KR20040080550A - 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염산 탐스로신을 함유하는 방출 조절형 제제(controlled release formulation)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방출 조절 과립은 염산 탐스로신의 초기 방출 속도를 억제하여 부작용을 방지하고 약효를 지속시키는 효과를 얻을 수 있는 동시에, 제조 방법을 단순화하여 경제적 부가가치를 향상시킬 수 있다.

Description

염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제 및 그의 제조방법{A controlled release formulation comprising tamsulosin hydrochloride and a process for the preparation thereof}
본 발명은 염산 탐스로신을 함유하는 방출 조절형 제제(controlled release formulation)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
염산 탐스로신(tamsulosin hydrochloride)은 전립선 평활근 선택성 α1 차단제로서, 양성 전립선비대증에 따른 배뇨장애 등에 유용한 약물이며, 1일 투여 권장량이 0.2㎎ 내지 0.4㎎이다. 염산 탐스로신은 다른 약물에 비해 투여량이 상대적으로 낮고 생체내 흡수가 빠르기 때문에, 초기 혈중 약물 농도가 지나치게 상승한다면 곧바로 부작용과 연결될 수 있는 문제점을 안고 있다. 실제, 염산 탐스로신을 투여할 경우, 기립성 저혈압 (orthostatic hypotension) 또는 비정상적 사정(abnormal ejaculation) 등과 같은 심각한 부작용이 보고되고 있다.
한편, 대한민국 특허 제67,674호는 염산 탐스로신을 함유한 서방성 제제를 개시한 바 있다. 상기 종래기술에 따르면, 염산 탐스로신과 결정성 셀룰로오스, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단위 형성물질 50중량% 이상을 혼합하고, 이 혼합물에 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체인 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방출 조절제를 가한 후, 이를 과립화시켜 염산 탐스로신 함유 서방성 과립을 제조한다. 상기 단위형성물질로는 결정 또는 미결정 셀룰로오스가 바람직한 것으로 개시되어 있으며, 상기 방출 조절제로는 수불용성 고분자 물질로는 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체(상품명: 유드라짓®(Eudragit®) L100-55) 또는 에칠 셀룰로오스 또는 물 그 자체를 사용하는 것이 바람직한 것으로 개시되어 있다.
그러나, 상기 종래기술에 따라 서방성 제제를 제조할 경우, 산성조건인 제1액(약 pH 1.2)에서 최저 16.2%에서 최고 60.4%에 해당하는 약물이 방출되게 되며, 중성조건인 제2액(약 pH 6.8)으로 전이시킬 경우 1시간 만에 90% 이상의 약물이 방출되는 경우도 발생하여 서방성 제제화가 충분하지 못하다. 더욱이, 중성 조건에서 상대적으로 높은 서방출성을 나타내는 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체 함유 과립의 경우에도 pH 1.2에서 이미 30% 이상의 약물이 방출됨으로써 만족할 만한 서방성을 보이지 못하고 있다.
따라서, 염산 탐스로신의 주 부작용인 기립성 저혈압이, 약물 투여 후 4시간 이내에 빈번히 발생하며, 투여 환자 가운데 8.4% (0.4㎎ 염산 탐스로신 투여 시), 18.1% (0.8㎎ 염산 탐스로신 투여 시)에 해당하는 환자에게서 비정상적 사정(abnormal ejaculation)이 발생한다[Prescription Drug Reference(PDR), 2002]는 것을 감안하면, 상기 종래기술에 따른 서방성 제제는 약물의 방출을 더욱 낮게 제어해야 할 필요성이 있다.
또한, 상기 종래기술은 단위형성 물질로서 결정 또는 미결정 셀룰로오스가 바람직한 것으로 개시되어 있으나, 결정 또는 미결정 세룰로오스는 물과 접촉 시 신속히 물을 자신의 내부로 이끌어 들이는 성질이 있으므로 이로 인해, 약물 함유 매트릭스를 약화시켜 방출 조절을 더욱 어렵게 하는 문제점이 있다.
본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결한 방출 조절형 제제 즉, 초기 약물 방출을 충분히 낮게 함으로써 높은 약물 방출로 인한 기립성 저혈압, 비정상적 사정 등의 부작용을 감소시킴과 동시에 약효를 지속시킬 수 있는 방출 조절 과립을 제공한다. 또한, 본 발명은 제조 공정을 단순화한 방출 조절 과립의 제조방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
도 1은 본 발명에 따른 방출 조절 과립의 제1액(2시간) 및 제2액(추가 10시간)에서의 용출시험 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 과립코어; 및 카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체, 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제와 염산 탐스로신을 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된 약물코팅층을 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립을 제공한다.
또한, 본 발명은 카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체, 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제와 염산 탐스로신을 용매에 용해시켜 약물코팅액을 제조하는 단계; 및 과립코어 상에 상기 약물코팅액을 분무하여 약물코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립은 과립코어 및 방출조절제와 염산 탐스로신을 포함하는 약물코팅층을 포함한다. 또한, 상기 방출 조절 과립은 상기 약물코팅층 상에 상기 방출조절제가 추가로 코팅된 방출제어층을 더욱 포함하는 것이 바람직하며, 이때 방출조절제의 함량은 약물코팅층 총중량에 대하여 5 내지 30 중량%인 것이 바람직하다.
상기 과립코어로는 과립제조시 통상적으로 사용되는 수용성 및 비수용성 과립코어를 사용할 수 있다. 예를들면, Non-pareil®, Nu-Core®, Nu-Pareil®등의 슈가 스피어(sugar sphere)를 사용할 수 있으며, 옥수수 전분 등이 혼합된 슈가 스피어를 사용할 수도 있다.
상기 방출조절제로는 카르복시메칠에칠셀룰로오스 (Carboxymethylethylcellulose, CMEC), 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 (Hydroxypropylmethylcellulose phthalate, HPMCP), 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스 (Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, HPMCAS), 초산프탈산셀룰로오스 (Cellulose acetate phthalate, CAP), 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체(Methacrylic acid-ethyl acrylate co-polymer) 및 쉘락 (Shellac)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용한다.
상기 방출조절제는 염산 탐스로신과 함께 매트릭스(matrix)를 이루어 과립코어상에서 약물코팅층을 형성한다. 이와 같이 형성된 본 발명의 방출 조절 과립은 생체액과 접촉 시 생체액의 신속한 침투를 억제시키고 염산 탐스로신이 매트릭스 외부로의 확산되는 것을 효과적으로 억제시킬 수 있다.
상기에서 약물코팅층 중의 염산 탐스로신과 상기 방출조절제의 중량비는 1 : 50 내지 1: 400이 바람직하며, 1 : 150 내지 1 : 300 이 더욱 바람직하다.
본 발명의 방출 조절 과립의 약물코팅층은 물과 비친화성인 방출조절 보조제를 더욱 포함할 수 있다. 방출조절 보조제로서 결정 또는 미결정 셀룰로오스를 사용할 경우 상기에서 지적한 바와 같이 물과 접촉 시 신속히 물을 자신의 내부로 이끌어 들이는 성질이 있으므로 이로 인해, 이미 생성된 약물 함유 매트릭스를 약화시켜 방출 조절이 용이치 않게 된다. 따라서, 본 발명의 방출 조절 과립에 사용 가능한 방출 조절 보조제로는 인산수소칼슘(CaHPO4·H2O), 무수 인산수소칼슘(CaHPO4), 인산이수소칼슘 (Ca(H2PO4)2·H2O), 인산칼슘(Ca3(PO4)2), 탈크, 산화티탄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 콜로이달 실리카(Colloidal silica), 산화마그네슘, 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate), 및 왁스(wax)로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하다.
본 발명의 방출 조절 과립은 염산 탐스로신의 초기 방출을 효과적으로 억제할 수 있으며, 충분한 서방성 효과를 나타낸다. 특히, 본 발명의 방출 조절 과립은 대한약전 제7개정에 따른 용출시험(제2법)에 따라 초기 2시간 동안 제1액에서 및 2시간 이후부터 제2액에서 염산 탐스로신의 방출량을 측정했을 때, 초기 2시간 동안 제1액에서 염산 탐스로신의 총방출이 10 중량% 이하(바람직하게는 2 중량% 이상 10 중량% 이하)이고, 상기 초기 2시간 동안 제1액 및 1시간 동안 제2액에서의 염산 탐스로신의 총방출이 60 중량% 이하(바람직하게는 30 중량% 이상 50 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 40%)인 방출 조절 과립이 바람직하다.
본 발명의 방출 조절 과립은 위장 조건(pH 1.2)에서 부작용을 최소화하면서 초기 약효 발현을 효과적으로 실현할 수 있는 용출(2 중량% 이상 10 중량% 이하)을 나타낼 뿐 아니라, 약물의 흡수 지점인 소장 조건(pH 6.8)에서도 효과적인 서방화를 나타낸다.
본 발명은 상기 성분 이외에 과립 제제화에 통상적으로 사용할 수 있는 첨가제, 예를 들어 코팅막의 원활한 생성과 시각적 효과를 위해 가소제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명은 상기 방출 조절 과립의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 염산 탐스로신과 카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체, 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제를 용매에 용해 또는 현탁시켜 약물코팅액을 제조하는 단계; 및 과립코어 상에 상기 약물코팅액을 분무하여 약물코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 상기 약물코팅층 상에 방출조절제를 추가로 코팅함으로써 추가의 방출제어층을 형성하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 과립코어는 상기한 과립코어를 사용할 수 있으며, 염산 탐스로신과 방출조절제의 중량비는 1 : 50 내지 1: 400, 더욱 바람직하게는 1 : 150 내지 1: 300 으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 상기 약물코팅액 제조 시 상기한 방출 조절 보조제를 용해 또는 현탁시키는 단계를 더욱 포함할 수 있으며, 과립 제조시 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를들어 스테아린산 마그네슘 등의 활택제, 가소제, 착색제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 약물코팅액 제조 시 사용되는 용매로는 물,에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 통상의 유동층 코팅기(fluidized bed coating machine)을 사용할 수 있으며, 예를들면, GPCG®(Glatt사, 독일), SPIR-A-FLOW®(Freund사, 일본), Granurex®(Freund사, 일본) 등을 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명의 제조방법은 단일 장치 내에서 코팅과 건조 작업이 동시에 이루어지게 되므로, 별도의 과립을 제조하고 이를 건조하는 종래의 제조방법(대한민국 특허 제67,674호)에 비해 간단하고 제조경비를 절감할 수 있을 뿐 아니라 단위 작업 용량을 손쉽게 확대할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1.
염산 탐스로신 1g과 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 200g을 물, 에탄올, 및 아세톤(2:8:1, 중량비)의 혼합용매 (2,000g)에 용해시킨 후, 스테아린산 마그네슘을 고형분 함량 총 중량의 0.3%에 해당하는 양을 균일하게 현탁시켜 약물코팅액을 제조하였다. 슈가 스피어(Non-pareil®) 800g을 유동층 코팅기(GPCG1®, Glatt사, 독일)에 넣은 후, 상기 약물코팅액을 배기온도가 60℃ 부근이 되도록 분무/코팅하여 방출 조절 과립을 제조하였다.
실시예 2.
프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 대신 카르복시메칠에칠셀룰로오스 200g을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 실시하여 방출 조절 과립을 제조하였다.
실시예 3.
염산 탐스로신 1g과 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스 200g을 물 (2,000g)에 현탁시킨 후, 스테아린산 마그네슘을 고형분 함량 총 중량의 0.3%에 해당하는 양을 균일하게 현탁시켜 실시예1의 방법으로 실시하여 방출 조절 과립을 제조하였다.
실시예 4.
프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 대신 초산프탈산셀룰로오스 200g을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 실시하여 방출 조절 과립을 제조하였다.
실시예 5.
약물코팅액에 인산수소칼슘 48g을 추가로 가하고 총 고형분 함량 대비 0.3%에 해당하는 스테아린산 마그네슘을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 실시하여 방출 조절 과립을 제조하였다.
실시예 6.
실시예 5에서 제조한 방출 조절 과립에 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 13g을 에탄올 및 디클로로메탄(1:1, 중량비)의 혼합용매 (200g)에 용해시켜 제조한 용액을 실시예 5에서 제조한 방출 조절 과립에 배기온도가 50℃ 부근이 되도록 분무/코팅하여 방출 조절 과립을 제조하였다.
시험예. 용출시험
실시예 6에서 제조한 방출 조절 과립을 제1액(대한약전 제7개정, pH1.2) 500ml에서 패들 회전수 50rpm의 조건으로 2시간 동안 용출시험을 실시한 뒤, 제2액(대한약전 제7개정, pH6.8) 500 ml에서 동일한 회전 조건으로 추가로 10시간 동안 용출시험을 하였다. 그 결과는 도1과 같다.
도1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제1액에서 초기 2시간 동안의 염산 탐스로신의 방출량이 6 중량%이었으며, 제2액에서 초기 1시간 까지의 총 방출량이 약 41 중량%로서. 본 발명에 따른 방출 조절 과립은 부작용 발현이 최소화되고 우수한 서방성을 가지는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 방출 조절 과립은 약물 방출을 원활히 제어하여 부작용 발현 가능성을 최소화할 수 있는 서방성 제제로서, 그 제조방법은 별도의 건조 작업 없이 단일 공정화함으로써 생산성을 향상시킬 수 있다.

Claims (9)

  1. 과립코어; 및
    카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체, 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제와 염산 탐스로신을 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된 약물코팅층;
    을 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출조절제가 상기 약물코팅층 상에 추가로 코팅된 방출제어층을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물코팅층이 인산수소칼슘(CaHPO4·H2O), 무수 인산수소칼슘(CaHPO4), 인산이수소칼슘 (Ca(H2PO4)2·H2O), 인산칼슘(Ca3(PO4)2), 탈크, 산화티탄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 콜로이달 실리카(Colloidal silica), 산화마그네슘, 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate), 및 왁스(wax)로 이루어진 군으로부터 선택된 방출조절 보조제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물코팅층 중의 염산 탐스로신 및 방출조절제의 중량비가 1 : 50 내지 1: 400인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대한약전 제7개정에 따른 용출시험(제2법)에 따라 초기 2시간 동안 제1액에서 및 2시간 이후부터 제2액에서 염산 탐스로신의 방출량을 측정했을 때, 초기 2시간 동안 제1액에서 염산 탐스로신의 총방출이 10 중량% 이하이고, 상기 초기 2시간 동안 제1액 및 1시간 동안 제2액에서의 염산 탐스로신의 총방출이 60 중량% 이하임을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립.
  6. 카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산-에칠 아크릴레이트 공중합체, 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제와 염산 탐스로신을 용매에 용해 또는 현탁시켜 약물코팅액을 제조하는 단계; 및
    과립코어 상에 상기 약물코팅액을 분무하여 약물코팅층을 형성하는 단계;
    를 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약물코팅층 상에 방출조절제를 추가로 코팅함으로써 추가의 방출제어층을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 약물코팅액 제조시 상기 약물코팅층이 인산수소칼슘(CaHPO4·H2O), 무수 인산수소칼슘(CaHPO4), 인산이수소칼슘 (Ca(H2PO4)2·H2O), 인산칼슘(Ca3(PO4)2), 탈크, 산화티탄, 탄산칼슘, 황산칼슘, 콜로이달 실리카(Colloidal silica), 산화마그네슘, 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate), 및 왁스(wax)로 이루어진 군으로부터 선택된 방출조절 보조제를 용해 또는 현탁시키는 단계를 더욱 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 염산 탐스로신과 방출조절제의 중량비는 1 : 50 내지 1: 400인 염산 탐스로신 함유 방출 조절 과립의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20060093931A (ko) * 2005-02-23 2006-08-28 센츄론(주) 펠렛타입의 방출제어형 탐술로신 제제

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