75 g emulsji silikonowej rozcieńczonej do 4,34% wagowych i około 40 g wody destylowanej w wysokoobrotowym laboratoryjnym mieszalniku farmaceutycznym (typ Zanchetta Roto-Junior). Tworzą się granulki. Mokre granulki suszy się w tym samym urządzeniu i produkt przesiewa się na sicie 0,8 i 1,6 mm. W ten sposób otrzymuje się 600g rdzeni granulkowych 0,8-1,6 mm. Frakcja ta (0,8-1,6 mm) używana jest w procesie powlekania.

Powlekanie granulek

400 g rdzeni granulkowych powleka się w sposób opisany w przykładzie 1.

Porcjami po 750 mg powleczonych granulek napełnia się kapsułki.

Przykład 6

Kompozycja tabletkowa zawierająca powlekane granulki. Granulki przygotowuje się w wytłaczarce laboratoryjnej i sferonizatorze, suszy się w laboratoryjnym fluidyzacyjnym urządzeniu granulującym i suszącym i powleka się w zbiorniku laboratoryjnym.

Obróbka wstępna surowca

Mieszankę wstępną chlorku potasu sporządza się w sposób opisany w przykładzie 1.

PL 193 028 B1

Formowanie granulek

12,75 kg mieszanki wstępnej chlorku potasu miesza się z 1,50 kg Avicel PH 105 i 0,75 kg Avicel CL 611, mieszaninę zwilża się i ugniata w 2,75 kg 20% wagowo roztworu chlorku potasu i 0,63 kg emulsji silikonowej rozcieńczonej do 3,5% wagowych w wysokoobrotowym urządzeniu granulującym (typ Lodige FM50.Iż) w kilku porcjach. Mokrą masę podaje się podajnikiem ślimakowym do doświadczalnej wytłaczarki (typ Schluter PP85) i poddaje wytłaczaniu. 2 kg wytłoczonych włókien umieszcza się w doświadczalnym sferonizatorze (typ Schluter RM300; średnica 300 mm, dysk żłobkowany) i sferonizuje się przy 800 obrotach/minutę. 4000 g kulistych cząstek suszy się w laboratoryjnym fluidyzacyjnym urządzeniu granulującym i suszącym. Z wysuszonego produktu oddziela się przy pomocy ręcznego przesiewania frakcję 1,2-1,6 mm, która kierowana jest do etapu powlekania.

Powlekanie granulek

1850 g rdzeni granulkowych pokrywa się w znany sposób 1670 g emulsji powlekającej w laboratoryjnym urządzeniu fluidyzacyjnym do granulowania, suszenia i powlekania. Emulsje powlekającą sporządza się w następujący sposób: 0,333 g barwnika (Ariavit indigocarmine) rozpuszcza się w 520,5 g wody destylowanej. Do roztworu dodaje się 14,52 g emulsji silikonowej typu SE 2. W oddzielnym zbiorniku miesza się 1,67 g Aerosilu 972 i 103,54 g talku mikronizowanego, dodaje się 150,0 g 96% etanolu, po czym uzyskaną mieszaninę i 111,437 g wody destylowanej dodaje się do pierwszego roztworu. Do otrzymanego w ten sposób homogenicznego roztworu dodaje się 668,00 g dyspersji Eudragit NE 30 D i 100 g wody destylowanej.

Tabletkowanie granulek

Powleczone granulki i Avicel PH 102 miesza się w stosunku 70 : 30 i z otrzymanej w ten sposób mieszaniny prasuje się tabletki o wadze 1,3 g i średnicy 15 mm.

Claims (22)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu oparte na granulkach o wysokiej zawartości składnika aktywnego w stałej postaci doustnej, korzystnie w formie tabletek lub twardych kapsułek żelatynowych, posiadające zawartość chlorku potasu w ilości 500-1000 mg w jednostkowej dawce obejmujące tabletki lub twarde kapsułki żelatynowe, znamienne tym, że zawierają przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu w postaci mieszaniny granulek powlekanych i granulek niepowlekanych, które zawierają przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu, 10-25% wagowych mikrokrystalicznej celulozy w przeliczeniu na całkowitą masę granulek, 0,1-0,5% składnika antyadhezyjnego w stosunku do całkowitej masy kompozycji i 0,1-5,0% wagowych składnika hydrofobizującego w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji; warstwę powlekającą naniesioną na wymienione granulki zawierającą 3-10% wagowych kopolimeru akrylanu etylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimeru metakrylanu amonowego w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji i/lub kopolimer metakrylanu amonu, czynnik hydrofobizujący, talk i opcjonalnie barwnik; oraz inne środki pomocnicze naniesione na wymienioną warstwę.
2. 2. Kompozycje według zastrz. 1, zawierające krzemionkę koloidalną jako składnik antyadhezyjny.
3. 3. Kompozycje według zastrz. 1, zawierające dwumetylopolisiloksan jako składnik hydrofobizujący.
4. 4. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, w których powleczone cząstki zawierają dodatkowo na powłoce granulek 0,5-5,0% wagowych chlorku potasu w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
5. 5. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w których mikrokrystaliczna celuloza zawiera karboksymetylocelulozan sodowy.
6. 6. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, w których powlekane i niepowlekane cząstki zawierają 79-90% wagowych chlorku potasu, 13,5-24,8% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 0,1-0,5% wagowych krzemionki koloidalnej i 0,1-5,0% wagowych dwumetylopolisiloksanu.
7. 7. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w których powłoka zawiera 2-10% wagowych kopolimeru akrylami etylu/metakrylanu metylu, 0,2-2,0% wagowych talku i 0,1-5,0% wagowych dwumetylopolisiloksanu.
8. 8. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, zawierające 2,3-13% wagowych powłoki w stosunku do całkowitego ciężaru cząstek.

   PL 193 028 B1
9. 9. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, obejmujące cząstki posiadające średnicę 0,5-2,0 mm.
10. 10. Sposób otrzymywania kompozycji według zastrz. 1, który obejmuje otrzymywanie tabletek lub kapsułek z twardej żelatyny o kontrolowanym uwalnianiu z granulek, zawierających przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, który obejmuje:

    - mieszanie chlorku potasu z 0,1-0,5% wagowych składnika antyadhezyjnego i 10-25% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, zawierającej opcjonalnie karboksymetylocelulozan sodowy,

    - przemienienie uzyskanej mieszaniny w granulki oraz zadanie kolejno 15-20% wagowymi wodnego roztworu chlorku potasu, wodnym środkiem hydrofobizującym rozcieńczonym do 0,5-5% wagowych i opcjonalnie wodą,

    - suszenie wymienionych granulek,

    - powlekanie wymienionych suchych granulek roztworem powlekającym zawierającym wodną dyspersję kopolimeru akrylami etylu/metakrylanu metylu i/lub kopolimeru metakrylanu amonu jako czynnik błonotwórczy, składnik hydrofobizujący, 5-35% wagowych niższego alkanolu, talk i, opcjonalnie, barwnik;

    - ewentualne naniesienie chlorku potasu na powierzchnie powleczonych cząstek;

    -w miarę konieczności zmieszanie wymienionych cząstek powleczonych z niepowleczonymi cząstkami chlorku potasu o powyższym składzie i odpowiednimi środkami pomocniczymi lub ich mieszaniną;

    - prasowanie wymienionej mieszaniny w tabletki lub napełnianie nią twardych kapsułek żelatynowych.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, który obejmuje zastosowanie krzemionki koloidalnej jako składnika antyadhezyjnego.
13. 13. Sposób według zastrz. 11, który obejmuje zastosowanie dwumetylopolisiloksanu jako składnika hydrofobizującego.
14. 14. Sposób według zastrz. 11 albo 12, albo 13, który obejmuje mielenie mieszaniny chlorku potasu i składnika antyadhezyjnego do uzyskania w produkcie 90% wagowych cząstek o wymiarach poniżej 100 mm.
15. 15. Sposób według zastrz. 11, który obejmuje zastosowanie etanolu, izopropanolu lub ich mieszaniny przy sporządzaniu roztworu powlekającego.
16. 16. Sposób według zastrz. 11, który obejmuje naniesienie wodnego roztworu chlorku potasu na powierzchnie powleczonych granulek, korzystnie przy pomocy natrysku.
17. 17. Sposób według zastrz. 11, który obejmuje zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej lub laktozy jako środka pomocniczego przy mieszaniu granulek powleczonych z granulkami niepowleczonymi.
18. 18. Sposób według zastrz. 11, który obejmuje:

    - zmieszanie chlorku potasu z 0,1-0,3% wagowych krzemionki koloidalnej;

    - zmielenie wymienionej mieszaniny do uzyskania 90% wagowych cząstek o wymiarach mniejszych od 100 mm.

    - zmieszanie wymienionego materiału podstawowego z 10-25% wagowymi mikrokrystalicznej celulozy;

    - zwilżenie otrzymanej w ten sposób mieszaniny kolejno 5-15% wagowych 20% wagowo wodnego roztworu chlorku potasu, 0,3-0,7% wagowych wodnej dyspersji dwumetylopolisiloksanu o zawartości 1,5-2,5% wagowych;

    - w miarę konieczności natrysk wody na wymienioną mieszaninę;

    - suszenie otrzymanych w ten sposób granulek;

    - oddzielenie granulek o wymiarach cząstek pomiędzy 0,8 mm a 1,6 mm.

    - powleczenie wymienionych granulek płynem powlekającym zawierającym 4-6% wagowych 35% wodnej dyspersji akrylanu etylu/metakrylanu metylu, 5-35% wagowych etanolu, 0,5-1,0% wagowych talku, 0,2-1,0% wagowych dwumetylopolisiloksanu i 0,01-1,0% wagowych barwnika;

    - oraz naniesienie na powierzchnie powleczonych granulek 0,5-2,0% wagowych chlorku potasu przy użyciu wodnego roztworu chlorku potasu.
19. 19. Sposób według zastrz. 18, który obejmuje zwilżenie mieszanki w granulatorze wirówkowo-fluidyzacyjnym.

    PL 193 028 B1
20. 20. Sposób według zastrz. 18, który obejmuje prowadzenie procesu w urządzeniu fluidyzacyjnym wyposażonym w obrotową płytę.
21. 21. Sposób według zastrz. 18, który obejmuje formowanie granulek w sferonizatorze wytłaczającym.
22. 22. Sposób według zastrz. od 11 albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, który obejmuje prowadzenie formowania granulek w ugniatarce wysokoobrotowej.