MXPA06007316A - Formulacion farmaceutica de liberacion controlada - Google Patents

Abstract

En la presente invención, se describe una nueva formulación farmacéutica con liberación controlada de la substancia activa de dosis baja, libremente soluble en agua, usada durante cuando mucho una administración una vez al día. La sustancia activa es mantenida a una concentración terapéutica adecuada en la sangre durante al menos un periodo de 24 horas independiente del valor de pH fisiológico al cual estáexpuesta la formulación farmacéutica.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN CONTROLADA Campo de la invención La presente invención pertenece al campo de tecnología farmacéutica y se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada usada durante cuando mucho una vez al día. De manera más particular, la invención se refiere a una formulación farmacéutica de pellas de liberación controlada que comprende en el núcleo una baja dosis de una substancia activa, la cual es libremente soluble en agua y recubrimiento opcional. La liberación de la substancia activa desde el núcleo es controlada e independiente del valor de pH fisiológico del ambiente en el cual el núcleo es colocado.

Antecedentes de la invención Existe una constante necesidad de formulaciones farmacéuticas seguras y al mismo tiempo convenientemente administrables con liberación controlada de la substancia activa, las cuales son adecuadas durante cuando mucho una administración una vez al día. Cuando una substancia activa es administrada en dosis muy bajas, puede ser libremente soluble en agua y por lo tanto es absorbida rápidamente, de manera que alcanzar la liberación sostenida de tal substancia activa es de importancia clave para mantener las concentraciones en plasma terapéuticas. Las formulaciones farmacéuticas de liberación controlada con sistemas dependientes de pH son conocidas en el estado de la técnica. En tales sistemas, sin importar la formulación farmacéutica, la variabilidad en concentraciones de plasma de la substancia activa entre los individuos es mayor debido a las diferencias inter-individuales (tales como vaciado gástrico diferente, cambio de valores de pH a lo largo del tracto gastrointestinal, etc.). Un método de liberación controlada de una substancia activa libremente soluble en agua en dosis bajas es descrito en el artículo por Cowen J.A. , Griffin A. , Hayward M.A. y GRATTAN T.J. ; 15th Pharmaceutical Technology Conference, Oxford, UK, 1996. Las pellas feron preparadas al aplicar primero la substancia activa (10% en peso) a núcleos de azúcar-almidón neutrales y entonces aplicar un recubrimiento teniendo la función de control de liberación. Un ejemplo de una substancia activa con las características descritas es tamsulosin, que normalmente es dosificada en concentraciones extremadamente bajas (por ejemplo, aproximadamente 0.2% en peso de una formulación). Tamsulosin es un antagonista selectivo de receptores adrenérgicos a?A y ocio- ES indicado para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna. Por unión selectiva y competitiva a receptores postsinápticos de a,, relaja los músculos suaves en la próstata y cuello de vejiga urinaria, aumentando por ello el flujo urinarios, facilitando la urinación y mejorando otros síntomas de hiperplasia prostática benigna. El tamsulosin adminstrado oralmente en un estómago vacío tiene casi 100% de biodisponibilidad. Cuando se toma durante las comidas, su biodisponibilidad así como cmax son disminuidas.

El tamsulosin de formulaciones de liberación inmediata es absorbido rápidamente y las concentraciones en plasma aumentan rápidamente. Al desarrollar formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, puede hacerse un ¡portante paso para mejorar la tolerancia y prolongando la actividad de la substancia activa. Con formulaciones de liberación modificada, se disminuye la probabilidad de provocar vasodilatación y efectos laterales cardiovasculares relacionados. Sin embargo, después de la administración de dosis simple o múltiple de la formulación de liberación controlada comercialmente disponible de tamsulosin, se observa variabilidad inter-individual considerable en concentraciones en plasma (Lyseng-Williamson K.A. , Jarvis B. , Wagstaff A. J. ; Drugs, 2002, vol. 62, no. 1 , pp. 135-167(33) Adis International). Las formulaciones farmacéuticas para liberación controlada de tamsulosin son descritas en los siguientes documentos de patente: En la patente estadounidense no. 4,772,475, se describe una formulación de granulación sin recubrir para liberación controlada por lo cual se mencionan dificultades para aplicar recubrimientos gastro-resistentes. Tanto WO 03/039530 como WO 03/039531 describen tabletas comprimidas secas que comprenden tamsulosin; en la última solicitud, se describen tabletas de matriz teniendo una liberación modificada. En DE 202 19 293, se describen pellas comprendiendo tamsulosin, en las cuales la masa de recubrimiento calculada en una base de núcleo de pella seca es 2.5-15%, de preferencia 8-12%.

Las pellas son preparadas mediante granulación, secado, tamizado al tamaño de 0.3-0.9 mm, recubrimiento y re-secado. El tamsulosin es liberado en una manera dependiente de pH. Se reporta en la presente que el uso de agentes los cuales liberarían la substancia activa en una manera independiente del ambiente de pH, evitaría la liberación de la substancia activa después del contacto del recubrimiento de núcleo de pella con un fluido corporal. La HMPC es citada como un ejemplo de tal agente. De esta manera, en patentes y literatura relacionada con este campo, no pueden encontrarse referencias para resolver el problema para proporcionar una formulación farmacéutica (en particular en forma de pella) que permitiera la liberación de tamsulosin y/o substancias activas teniendo características similares en una manera independiente del pH. La presente invención está dirigida a preparar un sistema independiente de pH para liberación controlada de dosis muy bajas de una substancia activa, tal como tamsulosin, la cual sea libremente soluble en agua, manteniendo por ello una concentración terapéutica adecuada de la substancia activa en sangre a lo largo de 24 horas, permitiendo cuando mucho la administración una vez al día.

Breve descripción de la invención En el primer aspecto, la invención concierne a una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende un núcleo de pella a partir del cual una substancia activa de baja dosis, la cual es libremente soluble en agua, puede ser liberada en una manera controlada independientemente del pH, proporcionando por ello una menor variabilidad biológica. En otro aspecto, la invención concierne a una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende un núcleo de pella que comprende al menos un polímero permeable insoluble y al menos un surfatante y opcionalmente otros excipientes. En otro aspecto, la invención concierne a un proceso para la preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende la preparación de la mezcla de los ingredientes para el núcleo, granulación, extrusión y esferonización, secado y opcionalmente recubrimiento. En otro aspecto, la invención concierne al uso de tales formulaciones farmacéuticas con tamsulosin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente hemos encontrado que al usar diferentes polímeros permeables insolubles, puede alcanzarse la liberación independiente de pH de medicamentos solubles en agua administrados en dosis bajas. Por liberación controlada se quiere decir mantener concentraciones terapéuticas sobre al menos 24 horas, opcionalmente durante más tiempo, permitiendo por ello una dosificación de una vez al día o menos frecuente.

La substancia activa incorporada en el núcleo de pella de la formulación de la presente invención es administrada generalmente en dosis bajas, y así está libremente soluble y es rápidamente absorbida en el cuerpo. Un ejemplo de la substancia activa con estas características es tamsulosin o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la presente invención, "baja dosis" significa que tal baja concentración de la substancia activa es libremente soluble en agua. Además de la substancia activa, el núcleo de pella de la formulación de la invención comprende celulosa microcristalina, al menos un polímero permeable insoluble y opcionalmente surfactantes y otros excipientes. La celulosa microcristalina puede ser de cualquier forma comercialmente disponible, así como celulosa microcristalina silicificada y similares. La cantidad de celulosa microcristalina en el núcleo de pella puede ser desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 95%, de preferencia aproximadamente 75-90%, más preferiblemente aproximadamente 85%. Para control de liberación, los núcleos de pella pueden comprender polímeros permeables insolubles diferentes en la forma de polvos, granulos o dispersiones de agua, los cuales permiten la liberación independiente de pH de la substancia activa. Sorprendentemente hemos encontrado que para este fin, los polímeros acrílicos seleccionados son particularmente adecuados, tales como polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico o esteres de ácido acrílico o metacrílico, opcionalmente teniendo grupos funcionales, entre ellos en particular copolímeros de esteres metacrílicos con grupos funcionales de trimetilamonioetilo o amonioetilo o similares, copolímeros de ácido metacrílico y esteres metacrílicos, copolímeros de esteres metacrílicos, tipos diferentes de alquilcelulosas adicionales, tales como, por ejemplo, etilcelulosa o metilcelulosa o combinaciones diferentes de las mismas. Es particularmente adecuado el copolímero insoluble en agua de etilacrilato y metilmetacrilato en una proporción de 2: 1 , en la forma de una suspensión acuosa al 30%. La porción de tal polímero en el núcleo de pella es desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 27%, de preferencia aproximadamente 10 - 20%, más preferiblemente aproximadamente 14- 15%. Los surfactantes pueden ser iónicos o no iónicos. Ejemplos adecuados son oleato de sorbitán, laurato de sorbitán, lauril sulfato de sodio, esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, tal como Polysorbate® o una combinación de los mismos. El porcentaje de los surfactantes es desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.20%, de preferencia aproximadamente 0.15%. El diámetro de núcleos de pella es usualmente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2.00 mm, de preferencia desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 .25 mm. Un recubrimiento puede ser aplicado sobre el núcleo. De manera opcional, tal recubrimiento comprende al menos un polímero soluble a valores de pH mayores, esto es, mayor que aproximadamente pH 5.5, y al menos un polímero cuya solubilidad es independiente de pH. Tal recubrimiento puede asegurar el control de liberación adicional de la substancia activa, permitiendo por ello que menos de 10% de la substancia activa sea liberada en las primeras dos horas después de la ingestión. Una dispersión comprendiendo aproximadamente 15 - 20% de substancia seca ha sido encontrada como preferible para recubrimiento.

Además de los polímeros, el recubrimiento también puede comprender talco. La proporción en peso de polímero a talco es aproximadamente 2: 1 . Se usa agua desmineralizada como un solvente. El polímero soluble a valores de pH mayores es seleccionado de copolímeros de ácido metacrílico y acrilato y/o etilacrilato o esteres de hidroxialquilcelulosas. El polímero que tiene una solubilidad independiente de pH es seleccionado del mismo grupo como para el núcleo de pella. La cantidad del recubrimiento aplicado puede ser desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25%, de preferencia aproximadamente 5 - 10%, más preferiblemente aproximadamente 5 - 8%, muy preferiblemente aproximadamente 7% en peso en relación al peso de núcleos de pella secos. Los núcleos de pella son preparados mediante procesos convencionales en tecnología farmacéutica. Por ejemplo, una mezcla de tamsulosin, celulosa microcristalina, surfactantes, un polímero de sostenimiento de liberación y agua desmineralizada puede mezclarse a homogeneidad. El granulado puede ser extruído entonces y el extrudado esferonizado. Los núcleos resultantes pueden ser secados en un secador de lecho fluidizado. El recubrimiento es aplicado de preferencia al atomizar la dispersión en dispositivos de lecho fluidizado, tales como, por ejemplo, una cámara Wurster, Huettlin Kugelcoater y similares. Los parámetros de recubrimiento difieren de dispositivo a dispositivo; la temperatura del producto debería mantenerse por debajo de 30°C. Las pellas preparadas en tal manera deberían ser esparcidas en charolas para secarse a aproximadamente 40 - 60°C durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 horas. Las pellas pueden ser rellenadas en cápsulas de un tamaño adecuado o saquitos o comprimidas en tabletas. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende tamsulosin o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, puede ser usada para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna u otras enfermedades o desórdenes tratables con tamsulosin, ya sea sola o en combinación con otros principios activos.

EJEMPLOS La presente invención es ilustrada, pero no limitada en manera alguna, por los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 Método de preparación: Se combinan y mezclan hidrocloruro de tamsulosin y celulosa microcristalina. El lauril sulfato de sodio (Texapon K12®) es disuelto en agua y la solución es adicionada a la mezcla básica. Se adiciona una dispersión de Eudragit NE 30 D® y agua desmineralizada y se mezcla. A partir de la mezcla homogénea, se hacen los núcleos de pella usando el método de extrusión y esferonización. Los núcleos preparados pueden ser recubiertos con el recubrimiento como se describe en los ejemplos 4 y 5.

Ejemplo 2 Método de preparación: Se combinan y mezclan hidrocloruro de tamsulosin y celulosa microcristalina. Se disuelve Polysorbate 80® en agua y la solución se adiciona a la mezcla básica. Se adiciona una dispersión de Eudragit NE 30 D® y agua desmineralizada y se mezcla. A partir de la mezcla homogénea, se hacen los núcleos de pella usando el método de extrusión y esferonización. Los núcleos preparados pueden ser recubiertos con el recubrimiento como se describe en los ejemplos 4 y 5.

Ejemplo 3 Método de preparación: Se combinan y mezclan hidrocloruro de tamsulosin y celulosa microcristalina. Se disuelve Polysorbate 80® en agua y la solución es adicionada a la mezcla básica. Se adiciona una dispersión de Eudragit NE 30 D® y agua desmineralizada y se mezcla. A partir de la mezcla homogénea, se hacen los núcleos de pella usando el método de extrusión y esferonización. Los núcleos preparados pueden ser recubiertos con el recubrimiento como se describe en los ejemplos 4 y 5. Ejemplo 4 Método de preparación: Núcleos de pella secos son recubiertos con la dispersión de recubrimiento preparada en los tres pasos. Primero, ambas dispersiones de polímero son diluidas con agua desmineralizada y mezclada. Una suspensión de talco es agua desmineralizada es preparada por separado. Entonces la suspensión de talco es adicionada a la dispersión de Eudragit L 30 D-55® diluiída y se mezcla. Entonces la dispersión de Eudragit NE® diluida es adicionada y se mezcla nuevamente. La dispersión resultante es usada para recubrir los núcleos de pella en un dispositivo de lecho fluidizado.

Ejemplo 5 Método de preparación: Los núcleos de pella secos son recubiertos con la dispersión de recubrimiento preparada en tres pasos. Primero, ambas dispersiones de polímero son diluidas con agua desmineralizada y se mezclan. Una suspensión de talco en agua desmineralizada es preparada por separado.

Entonces la suspensión de talco es adicionada a la dispersión de Eudragit L 30 D-55® diluida y se mezcla. Entonces la dispersión de Eudragit NE® diluida es adicionada y mezclada nuevamente. La dispersión resultante es usada para recubrir los núcleos de pella en un dispositivo de lecho fluidizado.

Ejemplo 6 Método de preparación: Se combinan hidrocloruro de tamsulosin y celulosa microcristalina y se mezclan. Se adicionan etilcelulosa, solución acuosa de Polysorbate® y agua desmineralizada y se mezclan. A partir de la mezcla homogénea, los núcleos de pella se hacen usando el método de extrusión y esferonización. Los núcleos de pella secos son recubiertos con la dispersión de recubrimiento preparada en tres pasos. Primero, ambas dispersiones de polímero son diluidas con agua desmineralizada y se mezclan. Una suspensión de talco en agua desmineralizada es preparada por separado. Entonces la suspensión de talco es adicionada a la dispersión de Eudragit L 30 D-55® diluida y se mezcla. Entonces se adiciona la dispersión de Eudragit NE® diluida y se mezcla nuevamente. La dispersión resultante es usada para recubrir los núcleos de pella en un dispositivo de lecho fluidizado.

Ejemplo 7 Método de preparación: Se combinan y mezclan hidrocloruro de tamsulosin y celulosa microcristalina. Se disuelve lauril sulfato de sodio (Texapon K12) en agua y la solución es adicionada a la mezcla básica. La dispersión de Eudragit NE 30 D y agua desmineralizada y adicionada y mezclada. A partir de la mezcla homogénea, se hacen núcleos de pella usando el método de extrusión y esferonización. Los núcleos preparados pueden ser recubiertos con el recubrimiento como se describe en los ejemplos 4 y 5. La dispersión de recubrimiento en todos los ejemplos contiene 20% de substancia seca. La proporción de peso de polímero a peso de talco es 2: 1 , la proporción de polímeros es 3:1 a favor de Eudragit NE 30D®. Ambos polímeros están en la forma de una dispersión acuosa al 30%.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Una formulación farmacéutica de liberación controlada caracterizada porque comprende un núcleo de pella a partir del cual una substancia activa de baja dosis libremente soluble en agua, puede ser liberada en una manera controlada independientemente del pH, proporcionando por ello una menor variabilidad biológica.

2. Una formulación farmacéutica de liberación controlada caracterizada porque comprende un núcleo de pella que comprende al menos un polímero permeable insoluble y al menos un surfactante y opcionalmente otros excipientes.

3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho polímero permeable insoluble es seleccionado del grupo de polímeros acrílicos o alquilcelulosas o hidroxialquilcelulosas o una combinación de los mismos.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho polímero permeable insoluble es un copolímero de etilacrilato y metilmetacrilato en una proporción de 2:1 , estando opcionalmente en la forma de una dispersión acuosa al 30%.

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 -4, en donde el diámetro de los núcleos de pella es desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 .25 mm.

6. La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 -5, en donde dicho núcleo de pella es recubierto con un recubrimiento gastro-resistente y/o controlador de liberación.

7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la masa del recubrimiento aplicado es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10% en relación a la masa de núcleos de pella secos.

8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la masa del recubrimiento aplicado es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8% en relación a la masa de núcleos de pella secos.

9. La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 6-8, en donde el recubrimiento comprende a menos un polímero soluble a valores de pH mayores que aproximadamente 5.5 y al menos un polímero con una solubilidad independientede pH.

10. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho polímero soluble a valores de pH mayores es un copolímero aniónico de ácido metacrílico y etilacrilato y dicho polímero con solubilidad independiente de pH es un copolímero de etilacrilato y metilmetacrilato. 1 1 . La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 10, en donde las pellas son llenadas en cápsulas o saquitos o comprimidas en tabletas. 12. La formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 1 1 , en donde los núcleos de pella son preparados al usar los métodos de extrusión y esferonización. 13. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la substancia activa de dosis baja, libremente soluble, es tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 -1 3, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: preparación de la mezcla de los ingredientes para el núcleo, granulación, extrusión y esferonización, secado y opcionalmente recubrimiento. 15. El uso de la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna.