MXPA02002197A - Formas de administracion farmaceuticas orales con accion retardada. - Google Patents

Formas de administracion farmaceuticas orales con accion retardada.

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MXPA02002197A
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Abstract

La presente invencion se refiere a formas farmaceuticas de administracion oral con una actividad al menos parcialmente con accion retardada. El agente activo farmaceutico que contienen estas formas de administracion, el tramadol, se encuentra al menos parcialmente en la forma de un compuesto formado in situ con una so1ubilidad en agua ? 100 mg/mm. La invencion tambien se refiere a metodos para preparar las formas de administracion inventivas.

Description

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN FARMACÉUTICAS ORALES CON ACCIÓN RETARDADA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de 5 administración farmacéuticas orales, a lo menos parcialmente con acción retardada, cuya sustancia activa tramadol existe al menos en parte como un compuesto formado in situ con una solubilidad en agua < 100 mg/ml, así como a métodos para su preparación. 10 La aplicación de principios activos farmacológicos en forma de preparaciones con acción retardadas constituye una mejora de la terapia para muchos principios activos, en particular para los principios activos analgésicos. El retardo permite, incluso con 15 principios activos farmacológicos con período de semidesintegración relativamente corto en el organismo, poner a disposición una preparación con actividad muy duradera y además evitar efectos secundarios mediante niveles sanguíneos mas uniformes y lograr que el paciente 20 se atenga de mejor manera a la prescripción de dosificación. El retardo de los principios activos farmacológicos se logra, por ejemplo, mediante la incorporación del principio activo en una matriz de retardo ^ ^mmáí á. ______ o mediante la aplicación de películas de cubiertas retardadores . El retardo de principios activos muy bien solubles en agua como, por ejemplo, el clorhidrato de tramadol, que es un analgésico para combatir dolores fuertes a intensos resulta frecuentemente complejo con el auxilio de películas de cubierta en virtud de que las películas de cubierta frecuentemente solo constituyen una barrera de difusión insuficiente para estos principios activos o debido a que durante el almacenaje sufre una modificación la permeabilidad de estas películas de cubierta (P.B. O'Donnell, J.W. McGinity, "Mechamcal Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", Drugs and the Pharmaceutical Science, Vol. 79, ed. J.W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basilea, Hong Kong 1997) . La elaboración de preparaciones con películas de cubierta retardadoras que se aplican sobre dispersiones acuosas requiere por lo tanto de complejos procesos de recubrimiento con varias capas de película o procesos de temperización que toman mucho tiempo como se describen, por ejemplo, en el escrito de patente US-5,645,858 y en los escritos de patente US-5, 580, 578, US-5, 681, 585, US-5,472,712 y en K. Bauuer, "Coated Pharmaceutical Dosage .. > d ia^~ -**->- •- Forms", medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Disertación, Universidad de Dusseldorf, 1987 o en F.N. Christensen, Proceed. Intern. Symp. Contr. Reí. Bioact. Mater. 17, 124, 1990. El retardo de los principios activos farmacéuticos también se puede lograr mediante la reducción de su solubilidad, por ejemplo mediante la formación de sales difícilmente solubles (H. Sucker, Pharmazeutische Technologie, Editorial Georg Thieme, Stuttgart, New York 1991) . Sin embargo el uso de este tipo de sales difícilmente solubles en formas de administración requiere en parte procesos de producción muy complejos para estas sales . Por consiguiente fue el objeto de la presente invención proporcionar formas de administración que no tienen las desventajas del estado de la técnica. Sorprendentemente se descubrió ahora que esta tarea se soluciona al proporcionar formas de administración farmacéuticas orales parcialmente con acción retardadas del tramadol cuya proporción retardada del principio activo existe como un compuesto formado in situ de tramadol y otro principio activo y/o coadyuvante con una solubilidad en agua < 100 mg/ml. Preferiblemente la solubilidad en agua del compuesto formado in situ es < 50 mg/ml, mas preferiblemente < 30 mg/ml, de manera muy particularmente preferida < 10 mg/ml. Para la elaboración del compuesto formado in situ el principio activo tramadol se hace reaccionar preferiblemente como sal soluble en agua, de manera particularmente preferida como clorhidrato de tramadol con una sal soluble en agua farmacéuticamente tolerable de otro principio activo o coadyuvante farmacéutico ácido que forma con el tramadol un compuesto con una solubilidad en agua < 100 mg/ml, preferiblemente < 50 mg/ml, mas preferiblemente < 30 mg/ml y de manera muy particularmente preferida < 10 mg/ml. Estos compuestos se clasifican como compuestos difícilmente solubles en agua. Por formación in situ en el sentido de la invención se entiende que el tramadol o respectivamente su sal soluble en agua se mezcla preferiblemente durante la elaboración de las formas de administración de conformidad con la invención con un principio activo o coadyuvante farmacéutico adicional ácido o su respectiva sal soluble en agua, se humecta repetidamente, opcionalmente se extruye o se formula mediante otra aplicación de energía. Como sal soluble en agua del principio activo farmacéutico ácido adicional y/o del coadyuvante biológicamente tolerable para la preparación del compuesto de tramadol formado in situ se usa preferiblemente la sal . ...»»w"^ de sodio de diclofenaco, naproxeno, del ácido acetilsalicílico, del ácido salicílico, del ácido benzoico o de la sacarina, ciclamato o acesulfam. Las formas de administración farmacéuticas orales con acción retardadas de conformidad con la invención pueden contener el componente de tramadol y la otra sustancia activa y/o auxiliar farmacéutica en proporciones molares aleatorias. En una modalidad preferida de las formas de administración de conformidad con la invención el componente de tramadol existe en exceso y se libera a al menos dos velocidades diferentes. Esto significa que además de la liberación retardada del tramadol a partir del compuesto formado in situ también se libera rápidamente como dosis inicial una parte del principio activo. En otra modalidad preferida de las formas de administración de conformidad con la invención el componente de tramadol y el otro principio activo o coadyuvante ácido farmacéutico existen en cantidades equimolares como el compuesto difícilmente soluble formado in situ. Con esto se consigue que los dos principios activos o respectivamente el principio activo/coadyuvante se liberen en forma retardada con la misma velocidad no obstante su eventualmente diferente solubilidad en agua original.
En una modalidad particularmente preferida de las formas de administración de conformidad con la invención se hicieron reaccionar in situ clorhidrato de tramadol y diclofenaco-sodio para formar un compuesto muy difícilmente soluble con una solubilidad en agua < 0.3 mg/ml. La proporción cuantitativa de tramadol a diclofenaco en estas formas de administración de conformidad con la invención es preferiblemente de 0.5:1 a 4:1, de manera particularmente preferida de 1:1 a 2:1. Preferiblemente el tramadol se usa en exceso para la reacción in situ con diclofenaco, de manera que estas formas de administración tienen una dosis inicial de tramadol de liberación rápida y una liberación retardada a la misma velocidad de tramadol y diclofenaco. Mediante la combinación con el principio activo de liberación inmediata como dosis inicial se obtiene una rápida mitigación del dolor. La liberación lenta de los principios activos a partir de la forma retardada permite luego mantener la actividad analgésica durante un tiempo mas largo. Las formas de administración con acción retardadas de conformidad con la invención que se prefieren igualmente contienen un compuesto formado in situ que se formó con cantidades equimolares de los principios activos tramadol y diclofenaco, de manera que la cantidad total de cada principio activo se libera retardada con la misma velocidad. Las formas de administración farmacéutica orales al menos parcialmente con acción retardadas del tramadol existen preferiblemente formuladas de manera multiparticular, muy preferiblemente como granulado, micropartículas, microtabletas o aglomerados, de manera muy particularmente preferida como aglomerados y opcionalmente llenados en cápsulas. Los aglomerados son de preferencia aglomerados producidos mediante extrusión o esferización que preferiblemente tienen un diámetro de 0.1 a 3 mm. Las formas de administración de conformidad con la invención también pueden existir formuladas como grageas o tabletas, preferiblemente tabletas de rápida desintegración. Las tabletas pueden estar constituidas por aglomerados comprimidos que muy preferiblemente se desintegran rápidamente. Una ventaja particular de las formas de administración de conformidad con la invención consiste en que el retardo del tramadol se logra ya durante la elaboración de la forma de administración mediante la formación in situ de un compuesto con una solubilidad en agua < 100 mg/ml de tramadol y otro principio activo y/o coadyuvante sin el uso de una matriz de retardo y/o una cubierta retardadora. Las formas de administración farmacéuticas de conformidad con la invención comprenden preferiblemente al menos una cubierta resistente a los jugos gástricos que se disuelve en función del pH. Mediante esta cubierta se logra que pasen el tracto estomacal sin disolverse y que el/los principio (s) activo (s) y/o coadyuvante (s) llegue (n) a ser controladamente liberado (s) solamente en el tracto intestinal. La cubierta resistente a los jugos gástricos se puede aplicar a partir de solución o dispersión acuosa y/o a partir de solución orgánica. Preferiblemente la cubierta resistente a los jugos gástricos se disuelve a un valor pH de entre 5 y 7. La cubierta resistente a los jugos gástricos consta preferiblemente de goma laca, copolímero de etilacrilato de ácido polimetacrilico o copolímero de ácido metacrílico/metilacrilato/metilacrilato, copolímeros de ácido metacrílico/metilmetacrilato, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o trimelitato de acetato de celulosa . Un retardo que sobrepase el retardo provocado in situ y por consiguiente una modificación adicional de la liberación del principio activo tramadol y opcionalmente otros principios activos se puede lograr según diversos métodos conocidos por el experto. Preferiblemente un retardo adicional se obtiene con el auxilio de cubiertas retardadoras . Entre las 1-1.*----, cubiertas retardadoras adecuadas se cuentan ceras o polímeros insolubles en agua como, por ejemplo, resinas acrílicas, preferiblemente poli (met) acrilatos, o celulosas insolubles en agua, preferiblemente etilcelulosa . Estos materiales son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen" , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, página 69 y siguientes, el cual con esto se introduce como referencia y por consiguiente es parte de la revelación. Para ajustar la velocidad de liberación de los principios activos es posible que las cubiertas retardadoras contengan opcionalmente, además de los polímeros insolubles en agua, polímeros no retardadores, preferiblemente solubles en agua, en cantidades de hasta 30 % en peso como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidropropilcelulosa, y/o formadores de poros hidrófilos como sacarosa, cloruro de sodio o manitol y/o los plastificantes conocidos. De manera también preferida las formas de administración de conformidad con la invención también pueden contener para un retardo adicional el compuesto de tramadol difícilmente soluble formado in situ en una matriz de retardo, preferiblemente uniformemente distribuido.
Como materiales de la matriz es posible usar materiales hidrófilos fisiológicamente tolerables que son conocidos por el experto. Como materiales de matriz hidrófilos se usan preferiblemente polímeros, de manera muy preferida éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De manera muy particularmente preferida se usan como materiales de la matriz etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxi-metilcelulosa, ácido poli (met ) acrílico y/o sus derivados como sus sales, amidas o esteres. También se prefieren como materiales de la matriz materiales hidrófobos como son polímeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos hidrófobos, o los correspondientes esteres o éteres, o mezclas de estos. Como materiales hidrófobos se usan de manera particularmente preferida mono o diglicéridos de ácidos grasos de C?2-30 y/o alcoholes grasos de C?2_3o y/o ceras o mezclas de estos. También es posible usar mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos mencionados como material de la matriz de retardo. Preferiblemente la liberación de los principios activos se ajustará de manera que las formas de administración de conformidad con la invención se administren a lo mucho dos veces, de manera particularmente preferida solamente una vez al día. El experto conoce en base a la actividad de los analgésicos en que cantidad se deberán usar para lograr el efecto deseado. Una posibilidad adicional de modificar la liberación del principio activo tramadol y opcionalmente otros principios activos a partir de las formas de administración de conformidad con la invención es mediante la variación de su superficie y/o mediante el uso de coadyuvantes hidrófilos. Un aumento de la superficie, por ejemplo mediante el uso de aglomerados mas pequeños provoca una liberación mas rápida de los principios activos. Un incremento de la cantidad de coadyuvantes hidrófilos en el núcleo del aglomerado como, por ejemplo, lactosa también conduce a una mas rápida liberación del principio activo/de los principios activos. Las formas de administración de conformidad con la invención son preferiblemente adecuadas para combatir dolores o para el tratamiento de incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, adicción a drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades anímicas o epilepsia. Otro objeto de la invención son métodos para preparar las formas de administración farmacéuticas orales al menos parcialmente con acción retardadas de conformidad con la invención en las que el tramadol o respectivamente su sal y otro principio activo o coadyuvante farmacéutico ácido o respectivamente sus respectivas sales solubles en agua y opcionalmente otros coadyuvantes se mezclan, se humecta repetidamente y se formulan con aplicación de energía. La mezcla se humecta preferiblemente con medios acuosos, de manera particularmente preferida con agua o soluciones acuosas de aglutinante. La aplicación de energía de preferencia tiene lugar en forma de presión y/o calor. En una modalidad preferida del método de conformidad con la invención la mezcla se somete a una humectación y granulado repetidos y a lo menos a una extrusión y luego opcionalmente se termina de formular. Preferiblemente después de cada etapa de humectación y granulado tiene lugar una extrusión y/o secado de la mezcla. Preferiblemente la mezcla se aglomera después de la humectación, granulación, extrusión y/o secado repetidos y opcionalmente después de entremezclar con otros coadyuvantes se comprime a tabletas. Preferiblemente tiene lugar una extrusión antes de la aglomeración. En una modalidad particularmente preferida del método de conformidad con la invención la mezcla humectada de las sales se granula, se extruye, se vuelve a humectar y granular, se extruye y a continuación se redondea. En otro método particularmente preferido la mezcla humectada se __________ rrfipiif-?fttfijilli É granula, se seca, se vuelve a humectar y granular, se extruye y a continuación se redondea. A los aglomerados se les proporciona una cubierta resistente a los jugos gástricos preferiblemente antes de comprimirlos. En una modalidad particularmente preferida del método de conformidad con la invención, para la preparación del compuesto que se forma in situ se usan clorhidrato de tramadol y diclofenaco-sodio . En cuanto tiene lugar una formulación final de las formas de administración de conformidad con la invención, esta se puede llevar a cabo según diversos métodos conocidos por el experto. Además, en función de la modalidad las formas de administración de conformidad con la invención pueden contener como componentes adicionales los coadyuvantes y aditivos usuales conocidos por el experto. En cuanto las formas de administración de conformidad con la invención comprendan cubiertas, estas se pueden aplicar mediante los procesos usuales como son, por ejemplo, en gragea, atomización de soluciones, dispersiones o suspensiones, métodos de fusión o métodos de aplicación de polvo. Las formas de administración de conformidad con la invención se caracterizan sorprendentemente por el hecho de que en la liberación del principio activo tramadol y eventualmente otros principios activos a partir de las formas de administración de conformidad con la invención no influye una variación de las condiciones de liberación dentro del marco usual como, por ejemplo, la concentración de iones de los reguladores, la presencia de sustancias tensioactivas, el uso de diversos tipos de regulador y/o cargas mecánicas diferentes. Incluso después de un almacenamiento mas prolongado a temperaturas elevadas de hasta 40°C no varían las velocidades para la liberación de los/del principio (s) activo (s) de las formas de administración de conformidad con la invención. Las formas de administración que se obtienen tienen un perfil de liberación estable al almacenamiento. Esta liberación de los principios activos a partir de las formas de administración farmacéuticas orales al menos parcialmente con acción retardadas tienen lugar según una cinética de liberación que de otra manera solo es posible obtener mediante complejos sistemas de matriz. Sorprendentemente se demuestra que es posible un retardo de los principios activos farmacéuticos sin el uso de los sistemas de retardo usuales. En este aspecto los perfiles de liberación se pueden modelar mediante la variación del tamaño de la forma medicamentosa y la incorporación de coadyuvantes solubles conservando la velocidad de liberación combinada para ambos principios activos.
Sorprendentemente esta liberación de ambos principios activos a partir de los compuestos de tramadol-diclofenaco difícilmente solubles producidos in situ a pesar de su tamaño de partícula muy pequeño en promedio < 5 µm tiene lugar de manera igual de retardada como la liberación de sales de tramadol y diclofenaco producidas por separado a partir de formas de administración idénticas que solo tienen tamaños de particula sustancialmente mayores de aproximadamente 20-100 µm. Puesto que el retardo del principio activo tramadol y opcionalmente otros principios activos se puede lograr en las formas de administración de conformidad con la invención sin el uso de otros sistemas de retardo, estas se pueden producir con ahorro de tiempo y de manera mas económica con una excelente capacidad de reproducción. La solubilidad de los compuestos de tramadol y del respectivo principio activo o coadyuvante farmacéutico ácido adicional se determinó como sigue: Se introdujo a 25°C en agua libre de iones una cantidad tal de los aglomerados respectivos producidos según el método de conformidad con la invención provistos con una cubierta de retardo que contienen un compuesto de tramadol, (1RS, 2RS) -2-[ (dimetilamino) metil]-1- (3-metoxifenil) -ciciohexanol, y el respectivo principio activo o coadyuvante farmacéutico ácido (correspondiendo aproximadamente 25 mg de aglomerados a 5 ml de agua libre de iones) que a esta temperatura se produjo una solución saturada que permaneció saturada incluso después de agitar durante 24 horas (Vibrax, ajuste del baño de agitación = 1200 a 25°C) . La gama correspondiente de solubilidad en saturación se estimó mediante ensayos previos en base a la respectiva sal de tramadol y del principio activo o coadyuvante farmacéutico ácido respectivo producidos por separado. Después del asentamiento de la solución saturada se separó mediante pipeta el sobrenadante transparente y se centrifugó durante 5 minutos a 3500 revoluciones por minuto. Una parte del sobrenadante transparente obtenido de esta manera se transfiere a frasquitos de prueba HPLC y se determina como norma la concentración del compuesto de tramadol y el correspondiente principio activo o coadyuvante farmacéutico ácido frente al clorhidrato de tramadol . El perfil de liberación de las preparaciones producidas en los ejemplos se determinó como sigue: Las preparaciones se analizaron o bien en un aparato de canasta giratoria (ejemplos 1 a 6) o en un aparato agitador de paletas (ejemplo 7) de acuerdo a la Farmacopea Europea a una temperatura de 37 °C (± 0.5°C) y a una velocidad de rotación de 100 min"1 y respectivamente 50 min"1. La preparación se analizó en 900 ml de jugo intestinal sintético sin enzimas (pH 7.2) como sigue: la del ejemplo 1 durante diez horas, la del ejemplo 6 durante cinco horas y la del ejemplo 5 durante cuatro horas. En los ejemplos 2 a 4 y 7 la preparación se analizó primero durante dos horas en 600 ml de jugo gástrico sintético sin enzimas (pH 1.2) y a continuación durante ocho horas adicionales en 900 ml de jugo intestinal sintético sin enzimas (pH 7.2). La cantidad de principios activos liberada en los momentos respectivos se determinó mediante HPLC. Los valores y curvas que se representan son los valores medios de respectivamente 3 pruebas. A continuación se explicará la invención en base a los ejemplos. Las explicaciones únicamente son ejemplares y no limitan la idea general de la invención. Ejemplos : Ejemplo 1: 125 g de clorhidrato de tramadol, 125 g de diclofenaco-sodio y 250 g de celulosa microcristalina (avicel PH 101, FMC) se mezclaron durante 10 minutos de manera homogénea en una mezcladora Kenwood Chef y a continuación se granularon con una cantidad de agua suficiente para humectar. La masa de granulado pegajosa, en na-au forma de terrones se extruyó a continuación en una extrusora Nica (tipo E140) con matriz de extrusión de 1.0 mm. En tanto que las cuerdas extruídas al principio todavía eran extremadamente pegajosas, ya durante el transcurso de la extrusión tuvo lugar la reacción a una masa extruída muy seca con insuficiente plasticidad para la subsiguiente esferización. La masa extruída se volvió a humectar y se volvió a granular. El granulado resultante se volvió a extruir en la extrusora Nica y la masa extruida húmeda se redondeó a continuación para formar aglomerados redondos de igual tamaño en una esferizadora Nica (tipo S450) . Los aglomerados se secaron en el armario de secado a una temperatura de aproximadamente 50 °C y se fraccionaron a fracciones de tamiz, siendo que > 90% de los aglomerados se encontraron dentro de la clase de cribado deseada de 800-1250 µm. Composición de los aglomerados: Tramadol-HCl 50 mg Diclofenaco-Na 50 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 100 mg 200 mg La solubilidad en agua del principio activo tramadol a partir del compuesto formado in situ se determinó en 0.36 mg/ml para los aglomerados precedentemente producidos de acuerdo al método anteriormente indicado. El perfil de liberación determinado de acuerdo al método precedentemente indicado fue como sigue: Ejemplo 2: 200 g de clorhidrato de tramadol, 100 g de diclofenaco-sodio, 22 g de ácido succínico en polvo y 332 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclaron de manera homogénea en una mezcladora Kenwood Chef y se procesaron de manera análoga al ejemplo 1 para obtener aglomerados. Composición de los aglomerados: Clorhidrato de tramadol 100 mg Diclofenaco-sodio 50 mg Acido succínico, en polvo 11 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 166 mg 327 mg A continuación 500 g de los aglomerados clasificados se recubrieron resistentes a los jugos gástricos en el lecho fluidizado a una temperatura de alimentación de aire de 40°C con una solución acuosa de goma laca, aplicándose un peso de 5 % en peso de goma laca con relación al peso de los aglomerados. Película de cubierta para aglomerados de 500 g: Solución acuosa de goma laca ASL 125 (contenido de sólidos 20%, Marchand & Cié) 125 g Citrato de trietilo 1.25 g Agua 136.25 g El perfil de liberación determinado como se indicó en lo precedente fue el siguiente: Ejemplo 3: 1.25 kg de clorhidrato de tramadol, 1.25 kg de diclofenaco-sodio, 1.0 kg de monohidrato de lactosa, 0.75 kg de celulosa microcristralina (Avicel PH 101, FMC) y 0.75 kg de celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) se mezclaron y granularon en un Diosna (tipo P25) . La producción de los aglomerados se llevó a cabo de manera análoga al ejemplo 1 con las siguientes modificaciones. El granulado húmedo, pegajoso no se extruyó después de la granulación sino que se extendió directamente sobre charolas de rejilla tapadas con hojas flexibles y se calentaron durante 20 minutos en el armario de secado a 50 a 70°C, siendo que se evitaron pérdidas de humedad. Después de esto el granulado se volvió a humectar y a granular. La extrusión se lleva a cabo en extrusora Nica (tipo E140) con boquilla de extrusión de 0.8 mm. La esferización de la masa extruida se llevó a cabo en la esferizadora Nica (tipo S450) . Después de secar los aglomerados en el armario de secado se clasificaron, siendo que entre > 90% de los aglomerados se encontraron en la clase de tamiz deseada entre 0.63 y 1.0 mm. Composición de los aglomerados: Clorhidrato de tramadol 75 mg Diclofenaco-sodio 75 mg Monohidrato de lactosa 60 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 45 mg Celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) 45 mg 300 mg *-"»--«--*• 5 kg de los aglomerados se recubrieron a continuación en un revestidor de esferas marca Hüttlin a una temperatura de alimentación de aire de 40 °C con 21 % en peso de Eudragit L-55, referido al peso total de los aglomerados, a partir de una dispersión acuosa de la composición siguiente: Película de cubierta para 5 kg de aglomerados: Eudragit L30D-55 (Rohm, Dispersión acuosa al 30% de copolímero 1:1 de etilacrilato de ácido polimetacrílico) 3500 g Eudragit NE30D (Rohm, Dispersión acuosa al 30% de copolímero de Metilmetacrilato de polietilacrilato) 315 g Citrato de trietilo 175 g Talco, micronizado 262.5 g Agua 3657.5 g Composición de las cápsulas: En cada caso 400 mg de los aglomerados recubiertos se llenaron junto con 46 mg de aglomerados de dosis inicial de tramadol (correspondiente a 25 mg de clorhidrato de tramadol, 10.5 mg de Avicel PH 105 y 10.5 mg de I-HPC LH31) en una máquina Zanasi E6 para cápsulas insertables con 2 estaciones de dosificación de aglomerados en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0.
El perfil de liberación determinado como se indicó en lo precedente fue el siguiente: Ejemplo 4: 1.5 kg de clorhidrato de tramadol, 1.0 kg de diclofenaco-sodio, 1.0 kg de monohidrato de lactosa, 0.75 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) y 0.75 kg de celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) se mezclaron y granularon en un Diosna (tipo P25) . La producción de los aglomerados se llevó a cabo en forma análoga al ejemplo 3 con las siguientes modificaciones. La reacción del diclofenaco-sodio con el clorhidrato de tramadol se llevó a cabo directamente después de la primera granulación en el mezclador mediante el calentamiento de la doble envoltura a una temperatura de 70 °C durante un período de tiempo de 30 minutos, siendo que la paleta agitadora se activó algunas veces durante cortos intervalos de tiempo. Después de la reacción se llevó a cabo directamente la segunda granulación sin vaciado. Composición de los aglomerados: Clorhidrato de tramadol 75 mg Diclofenaco-sodio 50 mg Monohidrato de lactosa 50 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 37.5 mg Celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) 37.5 mg 250 mg 5 kg de los aglomerados se recubrieron a continuación en un revestidor de esferas marca Huttlin a una temperatura de alimentación de aire de 40 °C con 22 % en peso de Eudragit L-55, referido al peso total de los aglomerados, a partir de una dispersión acuosa de la composición siguiente: Película de cubierta para 5 kg de aglomerados: Eudragit L30D-55 (Rohm, Dispersión acuosa al 30% de copolímero 1:1 de etilacrilato de ácido polimetacrílico) 3667 g Citrato de trietilo 220 g Talco, micronizado 550 g Agua 4913.5 g t *i* ,. j , Composición de las cápsulas: En cada caso 348 mg de los aglomerados recubiertos se llenaron junto con 46 mg de aglomerados de dosis inicial de tramadol (correspondiente a 25 mg de clorhidrato de tramadol, 10.5 mg de Avicel PH 105 y 10.5 mg de I-HPC LH31) en una máquina Zanasi E6 para cápsulas insertables con 2 estaciones de dosificación de aglomerados en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0. El perfil de liberación determinado como se indicó en lo precedente fue el siguiente: Ejemplo 5: 100 g de clorhidrato de tramadol, 69 g de sacarina-sodio y 169 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclan 10 minutos en forma homogénea en una mezcladora Kenwood Chef y a continuación se procesan de manera análoga al ejemplo 1 para obtener aglomerados. Composición de los aglomerados: Clorhidrato de tramadol 100 mg Sacarina-sodio 69 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 169 mg 338 mg El perfil de liberación determinado como se indicó en lo precedente fue el siguiente: Ejemplo 6: 100 g de clorhidrato de tramadol, 84 g de naproxeno-sodio y 184 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclaron 10 minutos de manera homogénea en una mezcladora Kenwood Chef y a continuación se procesaron de manera análoga al ejemplo 1 para obtener aglomerados. Composición de los aglomerados Clorhidrato de tramadol 100 mg Naproxeno-sodio 84 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 184 mg 368 mg El perfil de liberación determinado como se indicó en lo precedente fue el siguiente: Ejemplo 7: 5 1.5 kg de clorhidrato de tramadol, 1.0 kg de diclofenaco-sodio, 1.0 kg de monohidrato de lactosa, 0.75 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) y 0.75 kg de celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) se mezclaron 10 minutos de manera homogénea en un 10 Diosna (tipo P25) y se procesaron de manera análoga al ejemplo 3 para obtener aglomerados. Composición de los aglomerados: Clorhidrato de tramadol 75 mg Diclofenaco-sodio 50 mg 15 Monohidrato de lactosa 50 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 37.5 mg Celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) 37.5 mg 250 mg •*-aah&- 5 kg de los aglomerados se recubrieron a continuación en un revestidor de esferas marca Hüttlin a una temperatura de alimentación de aire de 40 °C con 21 % en peso de Eudragit L-55, referido al peso total de los aglomerados, a partir de una dispersión acuosa de la composición siguiente: Película de cubierta para 5 kg de aglomerados: Eudragit L30D-55 (Rohm, Dispersión acuosa al 30% de copolímero 1:1 de etilacrilato de ácido polimetacrílico) 3500 g Eudragit FS30D (Rohm, Dispersión acuosa al 30% de copolímero de Metilacrilatometilmetacrilato de ácido Polimetacrílico) 350 g Citrato de trietilo 210 g Monoestearato de glicerina (Cutina GMS, Henkel) 92.4 g Agua 3134.6 g A continuación se mezclan en cada caso 322.5 mg de aglomerados, correspondientes a una dosis de 75 mg de clorhidrato de tramadol y 50 mg de diclofenaco-sodio, primero con 22.5 mg de polivinilpirrolidona transversalmente reticulada (Kollidon CL, BASF) y luego con 205.6 mg de Cellactosa (Meggle) , 25 mg de clorhidrato de tramadol y 1.4 mg de estearato de magnesio y se comprimen ¡¿¡^¡¿¿^g^ para obtener tabletas oblongas de 7 x 14 mm con muesca de rotura y un peso de 577 mg. Estas se desintegran en el medio acuoso nuevamente a aglomerados individuales . El perfil de liberación determinado como se indicó en lo precedente fue el siguiente: í .. ?. A,.& < ¿ *

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES 1. Formas de administración farmacéuticas, orales, al menos parcialmente con acción retardadas de tramadol, caracterizadas porque su proporción retardada del principio activo farmacéutico existe como un compuesto con una solubilidad en agua < 100 mg/ml, formado in situ por tramadol y otra sustancia activa farmacéutica acida y/o sustancia auxiliar.
  2. 2. Formas de administración según la reivindicación 1, caracterizadas porque la solubilidad en agua es < 50 mg/ml, preferiblemente < 30 mg/ml, de manera particularmente preferida < 10 mg/ml.
  3. 3. Formas de administración según la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas porque para la producción del compuesto formado in situ el tramadol se aplica como sal soluble en agua, preferiblemente como clorhidrato de tramadol.
  4. 4. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque para la producción del compuesto que se forma in situ se usó una sal farmacéuticamente tolerable, soluble en agua, de otra sustancia activa farmacéutica o sustancia auxiliar acida.
  5. 5. Formas de administración según la reivindicación 4, caracterizadas porque como sal se usó sal de sodio de diclofenaco, naproxeno, ácido acetilsalicílico, del ácido salicílico, del ácido benzoico, de la sacarina, ciclamato o acesulfam.
  6. 6. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el componente de tramadol existe en exceso.
  7. 7. Formas de administración según la reivindicación 6, caracterizadas porque el tramadol se libera con al menos dos velocidades diferentes.
  8. 8. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el tramadol y la sustancia activa farmacéutica o sustancia auxiliar acida existen en cantidades equimolares como un compuesto formado in situ.
  9. 9. Formas de administración según la reivindicación 8, caracterizadas porque el tramadol y la sustancia activa o sustancia auxiliar acida se liberan a la misma velocidad.
  10. 10. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizadas porque para la formación in situ se usan como principios activos clorhidrato de tramadol y diclofenaco-sodio.
  11. 11. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque la proporción molar de tramadol a diclofenaco es de 0.5:1 a 4:1, preferiblemente de 1:1 a 2:1. --fc-t..
  12. 12. Formas de administración según la reivindicación 10 u 11, caracterizadas porque el tramadol y el diclofenaco se liberan a lo menos parcialmente con la misma velocidad.
  13. 13. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque el tramadol y el diclofenaco existen en forma equimolar como compuesto formado in situ y en cada caso se libera con la misma velocidad la cantidad total de cada principio activo.
  14. 14. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque existen formuladas en forma multiparticular, preferiblemente como granulados, micropartículas, microtabletas o aglomerados, preferiblemente como aglomerados opcionalmente llenados en cápsulas.
  15. 15. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque existen formuladas como grageas o tabletas, preferiblemente como tabletas de rápida desintegración.
  16. 16. Formas de administración según la reivindicación 15, caracterizadas porque las tabletas son aglomerados comprimidos.
  17. 17. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque comprenden a lo menos una cubierta resistente a los jugos . t . gástricos .
  18. 18. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17 para combatir dolores.
  19. 19. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
  20. 20. Método para preparar formas de administración orales a lo menos parcialmente con acción retardadas según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el tramadol y una sustancia activa y/o sustancia auxiliar acida farmacéutica se mezclan, se humectan varias veces y se formulan aplicando energía.
  21. 21. Método según la reivindicación 20, caracterizado porque la mezcla se humecta con medios acuosos, preferiblemente agua o soluciones acuosas de aglutinante .
  22. 22. Método según la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque la aplicación de energía tiene lugar en forma de presión y/o calor.
  23. 23. Método según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque la mezcla se somete a una humectación y granulado repetidos y a lo menos a una extrusión única y opcionalmente se termina entonces de formular .
  24. 24. Método según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque después de la repetida humectación, granulación, extrusión y/o secado se aglomera opcionalmente después de mezclarse con otros coadyuvantes.
  25. 25. Método según una de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque la mezcla humectada se granula, extruye, se humecta y granula nuevamente, se extruye y a continuación se aglomera.
  26. 26. Método según una de las reivindicaciones 20 a 23 caracterizado porque la mezcla humectada se granula, se seca, se humecta y granula nuevamente, se extruye y a continuación se aglomera.
  27. 27. Método según las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque los aglomerados se comprimen a tabletas .
  28. 28. Método según la reivindicación 27, caracterizado porque antes de comprimirse los aglomerados se recubren con al menos una cubierta resistente a los jugos gástricos.
  29. 29. Método según una o varias de las reivindicaciones 20 a 28, caracterizado porque como sal de tramadol se usa clorhidrato de tramadol y como principio activo adicional diclofenaco-sodio.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998036738A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AR049839A1 (es) * 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8221792B2 (en) * 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
AU2007254215A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of viral infections
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
ITPD20070274A1 (it) * 2007-08-08 2009-02-09 Sanypet S P A Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
CA2729015A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Mcneil-Ppc, Inc. Coated particles containing pharmaceutically active agents
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
WO2010078486A2 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
SG185642A1 (en) * 2010-07-12 2012-12-28 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd Diclofenac salt of tramadol
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
SG10201607085WA (en) 2011-01-07 2016-10-28 Elcelyx Therapeutics Inc Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
BR112014016808B1 (pt) 2012-01-06 2022-01-11 Anji Pharma (Us) Llc Uso de um composto de biguanida para a fabricação de um medicamento para baixar os níveis de glicose no sangue e para o tratamento de um distúrbio do metabolismo de glicose
JP6175074B2 (ja) * 2012-01-06 2017-08-02 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 代謝障害を治療するための組成物および方法
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014228861B2 (en) 2013-03-15 2018-05-24 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of topiramate
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
EP2968354B1 (en) 2013-03-15 2019-11-13 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of oxcarbazepine
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2020086673A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN110755396B (zh) * 2019-12-06 2022-04-08 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac

Also Published As

Publication number Publication date
BR0013823A (pt) 2002-07-23
CZ298948B6 (cs) 2008-03-19
US7906141B2 (en) 2011-03-15
DE50012448D1 (de) 2006-05-11
US7897173B2 (en) 2011-03-01
CO5190688A1 (es) 2002-08-29
IL148407A (en) 2007-05-15
PL354239A1 (en) 2003-12-29
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KR20020031418A (ko) 2002-05-01
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SK2362002A3 (en) 2002-07-02
DE19940944A1 (de) 2001-03-15
KR100735509B1 (ko) 2007-07-06
EP1207867A1 (de) 2002-05-29
WO2001015681A1 (de) 2001-03-08
CN1384739A (zh) 2002-12-11
EP1207867B1 (de) 2006-03-22
CA2382098A1 (en) 2001-03-08
ES2260042T3 (es) 2006-11-01
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ZA200202478B (en) 2003-07-22
CZ2002672A3 (cs) 2002-06-12
SK285943B6 (sk) 2007-11-02
CA2382098C (en) 2009-07-21
NZ517554A (en) 2004-08-27
HUP0302086A2 (hu) 2003-12-29
IL148407A0 (en) 2002-09-12
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AU781707B2 (en) 2005-06-09
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HK1047231B (zh) 2006-08-11
AR025427A1 (es) 2002-11-27
DE19940944B4 (de) 2006-10-12
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AU6699100A (en) 2001-03-26
RU2240786C2 (ru) 2004-11-27
ZA200202535B (en) 2003-09-23

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