SK11882000A3 - Farmaceutické kompozície na báze peliet s riadeným uvoľňovaním chloridu draselného s vysokým obsahom aktívnej zložky - Google Patents
Farmaceutické kompozície na báze peliet s riadeným uvoľňovaním chloridu draselného s vysokým obsahom aktívnej zložky Download PDFInfo
- Publication number
- SK11882000A3 SK11882000A3 SK1188-2000A SK11882000A SK11882000A3 SK 11882000 A3 SK11882000 A3 SK 11882000A3 SK 11882000 A SK11882000 A SK 11882000A SK 11882000 A3 SK11882000 A3 SK 11882000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- potassium chloride
- pellets
- coated
- particles
- mixture
- Prior art date
Links
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 226
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 138
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 title claims abstract description 112
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 64
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 15
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 15
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 15
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 13
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 5
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 5
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 5
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Description
Farmaceutické kompozície na báze peliet s riadeným uvoľňovaním chloridu draselného s vysokým obsahom aktívnej zložky
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií na báze peliet s riadeným uvoľňovaním chloridu draselného s vysokým obsahom aktívnej zložky a spôsobov na ich prípravu. Farmaceutické kompozície predloženého vynálezu obsahujú 500 - 1000 mg (6,7 - 13,4 miliekviv. K+) chloridu draselného na jednu jednotku dávky vo forme potiahnutých peliet a čiastočne potiahnutých peliet.
Termín peleta sa vzťahuje na v podstate sférické častice.
Doterajší stav techniky
Chlorid draselný počas dlhej doby bol vo veľkej miere používaný pri terapiách na ošetrenie hypochalémie (nedostatok draslíka) rôzneho pôvodu. V lekárskej praxi sa chlorid draselný používa perorálne a v charakteristických vysokých dávkach (1 - 6 g denne) [napr. Pharmindex kompendium (1995), MediMedia Információs Kft.; Knoll, J.: Gyógyszertan, Medicína konyvkiadó, Budapest, (1983); Gyógyszer Vademecum (1996), zv. I, strany 706 - 708, Országos Gyógyszerészeti Intézet, Budapest, (1996).]
Podľa najobvyklejších a najstarších spôsobov sa draslík dostáva do živých organizmov pomocou vodného roztoku pripraveného z ľahko rozpustných tabliet získaných z vopred rozpustenej draselnej soli pomocou prídavného agens a podaním uvedeného roztoku ako nápoja pacientom
V prípade väčšiny súčasných kompozícií je rozpúšťanie tabliet uľahčené pripravením tzv šumivých tabliet. Pokiaľ sú používané takéto kompozície, záleží rovnomerné podanie draselných iónov od spoľahlivosti manipulujúcej osoby a od spolupráce pacienta.
Zámerom tzv. kompozícií s postupným uvoľňovaním (spomalené uvoľňovanie) je poskytnúť postupné a trvalé uvoľňovanie draselných iónov pre organizmus, tzn. zaistiť postupné uvoľňovanie aktívnej zložky v rozmedzí 6-10 hodín.
Najjednoduchší spôsob prípravy kompozícií s postupným uvoľňovaním je nasledujúci: Jadrá tabliet/dražé obsahujúce chlorid draselný sú pripravené a pokryté poťahom poskytujúcim postupné uvoľňovanie (napr. maďarský patent číslo 194,495 alebo patent Spojeného kráľovstva číslo 1,340,921).
Ďalší spôsob je tzv. matricová tableta. Chlorid draselný je zahrnutý pomocou prírodných alebo syntetických látok vytvárajúcich obal a uvoľňovanie aktívnej zložky prebieha rozpúšťaním soli v obalovom systéme vrstvy a jej difúziou. Po rozpustení aktívnej zložky môže nerozpustný hubovitý obalový systém pretrvávať a spôsobiť nežiaduce vedľajšie účinky.
Nevýhoda takých tzv. jednodávkových kompozícií je v tom, že tableta sa môže prichytávať na stenu gastrointestinálneho systému a zvýšená miestna koncentrácia uvoľňovaného draslíka môže spôsobiť krvácanie a v ťažkých prípadoch vred (viď napr. Issekutz: Gyógyszerrendelés, Medicína, Budapest, (1975), strana 461). Dražé pokryté cukrom obsahujúce voskovú matricu (nie sú enterosolventné) sa uvádzajú na trh ako kompozície s pomalým uvoľňovaním aktívnej zložky. Podľa Physicians Desk Reference, Medical Economics Co. Inc., N.Y., 794, (1979) v prípade kompozícií s voskovou matricou boli pozorované menšie intestinálne poranenia, než pri používaní enterosolventných kompozícií chloridu draselného, jednako však bolo pozorované tiež u tohto typu kompozície krvácanie v hornom gastrointestinálnom systéme. V patente US číslo 4,235,870 je opísaná príprava matricových tabliet obsahujúcich alifatické alkoholy a hydratované étery hydroxyalkylcelulózy v pomere 2:1 až 4:1; z takých matricových tabliet sa chlorid draselný uvoľňuje v rozmedzí 5-10 hodín po perorálnej aplikácii. Nevýhoda uvedených matricových tabliet je v tom, že sa kompozícia nerozloží, ale zotrváva v nerozloženom stave a to môže zapríčiniť vysokú koncentráciu chloridu draselného v gastrointestinálnom trakte.
Maďarský patent číslo 191,426 sa týka prípravy tabliet s postupným uvoľňovaním chloridu draselného obsahujúcich hydrofóbny polymér (polyvinylbutyral). U tejto kompozície je niekoľko úskalí. Na jednej strane vzniká vysoká miestna koncentrácia chloridu draselného, zatiaľ čo na druhej strane v prípade starších pacientov majúcich nižší peristaltický pohyb, po uvoľnení aktívnej zložky reziduálna hubovitá matrica opúšťa črevá s ťažkosťami; tento stav nastáva najmä po aplikovaní veľkého množstva tabliet.
Väčšina súčasných foriem farmaceutických kompozícií sú tzv. viacdávkové kompozície, pomocou ktorých je veľa (niekoľko stoviek alebo tisíc) malých dávkovacích jednotiek plnených do kapsúl alebo lisovaných do rýchlo sa rozpúšťajúcich tabliet.
Vyššie uvedené formy kompozícií majú nasledujúce výhody:
- Uvoľňovanie aktívnej zložky prebieha oddelene v čase, a vďaka mnohým maličkým čiastočkám tiež v priestore, a tým nedochádza k nežiaducim vysokým miestnym koncentráciám chloridu draselného, ktoré môžu spôsobovať škodlivé vedľajšie účinky.
- Rozdelenie doby zotrvania viacdávkových kompozícii v gastrointestinálnom trakte je výhodnejšie (ustálené) ako u kompozícií s jednou dávkou.
- Kapsuly, pokiaľ je treba, môžu byť otvorené a aplikované častice môžu byť podávané pomocou primiešania k jedlu alebo pitiu.
Známe viacdávkové kompozície chloridu draselného sú obvykle pripravované pokrytím surových kryštálov vrstvou, čím sa dosiahne predĺženie uvoľňovania aktívnej zložky a rozpustenie soli (viď napr. maďarský patent číslo 191,102 alebo WO 86/04817).
Keďže príprava takých kompozícií vyžaduje použitie východiskového materiálu v adekvátnej čistote, je potrebné chlorid draselný purifikovať.
Táto purifikácia sa obvykle uskutočňuje pomocou rekryštalizácie, ktorá spôsobí zníženie veľkosti častíc, teda príprava surových granulárnych kryštálov je zdĺhavá a drahá
Veľkosť častíc komerčne dostupných, špeciálnych, hrubých kryštálov chloridu draselného je obvykle 0,3 - 0,5 mm a ich špecifický povrch činí asi 10 - 6m2/kg [skutočná hustota je 1,984 g/cm3; viď Rómpp Vegyészeti lexikón, Múszaki kônyvkiadó, Budapest, (1982)]. To znamená, že na dosiahnutie vyhovujúcej vysokej rýchlosti uvoľňovania, musí byť aplikované na povrch kryštálov veľké množstvo (asi 10 - 30% hmotn.) poťahovacej vrstvy (viď napr. európska patentová prihláška číslo 052,075). Kryštály chloridu draselného pripravené vo veľkých množstvách majú obvykle oveľa nižšie veľkosti častíc (v dôsledku oveľa vyššieho špecifického povrchu), a preto príprava kompozície s postupným uvoľňovaním vyžaduje na nanesenie vrstvy neprijateľne vysoké množstvá poťahovacieho činidla. Uvedené vysoké množstvo agens na nanesenie vrstvy spôsobuje pri nanášaní vrstvy technické problémy a pokryté častice sú citlivé na adhéziu a z týchto dôvodov sa kvôli vyhnutiu sa prichytávania častíc vykonávajú zvláštne opatrenia.
Podľa patentu US číslo 4,259,315 majú kryštály chloridu draselného priemernú veľkosť častíc asi 0,4 mm a sú poťahované pomocou postupu používajúceho mikrozapuzdrenie s použitím etylcelulózy v cyklohexáne ako média (uvedený postup je opísaný v patente US číslo 3,415,758), načo sa pridá 0,05 5,0 % hmotn. látky majúcej hodnotu HLB vyššiu než 10 (t.j. hydrofilné povrchovo aktívne činidlo) sa pridáva na zaistenie rovnomernej distribúcie mikrokapsúl plnených do tvrdých želatínových kapsúl v stráviteľnej tekutine. Vďaka relatívne malým veľkostiam častíc kryštalického chloridu draselného musí byť množstvo nanesenej vrstvy asi 20 % hmotn. a pri postupe používajúcom mikrozapuzdrenie musí byť používané veľké množstvo cyklohexánu, ktorý znamená veľké riziko znečistenia životného prostredia.
Podľa patentu WO 86/04817 sú kryštály chloridu draselného majúce veľkosť častíc asi 0,3 - 0,5 mm potiahnuté vrstvou pomocou spôsobu fluidizačného rozprašovania použitím 3:1 - 30:1 hmotnosti zmesi etylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v roztoku tvorenom zmesou chloroformu a etanolu. Požadované množstvo materiálu na nanesenie vrstvy je 9,5 - 18 % hmotn.. Pokryté kryštály sú zmiešané s konvenčnými pomocnými prostriedkami na tabletovanie na získanie rýchlo sa rozpúšťajúcich tabliet, ktoré nesú v gastrointestinálnej tekutine veľké množstvo rovnomerne rozptýlených častíc, z ktorých sa pomaly uvoľňuje chlorid draselný. Týmto spôsobom je možné sa vyvarovať vysokej miestnej koncentrácii chloridu draselného a dosiahnuť oddelenie farmaceutickej kompozície. Nevýhoda tohto procesu spočíva v tom, že pri výrobnom postupe sa pre nanesenú vrstvu používa veľké množstvo organického rozpúšťadla (chloroform/metanol) a jeho eliminácia predstavuje závažné problémy.
Problémy znečistenia životného prostredia sú eliminované použitím vodných disperzií polymérov. Podľa európskej patentovej prihlášky číslo 52,075 sú kryštály chloridu draselného účinne poťahované použitím 2,5:1 - 5:1 zmesi skladajúcej sa z vodnej disperzie 70:30 zmesi etylakrylátu a metylmetakrylátu (uvádzané na trh pod ochrannou známkou Eudragit NE 30 D firmou Rôhm) a vodnej disperzie etylcelulózy (uvádzané na trh pod ochrannou známkou Aquacoat ECD-30 firmou FMC). Pokiaľ potiahnuté kryštály majú veľkosť častíc 0,3 - 0,8 mm, potom na získanie vhodného uvoľnenia je predsa však treba viac než 25 % látky na potiahnutie, čo prípravu kompozície komplikuje a zdražuje.
Kompozície chloridu draselného, ktoré zodpovedajú všetkým najnovším požiadavkám, nie sú známe v doterajšom stave techniky. Terapeutická aplikácia chloridu draselného sa stáva stále viac rozšírenejšou, a to vyžaduje kompozície s postupným uvoľňovaním, ktoré môžu byť pripravené ekonomickým spôsobom pri eliminovaní rizika znečistenia životného prostredia.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka poskytnutia kompozícií chloridu draselného, ktoré splňujú nasledujúce požiadavky:
- so zreteľom na vysokú dávku, vysoký obsah aktívnej zložky a nízky obsah pomocného prostriedku (agens na potiahnutie vrstvou);
- pomaly uvoľňujúci sa účinok na zaistenie dlhotrvajúcej a rovnomernej krvnej hladiny aktívnej zložky;
- viacdávková forma na zníženie vedľajších účinkov poškodenia sliznice a vznik častíc majúcich hydrofilný povrch, ktoré sa rýchlo rozptýlia v gastrointestinálnej tekutine;
- malý špecifický povrch, kompaktné častice a hladký povrch na redukovanie množstva nanesenej vrstvy.
Kompozície podľa predloženého vynálezu musia tiež splňovať ďalšie nasledujúce požiadavky:
- častice kompozície by sa počas výrobného postupu a použitia nemali prichytávať;
- zrnitosť častíc, ktoré sa budú poťahovať vrstvou by mala byť rovnomerná;
- častice by mali mať nízku pórovitosť;
- agens na potiahnutie vrstvou by nemal obsahovať rozpúšťadlá znečisťujúce životné prostredie (napr. rozpúšťadlá obsahujúce chlór).
Vyššie uvedené zámery sú dosiahnuté pomocou kompozícií a spôsobov predloženého vynálezu.
Podstata predloženého vynálezu spočíva vo viacdávkovej farmaceutickej kompozícii s riadeným uvoľňovaním aktívnej zložky, vo forme tabliet alebo tvrdých želatínových kapsúl, obsahujúcej 500 -1000 mg chloridu draselného, pripraveného tzv. spôsobom výroby peliet a potiahnutím vrstvou.
Termín peleta, ako je používaný v tejto patentovej prihláške, sa vzťahuje na špeciálne granuly vyznačujúce sa tým, že veľkosť častíc je medzi niekoľkými desatinami milimetra až niekoľkými milimetrami (obvykle medzi 0,5 mm a 2,0 mm), ďalej sa vyznačujúce malou odchýlkou od veľkosti častíc, v podstate sférickým tvarom, malou povrchovou nerovnosťou a hutnosťou častíc ako u stlačeného materiálu.
Podľa predloženého vynálezu je poskytnutá viacdávková farmaceutická kompozícia v tuhej perorálnej forme s riadeným uvoľňovaním, výhodne vo forme tabliet alebo tvrdých želatínových kapsúl, majúca obsah chloridu draselného v rozmedzí 500 až 1000 mg na jednu jednotku dávky, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje aspoň 70 % hmotn. chloridu draselného, vo forme potiahnutých a čiastočne nepotiahnutých peliet.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je poskytnutý spôsob prípravy viacdávkových farmaceutických kompozícií v tuhej perorálnej forme s riadeným uvoľňovaním, zahrnujúcich pelety obsahujúce aspoň 70 % hmotn. chloridu draselného, výhodne vo forme tabliet alebo tvrdých želatínových kapsúl, ktoré majú obsah chloridu draselného v rozmedzí 500 až 1000 mg na jednu jednotku dávky, ktorý zahrnuje prípravu tabliet alebo tvrdých želatínových kapsúl s riadeným uvoľňovaním aktívnej zložky z peliet majúcich obsah chloridu draselného aspoň 70 % hmotn.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu predloženého vynálezu sú tablety alebo tvrdé želatínové kapsuly pripravené
- zmiešaním chloridu draselného s 0,1 - 0,5 % hmotn. antiadhézneho agens a 10-25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy prípadne obsahujúcej karboxymetylcelulózu sodnú;
- konvertovaním zmesi na pelety spracovaním postupne s 15 - 20 % hmotn. vodného roztoku chloridu draselného, vodného hydrofobizujúceho agens zriedeného na 0,5 - 5 % hmotn. a prípadne s vodou;
- sušením uvedených peliet;
- poťahovaním uvedených sušených peliet pomocou poťahovacieho roztoku, ktorý obsahuje vodnú disperziu kopolyméru etylakrylát/metylmetakrylát a/alebo kopolyméru metakrylátu amónneho ako agens vytvárajúceho tenkú vrstvu, hydrofobizujúce agens, 5 - 35 % hmotn. nižšieho alkanolu, mastenec a prípadne farbivo;
- aplikovaním chloridu draselného na povrch uvedených potiahnutých častíc;
- pokiaľ je požadované, zmiešaním uvedených potiahnutých častíc s časticami chloridu draselného nepotiahnutými vrstvou, ktoré majú vyššie uvedené zloženie a s vhodnými pomocnými agens alebo ich zmesou;
- a lisovaním uvedenej zmesi do tabliet alebo plnením rovnakej zmesi do tvrdých želatínových kapsúl.
Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sú kompozície pripravené
- zmiešaním chloridu draselného s 0,1 - 0,3 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého;
- rozomletím uvedenej zmesi na častice, z ktorých 90 % má veľkosť častíc menšiu než 100 pm;
- miešaním uvedeného rozomletého materiálu s 10 - 25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy;
- zmáčaním takto získanej zmesi postupne s 5 - 15 % hmotn. 20% hmotn. vodného roztoku chloridu draselného a 0,3 - 0,7 % hmotn. 1,5 - 2,5% hmotn. vodnej disperzie dimetylpolysiloxánu;
- pokiaľ je požadované, rozstrekovaním vody na uvedenú zmes;
- sušením takto získaných peliet;
- separovaním peliet majúcich veľkosť častíc medzi 0,8 mm a 1,6 mm;
- potiahnutím uvedených peliet poťahovacou tekutinou obsahujúcou 4-6 % hmotn. 35% vodnej disperzie etylakrylát/metylmetakrylát, 5 - 35 % hmotn. etanolu, 0,5 - 1,0 % hmotn. mastenca, 0,2 - 1,0 % hmotn. dimetylpolysiloxánu a 0,01 - 1,0 % hmotn. farbiva;
- a aplikovaním 0,5 - 2,0 % hmotn. chloridu draselného na povrch uvedených potiahnutých peliet použitím vodného roztoku chloridu draselného.
Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu, sú tu poskytnuté perorálne farmaceutické kompozície, výhodne vo formách tabliet alebo tvrdtých želatínových kapsúl zahrnujúcich pelety, ktoré obsahujú aspoň 70 % hmotn. chloridu draselného, 10 - 25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, 0,1 0,5 % hmotn. antiadhézneho agens a 0,1 - 5,0 % hmotn. hydrofobizujúceho agens; poťahovaciu vrstvu aplikovanú na uvedené pelety obsahujúcu 3 - 10 % hmotn. kopolyméru etylakrylát/metylmetakrylát a/alebo kopolyméru metakrylátu amónneho, hydrofobizujúce agens, mastenec a prípadne farbivo; a prípadne častice chloridu draselného nepotiahnuté vrstvou a ďalej pomocné agens aplikované na uvedenú vrstvu.
Podľa predloženého vynálezu môžu byť ako antiadhézne agens aplikované obvykle látky používané na tento účel, napr. oxid kremičitý, mastenec, stearát horečnatý, výhodne oxid kremičitý.
Ako hydrofobizujúce agens môžu byť výhodne používané dimetylpolysiloxán, stearát horečnatý, stearát vápenatý, hydrogenované mastné oleje, obzvlášť výhodné je použitie dimetylpolysiloxánu.
Mikrokryštalická celulóza môže byť nahradená mikrokryštalickou celulózou obsahujúcou karboxymetylcelulózu sodnú.
Hlavná zložka kompozície (viac než 80 % hmotn.) je zložená z peliet chloridu draselného majúcich veľkosť častíc 0,5 - 2,0 mm a potiahnutých vrstvou, ktorá zaisťuje riadené uvoľňovanie aktívnej zložky. Uvedené pelety sú v podstate sférické častice. V peletách má 90 % častíc chloridu draselného veľkosť menšiu než 100 μηι; 90 % hmotn. veľkosti častíc mikrokryštalickej celulózy je menšie než 50 gm; veľkosť koloidných častíc oxidu kremičitého je menšia než 1 μτη a ako tekutina je použitý dimetylpolysiloxán (výhodne vodná emulzia). Poťahovacia vrstva na pelety zahrnuje agens tvoriace tenkú vrstvu, kopolymér etylakrylát/metylmetakrylátu a/alebo kopolymér metakrylátu amón10 neho a ako ďalšie pomocné agens mastenec a hydrofobizujúce agens, výhodne dimetylpolysiloxán.
Okrem peliet s potiahnutou vrstvou, ktorá zaisťuje riadené uvoľňovanie aktívnej zložky, môže kompozícia predloženého vynálezu tiež zahrnovať pelety nepotiahnuté vrstvou a ďalšie pomocné agens obvykle používané pri príprave perorálnych farmaceutických kompozícií (napr. stearát horečnatý, mikrokryštalická celulóza, atď.), ktoré uľahčujú plnenie do tvrdých želatínových kapsúl a tabletovanie peliet.
Podľa známeho stavu techniky, obsah aktívnej zložky peliet, pripravenej z organických látok, ktoré sú oveľa ľahšie plastifikovateľné než anorganické soli, neprekračuje 50 % [viď napr. Capes, C.E.: Particle Size Enlargement, Elsevier Scientific Publ. Co., Amsterdam, (1980); Ghebre-Sellasie, I.: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker Inc., N.Y. Basel, (1989)]. Z pohľadu vyššie uvedeného výkladu známeho stavu techniky je prekvapujúce, že kompozície môžu byť pripravené z neplastických peliet chloridu draselného majúcich obsah aktívnej zložky vyšší než 70 % hmotn.. Teda zistenie predloženého vynálezu nemohlo byť vopred predpokladané.
Bolo zistené, že čím drobnejšie sú používané častice ako východiskový materiál pri výrobnom postupe peliet, tým viac je získaných kompaktnejších peliet majúcich hladší povrch a rovnomernejšiu distribúciu veľkosti častíc. Z tohto dôvodu je potrebné rozomlieť východiskový chlorid draselný. Keďže chlorid draselný je silne citlivý k aglomerácii, je možné na uľahčenie rozomletia a na zabránenie ďalšej adhézie mletého materiálu výhodne pridať antiadhézne agens. Na tento účel sa môže výhodne použiť koloidný oxid kremičitý (napr. Aerosil 200; vyrobený v Degussa, Nemecko). Množstvo koloidného oxidu kremičitého je obvykle 0,1 - 0,5 % hmotn., výhodne 0,1 - 0,2 % hmotn..
Mletý chlorid draselný sa potom zmieša vo vhodnom prístroji s mikrokryštalickou celulózou, tiež s malou veľkosťou častíc. Na tento účel sa môže použiť napr. Avicel PH 105 (vyrobený FMC Corp.). Mikrokryštalická celulóza sa môže použiť ako taká alebo ako zmes vzniknutá s karboxymetylcelulózou sodnou (Avicel CL-611 alebo Avicel R.C-581). Zmiešanie sa môže uskutočňo11 vať v bežnom prístroji (napr. hnetacom stroji s vysokou rýchlosťou alebo v granulačnom prístroji s odstredivou fluidizáciou). Zmes sa potom zmáča koncentrovaným roztokom chloridu draselného s koncentráciou 15-25 % hmotn., výhodne 20 % hmotn., a potom sa ďalej zmáča hydrofobizujúcim agens. Ako hydrofobizujúce agens sa môže výhodne použiť emulzia dimetylpolysiloxánu, najmä potom emulzia dimetylpolysiloxánu zriedená na 0,5 - 5 % hmotn. (Pharsil E 1049; Wacker Chemie).
Ďalšie kroky výrobného procesu peliet môžu byť uskutočňované rôznymi spôsobmi. Podľa postupu je zmáčaná látka podrobená extruzii vo vhodnom prístroji, spracovaná na tvar sférický v ďalšom prístroji a finálne sušená v treťom prístroji. Podľa ďalšieho spôsobu sa uskutočňuje vytváranie častíc a sušenie vo východiskovom prístroji. Iným spôsobom možno začať proces v prvom prístroji a pred sušením pr.ejsť na druhý prístroj.
Je známe, že počas výrobného procesu peliet, kedy začínajú vznikať pelety a nárast veľkosti častíc pokračuje, musí byť dosiahnutá vhodná vlhkosť obsahu.
Bolo s prekvapením zistené, že pri použití koncentrovaného roztoku chloridu draselného môže byť dosiahnutý plastifikovateľný stav (vznik peliet) pomocou menšieho množstva tekutiny ako v prípade vody a použitie koncentrovaného roztoku chloridu draselného vedie ku kompaktnejším peletám majúcim menšiu pórovitosť, drsnejší povrch a vyššiu hustotu. Mechanizmus tohto komplikovaného javu nie je úplne známy. Podľa našich najlepších znalostí pravdepodobne prebieha nasledujúci postup. Keďže je chlorid draselný ľahko rozpustný vo vode, rozpúšťa voda počas výrobného procesu peliet časť chloridu draselného. Tento rozpúšťači proces nemôže byť jednostranný a postupom času je sprevádzaný nekontrolovateľnou zmenou konzistencie aglomerácie zmáčaných častíc. Pri uskutočňovaní zmáčania granúl nasýteným alebo takmer nasýteným roztokom chloridu draselného má pomer tekutiny k pevnej látke z pohľadu vzniku peliet základný význam a nie je ovplyvnený takýmto rozpúšťacím postupom. Jednako však nie je zámerom limitovať rozsah ochrany akýmkoľvek teoretickým tvrdením.
Použitie vody je sprevádzané ďalšími nepriaznivými javmi. Pri sušení roztoku sa nekontrolovateľné množstvo koncentrácie dostáva na povrch, z ktorého sa kryštály náhodnej veľkosti a množstva vracajú späť. Časť takých kryštálov môže byť abradovaná a viesť k práškovitej látke, ktorá nepriaznivým spôsobom ovplyvňuje účinok postupného uvoľňovania.
Množstvo kryštálov, ktoré nepriaznivým spôsobom ovplyvňujú hladkosť povrchu častíc a v dôsledku toho proces nanášania vrstvy je podstatne menší, keď sa použije roztok chloridu draselného, vďaka menšiemu množstvu tekutiny a vyššiemu množstvu miestnej koncentrácie.
Ďalšou výhodou použitia koncentrovaného alebo takmer koncentrovaného roztoku chloridu draselného ako tekutiny na formulovanie je, že pri sušení kryštálov chloridu draselného zotrváva v póroch peliet a čiastočne ich zaplňuje.
Je výslovne podstatné, že počas vytvárania peliet, pri narastaní a sféronifikačnej fáze, by póry narastajúcich peliet mohli byť zaplnené tekutinou (na umožnenie vytvárania). Počas tohto postupu (zhutňovací nárast, sféronifikácia) sa časť tekutiny dostáva na povrch, ale ďalšia jej časť zostáva v póroch surových (vlhkých) častíc, dokým sa nezačnú sušiť. Toto rozpúšťadlo sa odstráni počas sušenia, ale po rozpúšťadle zostávajú v peletách póry.
Pri použití menšieho množstva tekutiny a roztoku chloridu draselného namiesto vody sa získajú kompaktnejšie pelety majúce vyšší obsah chloridu draselného.
Koncentrácia roztoku chloridu draselného použitého pri spôsobe podľa predloženého vynálezu sa pohybuje blízko nasýtenej koncentrácie pri izbovej teplote (34,0 g chloridu draselného je rozpustných v 100 g vody pri teplote 20°C, čo zodpovedá koncentrácii 25,37 % hmotn [Analitikai zsebkonyv, Múszaki Kônyvkiadó, Budapest, (1971)]. Jednako však vďaka technickým problémom je skutočná používaná koncentrácia nižšia než vyššie uvedená hodnota (napr. obštrukcia spojovacej hlavy).
Je výhodné použiť roztok chloridu draselného majúci koncentráciu asi 15 - 20% hmotn..
Predložený vynález je založený na ďalšom zistení a to, že silikónová emulzia má dôležitú úlohu pri rovnomernom rozptýlení veľkosti častíc peliet a pri zvýšení množstva frakcie produktu majúcej požadovanú veľkosť častíc.
Bolo zistené, že v najkritickejšej fáze postupu vzniku peliet, pri ktorej nárast veľkosti častíc prebieha veľmi rýchlo, t.j. výbušným spôsobom, môže byť postup spomalený vstrekovaním silikónovej emulzie (hydrofobizujúcej), proces môže byť lepšie ovládateľný, odchýlka od rozptýlenia veľkosti častíc môže byť znížená a množstvo požadovanej frakcie produktu môže byť významným spôsobom zvýšené.
Popri vyššie uvedenom má použitie silikónovej emulzie tiež sekundárne nezanedbateľné výhody. Povrch častíc sa stáva hydrofóbnejším, častice nie sú tak náchylné k uchytávaniu na stenách, povrch častíc sa stáva hladším a neskôr podliehajú adhézii nanesenej vrstvy.
Sušenie a frakcionácia veľkosti peliet je uskutočňovaná spôsobmi známymi zo súčasného stavu techniky.
V ďalšom kroku spôsobu podľa predloženého vynálezu sú pelety potiahnuté vrstvou. Tento krok, potiahnutie vrstvou, sa týka požadovanej kinetiky, tzn. pomalého uvoľňovania aktívnej zložky.
Podľa jedného zo spôsobov potiahnutia vrstvou je rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky ľahko rozpustnej soli zaistená postupným uvoľňovaním pomocou lipofilnej (hydrofóbnej) nanesenej vrstvy. Na tento účel môžu byť použité prírodné, polosyntetické alebo syntetické tuky, stužené rastlinné oleje, vosky alebo deriváty voskov.
Tento proces môže byť napr. uskutočnený zahriatím zmesi anorganickej soli a tuhého tuku na teplotu vyššiu ako je teplota topenia tuku, rovnomerným rozptýlením soli v tavenine, a potom chladením a granulovaním systému (napr nemecký patent číslo 1,948,019). Podľa ďalšieho spôsobu sa tuk rozpustí v rozpúšťadle (napr. chloroform, tetrachlórmetán) a nanáša sa striekaním na častice (napr. maďarský patent číslo 191,202).
Podľa ďalšieho známeho spôsobu poťahovania vzniká tenká vrstva polyméru na povrchu častíc, a tým sa dosiahne postupné uvoľňovanie aktívnej zložky. Rýchlosť uvoľňovania je určená rýchlosťou difúzie aktívnej zložky cez tenkú vrstvu.
Poťahovacia vrstva môže byť vytvorená rozpustením polyméru v organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel a rozprášením roztoku na povrch častíc. Rozpustené reťaz tvoriace polymérne častice vytvárajú voľnú štruktúru a po sušení tenkej vrstvy sa prichytávajú jedna na druhú za vytvorenia rovnomernej, kompaktnej, dobre pokrývajúcej vrstvy.
Na- zaistenie ochrany životného prostredia sa začína presadzovať nahradenie tzv. solvent coating methods (metód poťahovania s použitím rozpúšťadla) tzv. dispersion coating procedures (postupmi poťahovania s použitím disperzie). Z tohto dôvodu výrobcovia vyvinuli svoj dobre známy a hojne používaný systém tvorenia polymérnej tenkej vrstvy tiež vo forme vodných disperzií. Je jednoznačným trendom používať disperzné poťahovacie látky a kvalita nanesených disperzií sa trvalo zvyšuje. V disperziách sú prítomné polymérne častice vo forme malých latexových guľôčok a počas nanášania vrstvy sú tieto guľôčky pripojené jedna na druhú. Môže sa ľahko stať, že takáto poťahovacia vrstva je menej kompaktná a podľa teoretických úvah je tiež pravdivé, že na dosiahnutie rovnakého účinku postupného uvoľňovania z disperzných poťahovacích tekutín je používané väčšie množstvo ako zo zodpovedajúceho typu rozpúšťadla. Okrem toho je tu väčšie riziko vzniku tzv. orange-shell štruktúry (štruktúry pomarančovej kôry) naneseného poťahu (detailnejšie viď Cóle, G., Hogan, J., Aulton, M., Pharmaceutical Coating Technology).
Predložený vynález je založený na ďalšom zistení a to, že použitím poťahovacej tekutiny vhodnej kompozície môžu byť spojené výhody oboch vyššie uvedených systémov.
V súlade s ďalšou časťou predloženého vynálezu sa do komerčne dostupnej vodnej disperzie kopolyméru etylakrylát/metakrylát a/alebo kopolyméru metakrylátu amónneho obsahujúceho konvenčné farmaceutické pomocné agens (napr. mastenec, dimetylpolysiloxán, prípadne farbivá, atď.) pridá nižší alkanol v množstve 5 - 35 % hmotn.. Ako nižší alkanol môžu byť používané rozvetvené alebo nerozvetvené reťazce alkanolov majúce 1 - 3 atómy uhlíka, výhodne etanol, izopropanol alebo zmesi etanolu a izopropanolu. Bolo zistené, že pridanie nižšieho alkanolu výhodne ovplyvní chovanie nanesenej disperzie. Toto zistenie je o to viac prekvapujúce, pretože podľa návodov na použitie od výrobcov je pridanie organických rozpúšťadiel do disperzných nanesených látok obvykle zakázané. Pri použití špeciálnej zmesi vody a alkoholu podľa predloženého vynálezu polymér neprecipituje, počas procesu sa odparuje hlavne voda a zároveň vytváranie poťahu, kvalita suchého poťahu a jeho množstvo sú podobné poťahom až doposiaľ získavaným známymi postupmi používajúcimi čisté „organické rozpúšťadlá“.
Hlavnú tenkú vrstvu vytvára komponent používaný podľa spôsobu predloženého vynálezu a známy na takéto účely je kopolymér etylakrylát/metylmetakrylátu a/alebo amóniummetakrylátový kopolymér. Niekto môže preferovať použitie produktu Eudragitu®, predávaného firmou Rohm Pharma. Nasledujúce tri obchodné produkty uvedenej firmy sa predovšetkým osvedčili na použitie: suchý prášok alebo granuly; roztok tvorený izopropanolom alebo zmesou izopropanolu a acetónu; alebo vodná disperzia.
Je zámerom predloženého vynálezu dosiahnuť s vodnými disperznými agens určenými na potiahnutie rovnaké alebo podobné uvoľňovanie aktívnej zložky ako pri použití systému organického rozpúšťadla. Vyššie uvedený zámer je dosiahnutý pridaním 5 - 35 % hmotn. nižšieho alkanolu (výhodne etanolu a/alebo izopropanolu) do vodnej disperzie polyméru.
Účinkom etanolu alebo izopropanolu, používaných v relatívne menšom množstve, vytvára polymér zdanlivo medziproduktový stav medzi disperziou a organickým rozpúšťadlom. Vzhľad polyméru je stále podobný ako u disperzie (biely, zakalený), jednako však jeho chovanie sa blíži k systému organického rozpúšťadla. Totiž nižší alkanol (etanol alebo izopropanol) čiastočne rozpúšťa častice polyméru nachádzajúce sa na povrchu latexového micélia, čím uľahčuje ich aglomeráciu, pretože sa dostáva do kontaktu na povrchu častíc, ktoré majú byť pokryté
Okrem vyššie uvedeného má etanol a izopropanol dve ďalšie úlohy: na jednej strane uľahčuje používanie suspenzií obťažne zmáčateľných práškov pri nanášaní vrstvy (mastenec, silikagél), o ktorých je známe, že spôsobujú veľké technické problémy pri príprave poťahovacích systémov suspenzií/disperzií, zatiaľ čo na druhej strane zlepšujú nanášanie častíc disperzií (čím menšie kvapky sa vytvárajú, tým rovnomernejšia je nanesená vrstva), pretože je povrchové napätie vodného systému redukované.
Pelety pripravené podľa predloženého vynálezu majú veľmi výhodné vlastnosti. Pelety sú kompaktné, majú malú pórovitosť, ich povrch je rovnomerný a hladký, častice sú relatívne hydrofóbne, interval rozptýlenia veľkosti častíc je rovnomerný, špecifický povrch je podstatne výhodnejší než u kryštálov a poťah vykazuje vyššie uvedené výhody. Navyše, pokiaľ sa aplikuje približne rovnaké množstvo poťahu (alebo tenkej vrstvy polyméru), potom sa z produktu podľa predloženého vynálezu uvoľňuje podstatne menšie množstvo chloridu draselného než zo známych produktov. Výsledky týchto porovnávacích experimentov ukazuje tabuľka 1. Ako referenčné údaje sú použité údaje z obr. 3 prospektu INFO 2.4 firmy Rohm Pharma.
Tabuľka 1
Uvoľňovanie chloridu draselného ako aktívnej zložky
| Polymér (% hmotnosti) | Uvoľňovanie aktívnej zložky (v %) | |||
| Produkt pod | ’a vynálezu | Referenčný produkt | ||
| 2 hodiny | 4 hodiny | 2 hodiny | 4 hodiny | |
| 5 | 36 | 81 | 94 | 100 |
| 5,5 | 32 | 75 | ||
| 6 | 24 | 65 | 85 | 99 |
| 7 | 75 | 96 | ||
| 8 | 67 | 93 |
Z vyššie uvedenej tabuľky je možné vidieť, že množstvo uvoľňovanej aktívnej zložky z kompozície podľa vynálezu je iba asi 25 - 40 % množstva uvoľňovaného referenčným produktom.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu s potiahnutou vrstvou disperzného rozpúšťadla má ďalšie výhody, ktoré sú zvlášť významné a prekvapujúce z hľadiska stability kompozície. Po nanesení vrstvy získava tenká vrstva vzniknutá na povrchu častíc konečné vlastnosti veľmi rýchlo, v rozmedzí niekoľkých dní, a preto nie je potrebná žiadna ďalšia úprava (napr. tepelná úprava). To tiež znamená, že potiahnutá vrstva nestarne. Podľa našich testov zostáva kvalita nanesenej vrstvy nezmenená počas aspoň 3 rokov.
Je veľmi dôležité chrániť častice proti adhézii ako počas výrobného procesu, tak i v žalúdku. Podľa predloženého vynálezu to môže byť dosiahnuté aplikovaním chloridu draselného na častice potiahnuté vrstvou, výhodne rozprášením nasýteného roztoku chloridu draselného na tieto častice. Tým na jednej strane sú častice potiahnuté vrstvou polyméru zabraňujúcou adhézii (inak sú častice náchylné k prichytávaniu napriek pridanému mastencu a oxidu kremičitému), zatiaľ čo na druhej strane sa povrch potiahnutých častíc stáva hydrofilným, vďaka čomu sa častice stávajú zmáčateľnými vo vodnom médiu (napr. v žalúdku) a neprichytávajú sa jedna na druhú. Množstvo chloridu draselného aplikované na povrch je 0,5 - 5,0 % hmotn. celkového obsahu aktívnej zložky, a preto neovplyvňuje významnou mierou rýchlosť uvoľňovania.
Podľa známeho stavu techniky sú na tento účel používané povrchovo aktívne látky (surfaktanty), ktoré však môžu mať nepriaznivé a nežiaduce vlastnosti (ovplyvňujú uvoľňovanie a absorpciu aktívnej zložky, spôsobujú zažívacie problémy, v žalúdku penia, atď.). Podľa tohto charakteristického znaku predloženého vynálezu je látka aplikovaná na povrch častíc rovnaká ako aktívna zložka a jej množstvo je zanedbateľné v porovnaní s celkovým obsahom aktívnej zložky; preto sa tu nevyskytujú nepriaznivé účinky.
Z vyššie uvedeného vyplýva, že predložený vynález je principiálne odlišný od doterajšieho stavu techniky
Podľa maďarského patentu číslo 194,495 s cieľom ovplyvnenia rýchlosti uvoľňovania je do pokrytia častice (t.j. tabletového jadra) začlenené vo vode rozpustné agens, zatiaľ čo podľa patentu US číslo 4,295,315 na zabránenie adhézie je používaná povrchovo aktívna látka.
Keďže podľa predloženého vynálezu je adhézii bránené použitím aktívnej zložky ako takej opísaným spôsobom, je zvýšený obsah aktívnej zložky peliet.
Predložený vynález sa nevzťahuje iba na prípravu kompozície chloridu draselného charakterizovanej profilom uvoľňovania poskytnutého typu, ale predložený vynález tiež poskytuje prostriedky na ovplyvnenie profilu uvoľňovania z akéhokoľvek bodu spôsobu výroby kompozície.
Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sú pred ďalším spracovaním potiahnuté pelety chloridu draselného zmiešané v uvedenom pomere s nepotiahnutými časticami chloridu draselného (t.j. pred tabletovaním alebo zapuzdrením). To zaisťuje veľmi jednoduchý a elegantný spôsob prípravy farmaceutických kompozícií s rôznou rýchlosťou uvoľňovania, vrátane kompozícií poskytovaného typu (t. j. kinetika nultého alebo prvého rádu).
Ďalšie detaily predloženého vynálezu možno nájsť v nasledujúcich príkladoch, ktoré sa uvádzajú bez toho, aby akokoľvek limitovali rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kompozícia plnená do kapsúl, obsahujúca potiahnuté a nepotiahnuté pelety. Príprava a poťahovanie peliet je uskutočňované v laboratórnom prístroji na odstredivé fluidizované granulovanie.
Proces prípravy východiskového materiálu
14,97 kg chloridu draselného (farmaceutickej kvality) sa vopred drví v poloprevádzkovom, vysokorýchlostnom prístroji na granulovanie (typ Lôdige
FM5O.lz) počas 5 minút. Po pridaní 0,03 kg Aerosilu 200 sa zmes počas 10 minút mieša, a potom rozmeľňuje v mlecom stroji (typ Alpine 160Z) dokým 90 % hmotn. produktu nemá veľkosť častíc menšiu než 100 gm. Tento produkt sa ďalej bude nazývať ako predzmes chloridu draselného.
Výroba peliet
255 g vyššie uvedenej predzmesi chloridu draselného sa mieša so 45 g Avicelu PH 105 v laboratórnom odstredivom fluidizačnom peletizéri. Zmes sa granuluje postupne so 150 g 20% hmotn. roztoku chloridu draselného, 50 g silikónovej emulzie zriedenej destilovanou vodou na 2% hmotn. (typ E2; obsah suchej látky je 35%; výrobca Wacker Chemie) a asi 35 g destilovanej vody a prevedie sa do peliet. Vlhké pelety sa sušia v rovnakom prístroji a produkt sa preoseje cez 0,8 a 1,6 mm sito. Týmto spôsobom sa získa 150 - 200 g peliet s veľkosťou častíc 0,8 - 1,6 mm (ďalej len jadro peliet). Tento krok spracovania peliet sa opakuje aspoň trikrát. Pri kroku, v ktorom sa poťahujú pelety, sú používané iba jadrá peliet (veľkosť častíc medzi 0,8 a 1,6 mm).
Poťahovanie peliet
Na 400 g jadier peliet sa nanesie poťahovacia vrstva 180 g disperzie v laboratórnom prístroji na odstredivé fluidizačné granulovanie podľa spôsobu známeho zo stavu techniky. Nanášaná disperzia sa pripraví nasledovne:
V 38,21 g destilovanej vody sa rozpustí 0,03 g farbiva (Ariavit indigokarmín). Do tohto roztoku sa pridá 18,00 g 96% etanolu, načo sa postupne pridá 3,20 g mastenca, 42,37 g destilovanej vody, 6,17 g 35% silikónovej emulzie a 72,00 g 30% disperzie Eudragitu NE 30 D.
Po aplikovaní 38,2 g disperzie polyméru sa nanesie 20% hmotn. roztok chloridu draselného na povrch potiahnutých častíc.
Uvoľňovanie potiahnutých peliet
Spôsob testovania: 750 mg potiahnutých peliet v 900 ml destilovanej vody s teplotou 37 °C; prístroj na meranie uvoľňovania zodpovedajúci USP má rotačný bubon; stanovenie chloridu pomocou titrácie dusičnanom strieborným; potenciometrické stanovenie konca titrácie.
| 1 hodina: | 11%; | 2 hodiny: | 27%; | 4 hodiny: 52%; |
| 6 hodín: | 72%; | 8 hodín: | 85%. |
Zmiešanie peliet
Pelety potiahnuté vrstvou a jadrá peliet sa zmiešajú v pomere 82:18, a potom sa 750 mg dávky zmesi plnia do kapsúl.
Výsledky uvoľňovania
Spôsob testovania: viď vyššie uvedený spôsob s výnimkou v tom, že každá kapsula je testovaná zvlášť.
hodina: 30%; 2 hodiny: 43%; 4 hodiny: 64%;
hodín: 79%; 8 hodín: 89%; 10 hodín: 95%.
Príklad 2
Kompozícia plnená do kapsúl, obsahujúca potiahnuté a nepotiahnuté pelety. Príprava a poťahovanie peliet sa uskutočňuje v poloprevádzkovom prístroji na odstredivé fluidizačné granulovanie.
Proces prípravy východiskového materiálu
Predzmes chloridu draselného sa pripraví spôsobom opísaným vyššie v príklade I.
Výroba peliet
7703,9 g predzmesi chloridu draselného sa zmieša s 1359,5 g Avicelu PH 105, zmes sa granuluje v poloprevádzkovom prístroji na odstredivé fluidizačné granulovanie postupne so 4531,8 g 20% hmotn. roztoku chloridu draselného, 1510,5 g silikónovej emulzie (typ E2, obsah suchej látky je 35%, výrobca Wacker Chemie) zriedenej destilovanou vodou na 2 % hmotn. a 266 - 925 g destilovanej vody. Potom sa tvarujú pelety. Vlhké pelety sa sušia v rovnakom prístroji a produkt sa preoseje cez 0,8 a 1,6 mm sito, čím sa získa 6 - 7 kg častíc majúcich veľkosť medzi 0,8 a 1,6 mm (ďalej len jadrá peliet). Tento postup sa opakuje aspoň dvakrát. Pri kroku, v ktorom sa poťahujú pelety, sú používané iba jadrá peliet (veľkosť častíc medzi 0,8 a 1,6 mm).
Poťahovanie peliet
Na 10 kg jadier peliet sa nanesie vrstva 4887 g poťahovacej disperzie v poloprevádzkovom peletizéri na odstredivú fluidizáciu (typ Glatt GPCH 5) podľa spôsobu známeho zo stavu techniky. Poťahovacia disperzia sa pripraví nasledovne*
V 500 g destilovanej vody sa rozpustí 1 g farbiva (Ariavit indigokarmín). Roztok sa zmieša so 488,69 g 96% etanolu, načo sa postupne pridá 86,99 g mastenca, 1000 g destilovanej vody, 167,55 g 35% silikónovej olejovej emulzie, 1954,75 g 30% disperzie Eudragitu NE 30 D a zmes sa doplní destilovanou vodou až do 4887 g.
Po aplikovaní 955 g disperzie polyméru sa nanesie 20% hmotn. roztok chloridu draselného na povrch potiahnutých častíc.
Uvoľňovanie potiahnutých peliet
Spôsob testovania: viď vyššie
| 1 hodina: | 1%; | 2 hodiny: | 4%; | 4 hodiny 31%; |
| 6 hodín: | 50%; | 8 hodín | 68%. |
Zmiešanie peliet
Na dosiahnutie požadovanej miery uvoľňovania sa pelety potiahnuté vrstvou a jadrá peliet zmiešajú v pomere 80:20, a potom sa 750 mg dávky zmesi plnia do kapsúl.
Uvoľňovanie peletovej zmesi
Spôsob testovania: viď vyššie príklad 1.
hodina: 20%; 2 hodiny. 25%; 4 hodiny: 43%;
hodín: 58%; 8 hodín: 71%; 10 hodín- 81%.
Príklad 3
Kompozícia plnená do kapsúl, obsahujúca potiahnuté a nepotiahnuté pelety. Príprava a poťahovanie peliet sa uskutočňuje v priemyselnom prístroji na odstredivé fluidizačné granulovanie.
Proces prípravy východiskového materiálu
174,65 kg chloridu draselného farmaceutickej kvality sa vopred drví v prevádzkovom, vysokorýchlostnom granulovacom prístroji (typ Diosna A400) počas 5 minút. Po pridaní 0,35 kg Aerosilu 200 sa zmes počas 10 minút mieša. Potom sa zmes rozmeľňuje v mlecom stroji (typ Alpine) dokým 90 % hmotn. produktu nemá veľkosť častíc menšiu než 100 pm. (Tento produkt sa ďalej bude nazývať ako predzmes chloridu draselného.)
Výroba peliet kg predzmesi chloridu draselného sa mieša s 15 kg Avicelu PH 105, zmes sa granuluje v prevádzkovom peletizéri na odstredivú fluidizáciu (typ
Glatt GPCG 200) postupne s 50 kg 20% hmotn. roztoku chloridu draselného,
16,6 kg silikónovej emulzie typ Pharsil E 1049 zriedenej na 2 % hmotn. a asi 10 kg destilovanej vody. Potom sa tvarujú pelety. Vlhké pelety sa sušia v rovnakom prístroji a produkt sa preoseje cez 0,8 a 1,6 mm sito, čím sa získa 60 70 kg peliet majúcich veľkosť častíc medzi 0,8 a 1,6 mm (ďalej len jadrá peliet). Tento postup sa opakuje aspoň trikrát. Pri kroku, v ktorom sa poťahujú pelety, je používaná len frakcia jadier peliet (veľkosť častíc medzi 0,8 a 1,6 mm).
Poťahovanie peliet
Na 175 kg jadier peliet sa nanesie vrstva 105 kg poťahovacej disperzie v peletizéri prevádzkovej veľkosti na odstredivú fluidizáciu (typ Glatt GPCG 200) podľa spôsobu známeho zo stavu techniky. Nanášaná disperzia sa pripraví nasledovne:
V 36 kg destilovanej vody sa rozpustí 20,8 g farbiva (Ariavit indigokarmín). Do tohto roztoku sa primieša 10,27 kg 96% etanolu, načo sa postupne pridá 1,84 kg mastenca, 3,18 kg 39% silikónovej emulzie, 2 kg destilovanej vody a 41,38 kg 30% disperzie Eudragitu NE 30D. Zmes sa doplní destilovanou vodou až do 105 kg.
Po aplikovaní 16,7 kg disperzie polyméru, sa nanesie 20% hmotn. roztok chloridu draselného na povrch potiahnutých častíc.
Uvoľňovanie potiahnutých peliet
Spôsob testovania: viď vyššie v príklade 1 hodina: 2%; 2 hodiny: 24%; 4 hodiny: 65%;
hodín: 84%;
Zmiešanie peliet
Na dosiahnutie požadovanej miery uvoľňovania sa pelety potiahnuté vrstvou a jadrá peliet zmiešajú v pomere 87:13, a potom sa 750 mg dávky zmesi plnia do kapsúl.
Uvoľňovanie peletovej zmesi
Spôsob testovania: viď vyššie príklad 1.
| 1 hodina: | 18%; | 2 hodiny: | 35%; | 4 hodiny: 67%; |
| 6 hodín: | 86%; | 8 hodín: | 94%; |
Príklad 4
Kompozícia plnená do kapsúl. Pelety sa pripravia v laboratórnom extrudéri a sféronizéri, sušia sa v laboratórnom prístroji na fluidizačné granulovanie a sušenie a poťahujú sa v laboratórnej nádobe.
Proces prípravy východiskového materiálu
Predzmes chloridu draselného sa pripraví podľa príkladu 1.
Výroba peliet
11,12 kg predzmesi chloridu draselného sa zmieša s 1,20 kg Avicelu PH 105 a s 0,60 kg Avicelu CL 611 vo farmaceutickom vysokorýchlostnom peletizéri (typ Lôdige FMZ50.Iz). Zmes sa navlhčí a hnetie sa s 2,40 kg 20% hmotn. roztoku chloridu draselného a silikónovou emulziou (typ E2, výrobca: Wacker Chemie) zriedenou s 0,54 kg destilovanej vody na 3,5 % hmotn. v niekoľkých dávkach. Vlhká zmes sa pridá do poloprevádzkového valcového extrudéra (typ
Schuter PP85) pomocou závitovkového dávkovača a podrobí sa extruzii. 2 kg pretlačovaných vlákien sa umiestni do poloprevádzkového sféronizéra (priemer 300 mm; typ RM300; drážkový disk) a upravuje na sférický tvar pri asi 800 otáčkach za minútu. 4000 g získaných sférických častíc sa suší v laboratórnom prístroji na fluidizačné granulovanie a sušenie. Z usušeného produktu sa manuálnym preosievaním separujú 1,2 - 1,6 mm frakcie a použijú sa pri nanášaní vrstvy poťahovaním.
Poťahovanie peliet
Známym spôsobom sa na 1800 g jadier peliet nanesie vrstva 1670 g poťahovacej disperzie v laboratórnej nádobe. Poťahovacia disperzia sa pripraví nasledovne:
V 520,5 g destilovanej vody sa rozpustí 0,333 g farbiva (Ariavit indigokarmín), načo sa postupne pridá 7,26 g silikónovej emulzie typu SA 2 a 20,04 g Cirtoglexu 2. V oddelenej nádobe sa zmieša 1,67 g Aerosilu 972 s 103,54 g mikromletého mastenca a pridá sa 150,0 g 96% etanolu. Táto zmes a 98,657 g destilovanej vody sa pridá do prvého roztoku. Do takto získaného homogénneho roztoku sa pridá 601,20 g Eudragitu RS30D, 66,80 g disperzie Eudragitu RL30D a 100 g destilovanej vody.
750 mg dávky potiahnutých peliet sa plnia do kapsúl.
Výsledky uvoľňovania enkapsulovaných potiahnutých peliet
Spôsob testovania: viď vyššie príklad 1 hodina: 22%; 2 hodiny: 43%; 4 hodiny: 71%;
hodín: 92%;
Príklad 5
Kompozícia plnená do kapsúl, obsahujúca pelety. Pelety sa pripravia v laboratórnom hnetači s vysokou rýchlosťou a poťahujú sa v laboratórnom prístroji na odstredivé fluidizačné granulovanie.
Proces prípravy východiskového materiálu
Predzmes chloridu draselného sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 1.
Výroba peliet
913,25 g predzmesi chloridu draselného sa zmieša so 150 g Avicelu PH 105. Zmes sa granuluje v laboratórnom, farmaceutickom hnetači s vysokou rýchlosťou (typ Zanchetta Roto-Junior) 183,75 g 20% hmotn. roztoku chloridu draselného, 76,75 g silikónovej emulzie zriedenej na 4,34 % hmotn. a asi 40 g destilovanej vody. Potom sa tvarujú pelety. Vlhké pelety sa sušia v rovnakom prístroji a produkt sa preoseje cez 0,8 a 1,6 mm sito, čím sa získa 600 g jadier peliet majúcich veľkosť medzi 0,8 a 1,6 mm. Táto frakcia sa používa pri poťahovaní (veľkosť častíc medzi 0,8 a 1,6 mm).
Poťahovanie peliet
400 g jadier peliet sa poťahuje spôsobom opísaným v príklade 1.
750 mg dávky potiahnutých peliet sa plnia do kapsúl
Príklad 6
Kompozícia vo forme tablety obsahujúca potiahnuté pelety. Pelety sa pripravia v laboratórnom extrudéri a sféronizéri, sušia sa v laboratórnom pri27 stroji na fluidizačné granulovanie a sušenie a poťahujú sa v laboratórnej nádobe.
Proces prípravy východiskového materiálu
Predzmes chloridu draselného sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 1.
Výroba peliet
12,75 kg predzmesi chloridu draselného sa mieša s 1,50 kg Avicelu PH 105 a s 0,75 kg Avicelu CL 611, zmes sa navlhčí a hnetie vo vysokorýchlostnom peletizéri (typ Lódige FM50.Iz) s 2,75 kg 20% hmotn. roztoku chloridu draselného a silikónovou emulziou zriedenou 0,63 kg na 3,5% hmotn. v niekoľkých dávkach. Vlhká zmes sa pridá pomocou závitovkového dávkovača do poloprevádzkového valcového extrudéra (typ Schuter PP85) a extruduje sa. 2 kg extrudovaných vlákien sa umiestnia do poloprevádzkového sféronizéra (typ Schuter RM300; priemer 300 mm; drážkovaný disk) a sféronizujú sa pri 800 otáčkach za minútu. 4000 g guľovitých častíc sa suší v laboratórnom prístroji na fluidizačné granulovanie a sušenie. Z usušeného produktu sa manuálnym preosievaním separujú 1,2 - 1,6 mm frakcie a použijú sa pri poťahovaní.
Poťahovanie peliet
Známym spôsobom sa na 1850 g jadier peliet nanesie 1670 g poťahovacej disperzie v laboratórnom prístroji na fluidizačné granulovanie, sušenie a poťahovanie. Poťahovacia disperzia sa pripraví nasledovne:
V 520,5 g destilovanej vody sa rozpustí 0,333 g farbiva (Ariavit indigokarmín). Do tohto roztoku sa pridá 14,52 g silikónovej emulzie typu SA 2. V oddelenej nádobe sa zmieša 1,67 g Aerosilu 972 so 103,54 g mikromletého mastenca a pridá sa 150,0 g 96% etanolu, pričom zmes takto získaná a 111,437 g destilovanej vody sa pridá do prvého roztoku. Do takto získaného homogén neho roztoku sa pridá 668,00 g disperzie Eudragitu NE30D a 100 g destilovanej vody.
Tabletovanie peliet
Potiahnuté pelety a Avicel PH 102 sa zmiešajú v pomere 70:30 a z takto získanej zmesi sa lisujú tablety s hmotnosťou 1,3 g a priemerom 15 mm.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Viacdávková farmaceutická kompozícia v tuhej perorálnej forme s riadeným uvoľňovaním, výhodne vo forme tabliet alebo tvrdých želatínových kapsúl, majúca obsah chloridu draselného v rozmedzí 500 až 1000 mg na jednu jednotku dávky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň 70 % hmotn. chloridu draselného, vo forme potiahnutých a čiastočne nepotiahnutých peliet.
- 2. Tablety alebo tvrdé želatínové kapsuly podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú pelety, ktoré obsahujú aspoň 70 % hmotn. chloridu draselného, 10 až 25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, 0,1 až 0,5 % hmotn. antiadhézneho agens a 0,1 až 5,0% hmotn. hydrofobizujúcho agens; poťahovaciu vrstvu aplikovanú na uvedené pelety obsahujúcu 3 až 10% hmotn. kopolyméru etylakrylát/metylmetakrylát a/alebo kopolyméru metakrylátu amónneho, hydrofobizujúce agens, mastenec a prípadne farbivo; a prípadne nepotiahnuté častice chloridu draselného a ďalšie pomocné agens aplikované na uvedenú vrstvu.
- 3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje koloidný oxid kremičitý ako antiadhézne agens.
- 4. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dimetylpolysiloxán ako hydrofobizujúce agens.
- 5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, vyznačujúca sa tým, že potiahnuté častice obsahujú navrchu polyakrylátovej poťahovacej vrstvy 0,5 až 5 % hmotn. chloridu draselného vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
- 6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vyznačujúca sa tým, že mikrokryštalická celulóza obsahuje karboxymetylceiulózu sodnú.
- 7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6, vyznačujúca sa tým, že potiahnuté a nepotiahnuté častice obsahujú 75 až 90 % hmotn. chloridu draselného, 13,5 až 24,8 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, 0,1 až 0,5 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého a 0,1 až 5,0 % hmotn. dimetylpolysiloxánu.
- 8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 7, vyznačujúca sa tým, že poťahovacia vrstva obsahuje 2 až 10 % hmotn. kopolyméru etylakrylát/metylmetakrylát, 0,2 až 2,0 % hmotn. mastenca a 0,1 až 5,0 % hmotn. dimetylpolysiloxánu.
- 9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3 až 13 % hmotn. poťahovacej vrstvy vztiahnuté na celkovú hmotnosť častíc.
- 10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje častice majúce priemer 0,5 až 2,0 mm.
- 11. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prípravu tabliet s riadeným uvoľňovaním alebo tvrdých želatínových kapsúl z peliet obsahujúcich aspoň 70 % hmotn. chloridu draselného.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje- zmiešanie chloridu draselného s 0,1 až 0, 5% hmotn. antiadhézneho agens a 10 až 25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, prípadne obsahujúcej karboxymetylcelulózu sodnú;- konverziu zmesi na pelety spracovaním postupne s 15 až 20 % hmotn. vodného roztoku chloridu draselného, vodného hydrofobizujúceho agens zriedeného na 0,5 až 5 % hmotn. a prípadne vodou;- sušenie uvedených peliet;- poťahovanie uvedených sušených peliet poťahovacím roztokom, ktorý obsahuje vodnú disperziu kopolyméru etylakrylát/metylmetakrylát a/alebo kopolyméru metakrylátu amónneho ako agens vytvárajúceho tenkú vrstvu, hydrofobizujúce agens, 5 až 35 % hmotn. nižšieho alkanolu, mastenec a prípadne farbivo;- aplikovanie chloridu draselného na povrch uvedených potiahnutých častíc;- pokiaľ je požadované, zmiešanie uvedených potiahnutých častíc s nepotiahnutými časticami chloridu draselného, ktoré majú vyššie uvedené zloženie, a s vhodnými pomocnými agens alebo ich zmesou;- a lisovanie uvedenej zmesi do tabliet alebo plnenie do tvrdých želatínových kapsúl.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie koloidného oxidu kremičitého ako antiadhézneho agens.
- 14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie dimetylpolysiloxánu ako hydrofobizujúceho agens.
- 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozomletie zmesi chloridu draselného a antiadhézneho agens na stupeň, kde 90 % hmotn. rozomletého produktu má veľkosť častíc menšiu než 100 pm.
- 16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie etanolu, izopropanolu alebo ich zmesi pri príprave poťahovacieho roztoku.
- 17. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikovanie vodného roztoku chloridu draselného na povrch potiahnutých peliet, výhodne rozstrekovaním
- 18. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie mikrokryštalickej celulózy alebo laktózy ako pomocného agens, pokiaľ sa zmiešavajú potiahnuté a nepotiahnuté pelety.
- 19. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje- zmiešanie chloridu draselného s 0,1 až 0,3 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého- rozomletie uvedenej zmesi na častice, z ktorých 90 % má veľkosť častíc menšiu než 100 μπι;- zmiešanie uvedenej rozomletej látky s 10 až 25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy;- zmáčanie takto získanej zmesi postupne s 5 až 15 % hmotn. 20% hmotn. vodného roztoku chloridu draselného a 0,3 až 0,7 % hmotn. 1,5 až 2,5% hmotn. vodnej disperzie dimetylpolysiloxánu;- pokiaľ je požadované, rozstrekovanie vody na uvedenú zmes;- sušenie takto získaných peliet;- separovanie peliet majúcich veľkosť častíc medzi 0,8 mm a 1,6 mm;- poťahovanie uvedených peliet nanášanou tekutinou obsahujúcou 4 až 6 % hmotn. 35% vodnej disperzie etylakrylát/metylmetakrylát, 5 až 35 % hmotn. etanolu, 0,5 až 1,0 % hmotn. mastenca, 0,2 až 1,0 % hmotn. dimetylpolysiloxánu a 0,01 až 1,0 % hmotn. farbiva;- a aplikovanie 0,5 až 2,0 % hmotn. chloridu draselného na povrch uvedených potiahnutých peliet použitím vodného roztoku chloridu draselného.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmáčanie zmesi v odstredivom fluidizačnom peletizéri.
- 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie spôsobu vo fluidizačnom prístroji vybavenom rotačnou doskou.
- 22. Spôsob podľa nároku 12 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje vytváranie peliet v extrudéri upravujúcom ich sférický tvar.
- 23. Spôsob podľa nároku 12 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie tvorby peliet vo vysokorýchlostnom hnetacom stroji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9800369A HU221435B (en) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Pellet-based pharmaceutical composition of controlled release with high content of potassium-chloride, and process for it's production |
| PCT/HU1999/000013 WO1999042087A2 (en) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Controlled release potassium chloride pellet based pharmaceutical compositions having a high active ingredient content |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11882000A3 true SK11882000A3 (sk) | 2001-01-18 |
| SK287281B6 SK287281B6 (sk) | 2010-05-07 |
Family
ID=89996172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1188-2000A SK287281B6 (sk) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Viacdávková farmaceutická kompozícia v tuhej perorálnej forme s riadeným uvoľňovaním a spôsob jej prípravy |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2540499A (sk) |
| CZ (1) | CZ299182B6 (sk) |
| HU (1) | HU221435B (sk) |
| PL (1) | PL193028B1 (sk) |
| SK (1) | SK287281B6 (sk) |
| WO (1) | WO1999042087A2 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19928312A1 (de) * | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Schering Ag | Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| DE10347242A1 (de) * | 2003-10-10 | 2005-05-04 | Wella Ag | Farbstoffhaltige Pellets zum Färben von Keratinfasern |
| EP2023903B1 (en) * | 2006-05-19 | 2014-04-23 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation and surface coating of pellets |
| DE102008063800A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Beschichtete Färbemittel |
| CN102961363B (zh) * | 2012-12-14 | 2014-09-17 | 河南中帅医药科技股份有限公司 | 氯化钾缓释胶囊 |
| EP3213747B1 (en) | 2016-03-04 | 2019-02-13 | Laboratorio Reig Jofre S.A. | Tablets with a high-content of active ingredients useful for treating hair loss or stimulating its growth |
| EP4308286A1 (de) | 2021-03-16 | 2024-01-24 | Symrise AG | Wirkstoffkapseln |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0052075A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Körnige Arzneimittel-Retardform |
| HU187215B (en) * | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US5397574A (en) * | 1993-10-04 | 1995-03-14 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
-
1998
- 1998-02-20 HU HU9800369A patent/HU221435B/hu unknown
-
1999
- 1999-02-19 CZ CZ20002858A patent/CZ299182B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 PL PL343268A patent/PL193028B1/pl unknown
- 1999-02-19 WO PCT/HU1999/000013 patent/WO1999042087A2/en active IP Right Grant
- 1999-02-19 AU AU25404/99A patent/AU2540499A/en not_active Abandoned
- 1999-02-19 SK SK1188-2000A patent/SK287281B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK287281B6 (sk) | 2010-05-07 |
| WO1999042087A2 (en) | 1999-08-26 |
| PL193028B1 (pl) | 2007-01-31 |
| WO1999042087A3 (en) | 1999-11-25 |
| CZ299182B6 (cs) | 2008-05-14 |
| CZ20002858A3 (cs) | 2001-01-17 |
| HU221435B (en) | 2002-10-28 |
| PL343268A1 (en) | 2001-08-13 |
| AU2540499A (en) | 1999-09-06 |
| HU9800369D0 (en) | 1998-04-28 |
| HUP9800369A1 (hu) | 2000-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT392901B (de) | Verfahren zur herstellung einer granulaeren form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen | |
| DE69832731T2 (de) | Arzneimittel mit magensaftresistentem überzug und methode zur herstellung | |
| US4666703A (en) | Storage-stable, quick-disintegrating pressed shapes containing pharmaceutical active substances | |
| EP1187601B1 (en) | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile proton pump inhibitor | |
| DE69628551T2 (de) | Oral anzuwendende pharmazeutische dosierungsformen,enthaltend einem protonenpunpeninibitor und einen nicht-steriodalen antiinflamatorischen wirkstoff | |
| DE69732983T2 (de) | Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US5270055A (en) | Solid pharmaceutical sustained-release form | |
| MXPA02002197A (es) | Formas de administracion farmaceuticas orales con accion retardada. | |
| JPS629A (ja) | 持続放出性複合単位製剤 | |
| JPH0122245B2 (sk) | ||
| JP2003508430A (ja) | トラマドールサッカリナートを含有する徐放性投薬形 | |
| WO1996019200A1 (fr) | Preparation granulaire a liberation prolongee et procede de production | |
| DE19925710C2 (de) | Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer | |
| DE19927689A1 (de) | Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac | |
| JP3987282B2 (ja) | 粒状化結晶性イブプロフェンで被覆した粒子 | |
| EP0378137A2 (de) | Neue Arzneiform | |
| SK11882000A3 (sk) | Farmaceutické kompozície na báze peliet s riadeným uvoľňovaním chloridu draselného s vysokým obsahom aktívnej zložky | |
| CZ83299A3 (cs) | Dávková forma [R-(Z)]-alfa-(methoxyimino)-alfa-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitril monohydrochloridu s řízeným uvolňováním | |
| US20080113030A1 (en) | Sustained release tamsulosin formulations | |
| JPH04338323A (ja) | 放出制御製剤およびその製造法 | |
| SK282303B6 (sk) | Spôsob výroby liekovej formy obsahujúcej karbamazepín s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky | |
| JPS62181214A (ja) | 徐放性粒状物の製造法 | |
| DE10061136C1 (de) | Schnell zerfallende Tablette enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer | |
| DE4317172A1 (de) | Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben | |
| HU191102B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions of regulated dissolution of the active agents containing water-soluble inorganic pharmacons |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190219 |