KR100499320B1 - 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제 - Google Patents

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박준상
권민창
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Abstract

본 발명은 염산 탐스로신을 함유하는 방출 조절형 제제(controlled release formulation)에 관한 것이다. 본 발명의 방출 조절형 제제는 염산 탐스로신의 방출이 2단계로 제어됨으로써, 부작용을 방지하고 약효를 지속시키는 효과를 얻을 수 있다.

Description

염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제{Controlled release formulations of tamsulosin hydrochloride}
본 발명은 염산 탐스로신을 함유하는 방출 조절형 제제(controlled release formulation)에 관한 것이다.
염산 탐스로신(tamsulosin hydrochloride)은 전립선 평활근 선택성 α1 차단제로서, 양성 전립선비대증에 따른 배뇨장애 등에 유용한 약물이며, 1일 투여 권장량이 0.2㎎ 내지 0.8㎎이다. 염산 탐스로신은 다른 α1 차단제 즉, 독사조신(Doxazosin), 테라조신(Terazosin)과 달리 전립선 평활근에 대한 선택성이 높고 혈관에 대한 작용이 낮아 기립성 저혈압 등의 부작용을 크게 감소시킨 약물로 알려져 있다. 그러나, 약효가 매우 강하여 투여량이 매우 낮고 생체 내 흡수 또한 매우 빠르기 때문에, 전립선 평활근에 대한 높은 선택성에도 불구하고 초기 혈중 약물 농도가 지나치게 상승하면 기립성 저혈압 (orthostatic hypotension) 등의 부작용이 발생하게 된다.
이 같은 문제를 극복하기 위해 미국특허 제4,772,475호(대한민국 특허 제67,674호)는 염산 탐스로신을 함유한 서방성 제제를 개시한 바 있다. 상기 종래기술에 따르면, 염산 탐스로신과 결정성 셀룰로오스, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단위 형성물질 50중량% 이상을 혼합하고, 이 혼합물에 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체인 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방출 조절제를 가한 후, 이를 과립화시켜 염산 탐스로신 함유 서방성 과립을 제조한다. 상기 단위형성물질로는 결정 또는 미결정 셀룰로오스가 바람직한 것으로 개시되어 있으며, 상기 수불용성 고분자 물질로는 메타아크릴산-아크릴산에칠 공중합체(상품명: 유드라짓® (Eudragit® ) L100-55) 또는 에칠 셀룰로오스 또는 물 그 자체를 사용하는 것이 바람직한 것으로 개시되어 있다.
그러나, 상기 종래기술에 따라 서방성 제제를 제조할 경우, 산성조건인 제1액(약 pH 1.2)에서 용출 개시 후 1시간에 최저 16.2%, 최고 60.4%에 해당하는 약물이 방출되게 되며, 산성 조건 용출 개시 후 1시간 후에 중성조건인 제2액(약 pH 6.8)으로 전이시킬 경우 1시간 만에 90% 이상의 약물이 방출되는 경우도 발생하여 서방성 제제화가 충분하지 못하다.
또한, 미국특허 제6,328,979호는 탐스로신과 같은 이온성 약물에, 약물과 반대전하를 띠는 이온성 물질을 첨가하여 소수성을 증대시킴으로써 약물 방출을 제어하는 기술을 개시하고 있으나, 주사제용 서방성 제형으로 그 사용이 국한되어 있다.
한편, 본 발명자들은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 효과적으로 해결할 수 있는 방출 조절형 제제 즉, 제제 주위의 pH 변화와 무관하게 약물 방출을 일정하게 유지시킴으로써, 염산 탐스로신 투여 시 발생할 수 있는 기립성 저혈압, 비정상적 사정 등의 부작용을 감소시킴과 동시에 약효를 지속시킬 수 있는 방출 조절형 제제를 개발하여 특허출원을 완료한 바 있다(대한민국 특허출원 제10-2003-78647호, 2003. 11. 7).
본 발명자들은 상기 본 발명자들이 개발한 방출 조절형 제제가 장용성 채널 형성제를 포함하여 2단계로 약물 방출을 제어할 경우, 일정한 서방성을 유지함과 동시에 약물 흡수 부위인 소장에서 충분한 약물 방출이 이루어짐으로써 더욱 효과적으로 약효를 획득할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 약물의 방출을 2단계로 제어함으로써, 부작용을 감소시키고 충분한 체내 효과를 발현할 수 있는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 (a) 과립코어, (b) (i) 에칠셀룰로오스; 히드록시에칠셀룰오스; 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체[poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1 : 2 : 0.1]; 및 폴리비닐아세테이트[poly(vinylacetate)]로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제와 (ii) 염산 탐스로신을 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된 약물코팅층, (c) (i) 에칠셀룰로오스; 히드록시에칠셀룰오스; 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체; 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제, 및 (ii) 카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타아크릴산-아크릴산에칠 공중합체, 메타아크릴산-메타아크릴산메칠 공중합체, 쉘락, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 채널 형성제가 상기 약물코팅층 상에 추가로 코팅된 방출제어층을 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 방출 조절형 제제는 경구투여 시, 산성 환경의 위장에 체류하는 동안은 그 방출속도를 억제함으로써 지나치게 빠른 방출로 인해 발생하는 부작용을 억제할 수 있고, 위장을 통과하여 중성 환경의 소장으로 이행된 뒤에도 역시 일정 정도 서방출성을 나타냄과 동시에 약물 흡수 부위인 소장에서 충분한 약물 방출이 이루어짐으로써, 충분한 약효를 획득할 수 있다. 즉, 본 발명의 방출 조절형 제제는 제제가 소장으로 진입한 뒤에도 일정 정도의 서방성을 유지함과 동시에 위장에서의 방출에 비해 더욱 신속한 방출을 달성할 수 있다.
본 발명의 방출 조절형 제제는 전술한 바와 같이, 산성 환경에서 중성 환경으로 전이될 경우, 방출이 급격히 빨라지면서도 최소 5시간 이상 서방출성을 유지함으로써 염산 탐스로신의 부작용 발현 억제와 약효의 극대화를 동시에 추구할 수 있다. 본 발명의 방출 조절형 제제를 완충액 전환(buffer transition) 용출시험법을 통해 시험할 경우, pH 1.2 완충액 2시간까지는 약 40% 이하의 약물 방출이 일어난 뒤 pH 7.2 완충액으로 전환된 후 5시간 이상 약물 방출이 지속됨과 동시에, pH 7.2 완충액으로 전환 후의 약물 방출속도가 pH 1.2 완충액에서 비해 크게 빨라지는 특징을 나타낸다.
본 발명의 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제는 (a) 과립코어, (b) 방출조절제와 염산 탐스로신을 포함하는 약물코팅층, 및 (c) 상기 방출조절제 및 장용성 채널 형성제가 상기 약물코팅층 상에 코팅된 방출제어층을 포함한다.
상기 과립코어로는 과립제조시 통상적으로 사용되는 수용성 및 비수용성 과립코어를 사용할 수 있다. 예를들면, 백당, 옥수수 전분, 미결정셀룰로오스 재질의 비활성 지지체로서 Non-pareil®, Nu-Core®, Nu-Pareil® 등의 슈가 스피어(sugar sphere)를 사용할 수 있으며, 옥수수 전분 등이 혼합된 슈가 스피어를 사용할 수도 있다. 코어의 형태로는 불규칙한 외형을 갖는 과립코어도 사용할 수 있으나, 균일한 약물 방출을 위해서는 가능한 한 구형에 가까운 것이 바람직하다.
상기 방출조절제로는 에칠셀룰로오스; 히드록시에칠셀룰오스; 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체[poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1 : 2 : 0.1]; 및 폴리비닐아세테이트[poly(vinylacetate)]로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이 중, 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체 또는 폴리비닐아세테이트를 바람직하게 사용할 수 있고, 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체를 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 에칠 아크릴레이트 1 중량부에 대하여 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체로는 유드라짓 RS®(Eudragit RS®, Degussa사)를 사용할 수 있으며, 제조시 별도의 용매사용이 필요없을 뿐 아니라 환경오염의 문제가 없는 수성 분산액 형태의 공중합체, 즉 유드라짓 RS 30D®(Eudragit RS 30D®, Degussa사)를 더욱 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐아세테이트[poly(vinylacetate)]는 상업적으로 구입가능한 콜리코트 SR 30D®(Kollicoat SR 30D®, BASF Co.사)가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 방출조절제는 염산 탐스로신과 함께 매트릭스(matrix)를 이루어 과립코어상에서 약물코팅층을 형성한다. 이와 같이 형성된 본 발명의 방출 조절형 제제는 생체액과 접촉 시 생체액의 신속한 침투를 억제시키고 염산 탐스로신이 매트릭스 외부로 확산되는 것을 효과적으로 억제시킬 수 있다.
상기 약물코팅층 중의 염산 탐스로신 및 방출조절제의 중량비(고형분으로서)는 1 : 10 내지 1 : 200이 바람직하며, 1 : 40 내지 1 : 120이 더욱 바람직하다.
본 발명의 2차 방출조절층에 해당하는 상기 방출제어층은 상기에서 언급한 방출조절제 및 장용성 채널 형성제가 상기 약물코팅층 상에 코팅되어 이루어진다.
상기 방출제어층 중에 코팅되는 상기 방출조절제의 함량은 염산 탐스로신 1 중량부에 대하여 30 내지 100 중량부가 바람직하며, 34 내지 52 중량부가 더욱 바람직하다.
상기 장용성 채널 형성제로는 카르복시메칠에칠셀룰로오스(CMEC, Carboxymethylethylcellulose), 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMCP, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMCAS, Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 초산프탈산셀룰로오스(CAP, Cellulose acetate phthalate), 메타아크릴산-아크릴산에칠 공중합체[Poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) 1:1], 메타아크릴산-메타아크릴산메칠 공중합체[Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) 1:1], 쉘락(Shellac), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 장용성 채널 형성제 중, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스를 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 장용성 채널 형성제의 함량은 염산 탐스로신 1 중량부에 대하여 바람직하게는 5 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 중량부일 수 있다.
본 발명의 방출 조절형 제제는 상기 약물코팅층 및/또는 상기 방출제어층에 약제학적으로 허용가능한 가소제, 차광제, 활택제, 착색제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물코팅층 및/또는 상기 방출제어층은 디부틸세바케이트, 트리에칠시트레이트, 프로필렌글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 가소제; 산화티탄 등의 차광제; 탈크, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제; 착색제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 방출 조절형 제제는 상기 방출조절제 및 염산 탐스로신을 포함하는 약물코팅액을 과립코어 상에 코팅하여 약물코팅층을 형성하고, 상기 방출조절제 및 장용성 채널 형성제를 포함하는 2차 코팅액을 상기 약물코팅층 상에 코팅함으로써, 제조할 수 있다. 또한, 상기 약물코팅액 또는 2차 코팅액은 약제학적으로 허용가능한 가소제, 차광제, 활택제, 착색제 등을 더욱 포함할 수 있다.
상기 코팅액 제조에 있어서, 유드라짓 RS 30D® 또는 콜리코트 SR 30D®는 수성 분산액의 형태를 가짐으로써, 이들 방출조절제 또는 약물(염산 탐스로신)을 용해시키기 위해 별도의 용매를 사용할 필요가 없어, 제조공정을 더욱 간단하게 수행할 수 있다. 수성 분산액 형태가 아닌 유드라짓 RS 계열의 공중합체(예, 유드라짓 RS100) 또는 콜리코트(예, 콜리돈(Kollidon) SR)를 사용할 경우에는 물, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 방출 조절형 제제의 제조시에는, 통상의 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator or coater), SPIR-A-FLOW®(Freund사, 일본), Granurex®(Freund사, 일본) 등을 사용할 수 있다.
상기 각각의 층 형성 단계, 즉 약물코팅층 및 방출제어층 형성단계의 전 공정은 단일 설비내에서 수행될 수 있으며, 건조 공정 역시 별도 설비의 사용없이 단일설비 내에서 이루어질 수 있다. 따라서, 별도의 과립을 제조하고 이를 건조하는 종래의 제조방법(미국특허 제4,772,475호, 대한민국 특허 제67,674호)에 비해 간단하고 제조경비를 절감할 수 있을 뿐 아니라 단위 작업 용량을 손쉽게 확대할 수도 있어 생산성을 높일 수도 있다.
본 발명의 방출 조절형 제제는 다양한 약제학적 제형을 가질 수 있으며, 바람직하게는 과립 형태를 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 방출 조절형 제제는 과립형태로 제조하여, 적절한 캅셀에 충진하여 캅셀제로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1.
염산 탐스로신 1.000g, 탈크 12.2g, 트리에칠시트레이트 12.2g을 유드라짓 RS 30D® (Degussa 사) 203g에 넣어 완전히 혼화하고, 추가적으로 정제수를 넣어 3배로 희석하여 코팅액을 제조하였다. 슈가 스피어 약 761g을 Granurex GX20®(Freund사, 일본)에 넣은 뒤 배기 온도 약 40℃를 유지하면서 상기 코팅액을 서서히 가하면서 코팅하여 약물코팅층을 함유하는 과립을 제조하였다.
콜리코트 SR 30D®(Kollicoat SR 30D®, BASF Co.사) 344g, 트리에칠시트레이트 11.5g, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스 15.5g을 완전히 혼화하고, 정제수로 3배 희석한 뒤 탈크 23.7g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기에서 제조한 약물코팅층을 함유하는 과립 약 847g을 Granurex GX20®(Freund사, 일본)에 넣은 뒤 배기 온도 약 40℃를 유지하면서 상기 코팅액을 서서히 가하면서 코팅하여 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 과립을 제조하였다.
실시예 2 내지 6.
하기 표1의 성분 및 함량을 사용하여, 실시예 1의 제조과정을 반복하여 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 과립을 제조하였다.
코팅층 구성성분 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
과립코어 슈가스피어 761g 761g 761g 761g 700g
약물코팅층 염산 탐스로신 1g 1g 1g 1g 1.078g
유드라짓 RS 30D® 203g 203g 203g 203g 219g
트리에칠시트레이트 7.3g 12.2g 6.1g 8.5g 13.1g
프로필렌글리콜 4.9g - 6.1g 3.7g -
탈크 12.2g 12.2g 12.2g 12.2g 13.1g
방출제어층 콜리코트 SR 30D® 116g 93g 145g 113g -
유드라짓 RS 30D® - - - - 200g
초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스 5.2g 7.0g 10.9g 8.5g 6.0g
트리에칠시트레이트 2.8g 3.5g 5.4g 3.0g 13.2g
프로필렌글리콜 1.2g - - 1.3g -
탈크 8.0g 7.0g 10.9g 8.5g 13.2g
시험예. 용출시험
0.003% 폴리소르베이트80 함유 pH 1.2 완충액 500mL에 실시예 1 내지 6에서 제조한 방출조절형 과립(염산 탐스로신 0.4mg 해당량)을 넣고, 패들법에 따라 2시간 동안 용출시험을 행한 다음, 연속적으로 pH 7.2 완충액으로 전이하여 용출시험을 행하였다. 각각의 용출시험 결과는 도1과 같으며, 도1의 용출시험 결과를 근거로 환산한 용출속도(dissolution rate)는 도2와 같다.
도1 및 도2에서 확인할 수 있는 바와 같이, pH 1.2 완충액 2시간까지는 약 40% 이하의 약물 방출이 일어난 뒤 pH 7.2 완충액으로 전환한 후 5시간 이상 약물 방출이 지속됨과 동시에, pH 7.2 완충액으로 전환 후의 약물 방출속도가 pH 1.2 완충액에서 비해 크게 증가하였다.
본 발명에 따른 방출 조절형 제제는 경구투여 시, 산성 환경의 위장에 체류하는 동안은 그 방출속도를 억제함으로써 지나치게 빠른 방출로 인해 발생하는 부작용을 억제할 수 있고, 위장을 통과하여 중성 환경의 소장으로 이행된 뒤에도 서방출성을 나타냄과 동시에 약물 흡수 부위인 소장에서 충분한 약물 방출이 이루어짐으로써, 충분한 약효를 획득할 수 있다. 즉, 본 발명의 방출 조절형 제제는 위장관 내 pH 환경 변화에 따라 약물 방출 속도를 조절함으로써 약효 발현 혈중 농도를 유지함과 동시에 급속한 약물 방출로 인한 부작용 가능성을 감소시킬 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 방출 조절형 제제의 용출시험 결과이고,
도 2는 상기 용출시험 결과를 근거로 환산한 용출속도(dissolution rate)를 나타내는 그래프이다.

Claims (7)

  1. (a) 과립코어,
    (b) (i) 에칠셀룰로오스; 히드록시에칠셀룰오스; 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체[poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1 : 2 : 0.1]; 및 폴리비닐아세테이트[poly(vinylacetate)]로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제와 (ii) 염산 탐스로신을 포함하는, 상기 과립코어 상에 코팅된 약물코팅층,
    (c) (i) 에칠셀룰로오스; 히드록시에칠셀룰오스; 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체; 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 방출조절제, 및 (ii) 카르복시메칠에칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 메타아크릴산-아크릴산에칠 공중합체, 메타아크릴산-메타아크릴산메칠 공중합체, 쉘락, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 채널 형성제가 상기 약물코팅층 상에 추가로 코팅된 방출제어층
    을 포함하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물코팅층 중의 염산 탐스로신 및 방출조절제의 중량비가 1 : 10 내지 1 : 200인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방출제어층 중의 상기 방출조절제의 함량이 염산 탐스로신 1 중량부에 대하여 30 내지 100 중량부인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방출제어층 중의 상기 장용성 채널 형성제의 함량이 염산 탐스로신 1 중량부에 대하여 5 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출조절제가 에칠 아크릴레이트 1 중량부, 메칠 메타아크릴레이트 2 중량부 및 트리메칠암모니오에칠 메타아크릴레이트 클로라이드 0.1 중량부의 공중합체 또는 폴리비닐아세테이트인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 채널 형성제가 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 장용성 채널 형성제가 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제.
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