CZ2002671A3 - Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát - Google Patents

Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát Download PDF

Info

Publication number
CZ2002671A3
CZ2002671A3 CZ2002671A CZ2002671A CZ2002671A3 CZ 2002671 A3 CZ2002671 A3 CZ 2002671A3 CZ 2002671 A CZ2002671 A CZ 2002671A CZ 2002671 A CZ2002671 A CZ 2002671A CZ 2002671 A3 CZ2002671 A3 CZ 2002671A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
forms according
tramadol
dosage forms
coating
pellets
Prior art date
Application number
CZ2002671A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Bartholomäus
Heinrich Kubelmann
Iris Ziegler
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19940740A external-priority patent/DE19940740A1/de
Priority claimed from DE19940944A external-priority patent/DE19940944B4/de
Priority claimed from DE10023699A external-priority patent/DE10023699A1/de
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ2002671A3 publication Critical patent/CZ2002671A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)

Description

Léková forma se tramadolsacharinát zpožděným účinkem obsahující
Oblast techniky
Předložený vynález se týká lékových forem tramadolu, které mají účinek zpožděný pomocí potahu, a které obsahují účinnou látku tramadol jako tramadolsacharinát a popř. další pomocné látky.
Dosavadní stav techniky
Ve vodě velmi dobře rozpustný tramadolhydrochlorid, tj.
(1RS, 2RS) -2-[ (dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyfenyl) cyklohexanol-hydrochlorid se často používá k potlačování silných a středně silných bolestí.
Aplikace tramadolhydrochloridu ve formě přípravků se zpožděným účinkem představuje pro tuto účinnou látku zlepšení terapie. Zpoždění účinku umožňuje, i v případě této účinné látky s poměrně krátkým poločasem působení v organismu, poskytnout přípravky s dlouhodobým účinkem, a prostřednictvím rovnoměrnějšího krevního obrazu kromě toho zamezit vedlejším účinkům a zlepšit dodržení dávkování u pacientů.
Zpoždění účinku účinné látky tramadolhydrochloridu může být dosaženo např. prostřednictvím potažení lékových forem obsahujících tramadolhydrochlorid zpožďujícími potahových filmů. Zpoždění účinku této účinné látky pomocí potahových filmů je často spojeno s poměrně vysokými náklady, neboť potahové filmy z vodných potahových systémů pro takovéto velmi dobře ve vodě rozpustné účinné látky představují často jen nedostatečnou difúzní bariéru a propustnost pro
-2tt tramadolhydrochlorid těchto potahových filmů se mění během skladování (Ρ.B.0'Donnell, J.W.McGinity, „Mechanical Properties of Polymeríc Fílms, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Drugs and the Pharmaceutical Science, sv. 79, vyd. J.W.McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Výroba těchto tramadolchloridových přípravků se zpožděným účinkem vyžaduje poměrně náročný postup potahování vícevrstvými filmy nebo časově náročné způsoby za zvýšené teploty, jaké jsou popsány v US 5 645 858 nebo v US 5 580 578, US 5 681 585, US 5 472 712 a v K.Bauer, „Coated Pharmaceutical Dosage Forms, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B.Sutter, Dissertation, Universítát Dusseldorf, 1987 nebo v F.N.Christensen, Proceed. Intern. Symp. Rel. Bioact. Mater. 17, 124, 1990. Jestliže se takovéto potahy nanášejí z organických rozpouštědel, problematika životního prostředků a zbytků rozpouštědel s tím spojená dále prodražuje zpoždění účinku tramadolhydrochloridu.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout lékovou formu účinné látky tramadolu, která má účinek zpožděný pomocí potahu, a která bezprostředně po vyrobení má profil uvolňování účinné látky stálý při skladování, aniž by byly nutné náročné a nákladné postupy potahování nebo časově a cenově náročné tepelné postupy.
Podle vynálezu je tento úkol řešen poskytnutím lékových forem opatřených zpožďujícím potahem, které obsahují účinnou látku tramadol jako tramadolsacharinát, a popř. obsahují další pomocné látky.
«
-3 Lékové formy se zpožděným účinkem podle vynálezu překvapivě vykazují, již bezprostředně po jejich vyrobení, profil uvolňování stálý při skladování, aniž by bylo nutné temperování zpožďujícího potahu, navazující na obvyklé sušení.
Pro vyrobení tramadolsacharinátu se tramadol jako (1RS, 2RS) -2-[ (dimethylamino) methyl]-l- (3-methoxyf enyl) cyklohexanol a/nebo alespoň jedna odpovídající, s výhodou ve vodě rozpustná, sůl nechá reagovat se sacharinem a/nebo alespoň jednou, s výhodou ve vodě rozpustnou solí sacharinu. Jako sůl tramadolu se s výhodou použije tramadolhydrochlorid, jako sůl sacharinu s výhodou jeho sodná, draselná, vápenatá nebo amonná sůl, zvláště výhodně jeho sodná sůl.
Tramadolsacharinát může být vytvořen také in výrobě lékových forem.
šitu při
Vytvoření in šitu ve smyslu předloženého vynálezu znamená, že se snadno rozpustná sůl tramadolu mísí s ve vodě rozpustnou solí sacharinu, vícekrát zvlhčuje a granuluje, popřípadě vytlačuje a/nebo zpracovává za jiného přivádění energie, s výhodou tlakem a/nebo přiváděním tepla.
Pro vytvoření tramadolsacharinátu in šitu je možno použít tramadol jako ve vodě rozpustnou, farmaceuticky snášenlivou sůl, s výhodou jako tramadolhydrochlorid, a ve vodě rozpustnou, farmaceuticky snášenlivou sůl sacharinu, s výhodou jeho sodnou, draselnou, vápenatou nebo amonnou sůl, zvláště výhodně jeho sodnou sůl.
Lékové formy vynálezu jsou vhodné opatřené zpožďujícím potahem zvláště pro orální aplikaci.
podle
Podle výhodného vytvoření vynálezu ve formě tablet, vynálezu jsou lékové kapslí nebo suspenzí.
formy podle
-4· · · · ···· · « ·· • · · · · * · to · to * • «· ··· · · * • · · · · · · O · · · ♦··· ·· ♦· ♦· ·· ····
Podle dalšího výhodného provedení jsou lékové formy podle vynálezu v multipartikulární formě, s výhodou ve formě mikrotablet, mikrokapslí, mikropelet, granulátů, krystalů účinné látky nebo pelet, popř. naplněných v kapslích nebo slisovaných do tablet, nebo v hydrofilní nebo lipofilní kapalině, s výhodou homogenně suspendovány, s výhodou ve formě šťáv nebo disperzí pro orální podávání.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu ve formě granulátů nebo pelet, mohou mít s výhodou velikost v rozmezí 0,1 až 3 mm, zvláště výhodně v rozmezí 0,5 až 2 mm.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu ve formě mikrotablet, mohou mít s výhodou průměr v rozmezí 0,5 až 5 mm, zvláště výhodně v rozmezí 1 až 3 mm a nej výhodněj i v rozmezí 1 až 2 mm.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu ve formě krystalů účinné látky, prášku, mikropelet nebo mikrokapslí, mohou mít s výhodou průměr v rozmezí 10 pm až 1 mm, zvláště výhodně v rozmezí 15 pm až 0,5 mm a nejvýhodněji v rozmezí 30 pm až 200 pm.
Lékové formy podle vynálezu kromě toho mohou obsahovat, vždy podle formy provedení, jako další složky obvyklé, odborníkovi známé pomocné látky.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu ve formě tablet nebo mikrotablet, mohou jako další pomocné látky obsahovat s výhodou mikrokrystalickou celolózu, ether celulózy, laktózu, škroby a deriváty škrobů, alkoholické cukry, hydrogenfosforečnan vápenatý a obvyklá, odborníkovi známá pojivá, prostředky pro úpravu tečení, kluzné prostředky a popřípadě rozpojovací prostředky.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu ve formě pelet, granulátů nebo mikropelet, mohou jako další pomocné ♦ » • · · ·
9
-5 9 9 • · 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 látky obsahovat s výhodou mikrokrystalickou celolózu, ether celulózy, laktózu, škroby a deriváty škrobů, alkoholické cukry, hydrogenfosforečnan vápenatý, mastné alkoholy, estery gylcerinu nebo estery mastných kyselin.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu ve formě mikrokapslí nebo prášku, mohu obsahovat vždy podle druhu postupu použitého k jejich výrobě obvyklé, odborníkovi známé pomocné látky.
Výroba různých lékových forem podle vynálezu se může provádět různými, odborníkovi známými metodami.
Jestliže je léková forma podle vynálezu ve formě tablet, mohou být vyrobeny například slisováním granulátu, vyrobeného granulací za vlhka, suchou granulací nebo granulací taveniny, nebo přímým tabletováním tramadolsacharinátu, popř. s dalšími pomocnými látkami. Dále mohou být tablety vyrobeny slisováním potažených pelet, krystalů účinné látky, prášku nebo mikrokapslí.
Léková forma podle vynálezu ve formě pelet může být vyrobena vytlačováním a sférizací, nastavovanou peletizací nebo přímou peletizací pomocí vysokootáčkového mísiče, nebo v rotačně vířivé vrstvě. Zvláště výhodná je výroba pelet vytlačováním vlhkých hmot a následnou sférizací. Výroba mikrokapslí se provádí obvyklými způsoby zapouzdřování, jako například rozprašovacím sušením, rozprašovacím ztužováním nebo koacervací.
Podle výhodného provedení lékových forem podle vynálezu je zpožďující potahový film s výhodou na bázi ve vodě nerozpustných, popřípadě modifikovaných přírodních a/nebo syntetických polymerů nebo přírodního, polosyntetického nebo syntetického vosku nebo tuku nebo mastného alkoholu nebo směsi alespoň dvou výše uvedených složek.
-6Jako ve vodě nerozpustné polymery se pro výrobu zpožďujícího potahu použijí s výhodou póly(meth)akryláty, zvláště výhodně póly (Ci_4) -alkyl (meth) akryláty, poly(Ci_4)dialkylamino-(Ci_4)-alkyl (meth) akryláty a/nebo jejich kopolymery, nej výhodněji kopolymery ethylakrylát/ methylmethakrylát s molárním poměrem 2:1 (Eudragit NE30D®), kopolymery ethylakrylát/methylmethakrylát/trimethylamoniummethylmethakrylátchlorid s molárním poměrem monomerů 1:2:0,1 (Eudragit RS®), kopolymery ethylakrylát/methylmethakrylát/ trimethylamoniummethylmethakrylátchlorid s molárním poměrem monomerů 1:2:0,2 (Eudragit RL®) nebo směs alespoň dvou výše uvedených kopolymerů. Tyto potahové materiály jsou na trhu dostupné jako hmotnostně 30% vodné latexové disperze, tzn. jako Eudragit RS30®, Eudragit NE30D® nebo Eudragit RL30D®, a jako takové se také s výhodou použijí jako potahový materiál.
Rovněž s výhodou se jako ve vodě nerozpustné polymery pro výrobu zpožďujícího povlaku lékových forem podle vynálezu použijí polyvinylacetáty, popř. v kombinaci s dalšími pomocnými látkami. Jsou na trhu dostupné jako vodná disperze obsahující 27 % hmotn. polyvinylacetátu, 2,5 % hmotn. povidonu a 0.3 % hmotn. laurylsulfátu sodného (Kollicoat SR 30D®).
alkylcelulózy, např. acetátu
Podle dalšího výhodného provedení jsou zpožďující potahy lékových forem podle vynálezu na bázi ve vodě nerozpustných derivátů celulózy, zejména např. ethylcelulózy, nebo esterů celulózy, celulózy. Potahy z ethylcelulózy nebo acetátu celulózy jsou s výhodou naneseny z vodné pseudolatexové disperze. Vodné pseudolatexové disperze ethylcelulózy jsou na trhu vedeny jako hmotnostně 30% disperze (Aquacoat®) nebo jako hmotnostně 25% disperze (Surelease®) .
Jako přírodní, polosyntetické nebo syntetické vosky, φ « • · · ·
-7* · ·» · * «» ·· • · tuky nebo mastné alkoholy může zpožďující potah lékových forem podle vynálezu obsahovat s výhodou karnaubský vosk, včelí vosk, gylcerinmonostearát, gylcerinmonobehenát (Compritol ATO888®) , glycerinditripalmitostearát (Precirol ΑΊΌ5®) , mikrokrystalický vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol nebo směs alespoň dvou těchto složek.
Jestliže je zpožďující potah na bázi ve vodě nerozpustných, popřípadě modifikovaných přírodních a/nebo syntetických polymerů, může potahovací disperze nebo roztok, vedle příslušného polymeru, obsahovat obvyklé odborníkovi známé fyziologicky snášenlivé změkčovadlo, aby byla snížena potřebná minimální teplota pro povlékání.
Vhodná změkčovadla jsou například lipofilní diestery z alifatické nebo aromatické dikarboxylové kyseliny s 6 až 40 atomy C a alifatického alkoholu s 1 až 8 atomy C, např. dibutylftalát, diethylftalát, dibutylsebakát nebo diethylsebakát, hydrofilní nebo lipofilní estery kyseliny citrónové, např. triethylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, polyethylenglykoly, propylenglykol, estery gylcerinu jako např. triacetin, Myvacet® (acetylované mono- a diglyceridy C23H44O5 až C25H47O77) , triglyceridy se střední délkou řetězce (Miglyol®) , kyselina olejová nebo směsi alespoň dvou uvedených změkčovadel. Vodní disperze Eudragit RS® a popřípadě Eudragit RL® s výhodou obsahují triethylcitrát.
Zpožďující potah lékových forem podle vynálezu s výhodou obsahuje změkčovadlo/změkčovadla v množství 5 až 50 % hmotn., s výhodou 10 až 40 % hmotn. a nejvýhodněji 10 až 30 % hmotn., vztaženo na množství použitého polymeru (polymerů). V jednotlivých případech, například v případě acetátu celulózy, mohou být použita i vyšší množství změkčovadel, s výhodou až 110 % hmotn.
• · • · · · «φ ·· » * 9 1
Dále může zpožďující potah obsahovat další odborníkovi známé pomocné látky, jako například kluzné prostředky, s výhodou talek nebo glycerinmonostearát, barevné pigmenty, s výhodou oxidy železa nebo oxid titaničitý, nebo tenzidy, např. Tween 80®.
Bezprostředně po vyrobení lékové formy podle vynálezu získaný profil uvolňování tramadolu může být nastaven prostřednictvím obvyklých, odborníkovi známých metod, např. prostřednictvím tloušťky potahu nebo prostřednictvím použití dalších pomocných látek jako složek potahu. Vhodné pomocné látky jsou například hydrofilní nebo na pH závislé pórotvorné látky, jako např. sodná sůl karboxymethylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, laktóza, polyethylenglykol nebo manitol, nebo ve vodě rozpustné polymery, např. polyvinylpyrolidon nebo ve vodě rozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydroxypropylcelulóza.
Zpožďující potah může pro další zesílení zpožďujícího účinku obsahovat také nerozpustné nebo lipofilní pomocné látky, jako např. alkylovaný oxid křemičitý, např. na trhu dostupný jako aerosil R972®, nebo stearát hořečnatý.
Lékové formy pro uvolňování tramadolsacharinátu podle vynálezu mohou navíc mít také potah odolný proti žaludečním šťávám, který se rozpouští v závislosti na pH. Prostřednictvím tohoto potahu je možno dosáhnout toho, že projdou žaludečním traktem nerozpuštěné a účinná látka tramadolsacharinát se dostane k uvolňování teprve ve střevním traktu. S výhodou se potah odolný proti žaludečním šťávám rozpouští při pH mezi 5 až 7,5. Potah odolný proti žaludečním šťávám je s výhodou na bázi kopolymerů kyselina methakrylová/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit L®) , kyselina methakrylová/methylmethakrylát » · · · · ·
-9» · · · · · s molárním poměrem monomerů 1:2 (Eudragit S®), kyselina methakrylová/ethylakrylát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit L30D-55®), kyselina methakrylová/methylakrylát/ methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 7:3:1 (Eudragit FS®), šelaku, acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalátu celulózy nebo směsi alespoň dvou těchto složek, které mohou být použity popř. také uvedenými ve vodě nerozpustnými s výhodou v kombinaci s Eudragitem v kombinaci s výše póly(meth)akryláty,
NE30D® a/nebo Eudragitem RL® a/nebo Eudragitem RS®.
Potahy lékových forem podle vynálezu mohou být naneseny obvyklými způsoby vhodnými pro příslušný potah, jako např. postřikováním roztoky, disperzemi nebo suspenzemi, nanášením taveniny nebo prášku. Roztoky, disperze nebo suspenze mohou být použity ve formě vodných nebo organických roztoků nebo disperzí. Přitom se zvláště výhodně použijí organické roztoky nebo disperze. Jako organická rozpouštědla mohou být použity alkoholy, například ethanol nebo izopropanol, ketony, jako např. aceton, estery, například ethylacetát, chlorované uhlovodíky, jako např. dichlormethan, přičemž zvláště výhodně se použijí alkoholy a ketony. Je také možno použít směsi alespoň dvou výše uvedených rozpouštědel. Tyto způsoby jsou známy ze stavu techniky, např. H.Sucker, Georg Thieme Verlag, 1991, str. 347 a další. Na ty se tímto odkazuje a je třeba je pokládat za součást popisu.
Jestliže jsou lékové formy podle vynálezu v mikropartikulární formě, nanášejí se zpožďující povlaky s výhodou tak, že se mikropartikulární forma obsahující tramadolsacharinát po jejím vyrobení potahuje pomocí postupu ve vířivé vrstvě příslušnými polymery a popř. dalšími pomocnými látkami z vodného a/nebo organického média, s výhodou z vodného média, a potah se zároveň při obvyklé teplotě suší, aniž by se potah následně temperoval. Sušení potahu v případě póly(meth)akrylátu se s výhodou provádí při
- 10• · 0··· 0 0 0 0 • · 0 *»00 • 00 00 *· 0·· ···· 00 00 ·· ·* 0000 teplotě vstupujícího vzduchu v rozmezí 30 až 50 °C, zvláště výhodně v rozmezí 35 až 45 °C.
V případě potahů na bázi celulózy, jako např. ethylcelulózy nebo acetátu celulózy, se sušení provádí s výhodou v rozmezí 50 až 80 °C, zvláště výhodně v rozmezí 55 až 65 °C.
Voskové potahy mohou být naneseny prostřednictvím nanášení taveniny ve vířivé vrstvě a při teplotách nižších než je teplota tavení ochlazeny pro úplné ztuhnutí. Nanášení voskových potahů se může nanášet prostřednictvím postřikování těmito roztoky v organických rozpouštědlech.
Pro další modifikaci profilu uvolňování účinné látky mohou být lékové formy tramadolsacharinátu se zpožděným účinkem podle vynálezu také obsaženy ve zpožďující matrici, s výhodou rovnoměrně rozděleně.
Jako matricové materiály mohou být použity fyziologicky snášenlivé hydrofilní materiály, které jsou odborníkovi známy. S výhodou jsou jako hydrofilní matricové materiály použity polymery, zvláště výhodně ether celulózy, ester celulózy a/nebo akrylové pryskyřice. Zvláště výhodně jsou jako matricové materiály použity ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, kyselina póly(meth)akrylová a/nebo jejich deriváty, jako například jejich soli, amidy nebo estery.
Rovněž výhodné jsou matricové materiály z hydrofobních materiálů, jako například hydrofobní polymery, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo odpovídající estery nebo ethery nebo jejich směsi. Zvláště výhodně jsou jako hydrofobní materiály použity mono- nebo diglyceridy Ci2-C3o-mastných kyselin a/nebo C12-C3o-mastných alkoholů a/nebo vosky nebo jejich směsi.
• · · · * * « » • 4 4 ·
- 11 9 9 9 9 • · · · • · · * · 4
9 9 · · · · ·
Je také možné použít jako zpožďující matricový materiál směs uvedených hydrofilních a hydrofobních materiálů.
Výroba zpožďující matrice se může provádět obvyklými odborníkovi známými způsoby.
Podle dalšího výhodného provedení obsahují lékové formy podle vynálezu účinnou látku tramadol vedle jeho formy se zpožděným účinkem také v nezpožděné formě, např. jako tramadolhydrochlorid. Prostřednictvím kombinace s bezprostředně uvolňovanou účinnou látkou je možno dosáhnout vysoké počáteční dávky k rychlému zmírnění bolesti. Pomalé uvolňování z formy se zpožděným účinkem pak zabraňuje odeznění analgetického účinku.
Množství tramadolu, které je třeba podávat pacientovi, se mění např. v závislosti na hmotnosti pacienta, na indikaci a na stupni bolesti resp. závažnosti onemocnění. S výhodou je podávané množství tramadolu a jeho uvolňování nastaveno tak, aby bylo nutno podávat lékové formy podle vynálezu nanejvýš dvakrát, zvláště výhodně jen jednou denně.
Pří podávání jednou denně obsahují lékové formy podle vynálezu s výhodou 10 až 1200 mg, zvláště výhodně 20 až 1000 mg, nejvýhodněji 100 až 800 mg tramadolu.
Při podávání dvakrát denně obsahují lékové formy podle vynálezu s výhodou 5 až 600 mg, zvláště výhodně 10 až 500 mg, nejvýhodněji 50 až 400 mg tramadolu.
Lékové formy podle vynálezu mohou být použity především k potlačování bolestí nebo k léčení močové inkontinence, kašle, zánětlivých reakcí, alergických reakcí, depresí, zneužívání drog, zneužívání alkoholu, gastritidy, průjmu, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, psychických nemocí nebo epilepsie, zvláště výhodně k potlačování bolestí nebo k léčení močové inkontinence nebo
- 12» · » · · 4 • 9 9 · « <
* · · · * · kašle .
Lékové formy podle vynálezu mají tu výhodu, že již bezprostředně po vyrobení mají profil uvolňování účinné látky stálý při skladování, aniž by bylo nutné temperování obvykle navazující na sušení. To umožňuje zmenšit dobu výroby a tím také náklady na výrobu lékové formy podle vynálezu.
Kromě toho, uvolňování účinné látky tramadolu z lékových forem podle vynálezu opatřených zpožďujícím potahem naneseným z vodného média probíhá překvapivě s mnohem větším zpožděním, než z lékových forem opatřených identicky vytvořeným zpožďujícím povlakem, které obsahují účinnou látku tramadol jako tramadolhydrochlorid. Nanášení zpožďujícího potahového filmu z vodného média má dále tu výhodu, že není nutné nákladné zpětné získávání organického rozpouštědla, a že léková forma podle vynálezu již neobsahuje žádný zbytek rozpouštědla.
Lékové formy podle vynálezu se dále vyznačují tím, že uvolňování účinné látky tramadolu z lékových forem podle vynálezu není ovlivněno změnami podmínek uvolňování v obvyklém rámci, jako například koncentrací iontů pufru, přítomností povrchově aktivních látek, nebo různým mechanickým namáháním.
Profil uvolňování lékových forem podle vynálezu byl stanovován následovně:
Lékové formy podle vynálezu byly testovány v aparátu s košíčkem nebo v aparatuře s lopatkovým míchadlem podle Pharm. Eur. při teplotě uvolňování 37 ± 0,5 °C a rychlosti otáčení 100 otáček za minut nebo 50 otáček za minutu v případě aparatury s lopatkovým míchadlem 2 hodiny dlouho v 600 ml umělé žaludeční šťávy při pH 1,2. Následně byla léková forma tetována dalších osm hodin v 900 ml umělé ·«»·
-1344 44 • · 4 4 ♦♦4 4 4
4 · 4
4· 4444 střevní šťávy při pH 7,2. Uvolněná množství tramadolsacharinátu vždy v určitém okamžiku byla stanovena prostřednictvím HPLC. Znázorněné hodnoty a křivky představují střední hodnoty vždy ze 3 vzorků.
Příklady provedení vynálezu
Dále bude vynález objasněn za pomoci příkladů 1 až 11. Toto objasnění je pouze příkladné a neomezuje obecnou vynálezeckou myšlenku.
Příklad 1:
Pro výrobu tramadolsacharinátu byla ekvimolární množství tramadolu (1RS, 2RS)-2-[ (dimethylamino) methyl]-l-(3methoxyfenyl)-cyklohexanolhydrochloridu a sacharinátu sodného nebo sacharinátu sodného dihydrátu za zvýšené teploty zcela rozpuštěna v co možná nejmenším množství vody. Následně byly oba roztoky za míchání navzájem smíseny. Tramadolsacharinát krystalizoval při ochlazení z vodného roztoku již po krátké době a byl izolován obvyklými způsoby a čištěn ethanolem.
Výroba pelet:
2500 g tramadolsacharinátu a 2500 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bylo 10 minut mícháno v rychlomísiči Diosna P25 a následně po dobu 10 minut granulováno s 3300 g demineralizované vody. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E 140 s průtlačnicí 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát byl v šaržích 2,7 kg sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu (ot./min). Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 gm byl přes 90 %.
• * ·
- 14Nanášení potahu:
kg těchto pelet (800-1250 μιη) pak bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Huttlin HKC05) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 16 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento nános potahu odpovídá nánosu polymeru 13 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45 °C.
kg pelet:
1049,0 g 296,0 g 80,7 g 20,2 g 1,9 g 1074,2 g
Vodná disperze pro 3 Eudragit RS 30 D® Eudragit RL 30 D® Triethylcitrát Glycerinmonostearát Tween 80 ®
Demineralizovaná voda
Celkem:
2522,0 g
345 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a je uveden v následující tabulce 1 a na obr. 3.
• · · *· ·
- 15 »•99 9 9
Tabulka 1:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
60 11
120 32
180 4 6
240 57
300 67
360 76
480 93
600 105
Dále bylo uvolňování účinné látky z takto vyrobených, zpožďujícím potahem opatřených pelet, testováno výše uvedeným postupem v uvolňujících médiích rozdílného složení podle následující tabulky 2:
Tabulka 2:
a) 2 hodiny žaludeční šťáva při pH hodin střevní šťáva při pH 7,2 1/2 a 10
b) 10 hodin žaludeční šťáva při pH 1,2
c) 10 hodin střevní šťáva při pH 6,0
d) 10 hodin střevní šťáva při pH 7,2
e) 2 hodiny žaludeční šťáva při pH 1/2 a 10
hodin střevní šťáva při pH 7,2 vždy
v přítomnosti 0,1 % Tween 80®
Výsledky těchto zkoušek jsou znázorněny na obr. 1. Jak je zřejmé z obr. 1, profil uvolňování pelet z tramadolsacharinátu opatřených zpožďujícím potahem prakticky není ovlivněn různým složením uvolňujícího média. Ani hodnota pH, ani iontová síla, ani přítomnost povrchově
4444
- 16• * 4 · · 4 • · 4 4 • ·· • 4 4 · 4 ·«·· ·4 ·· 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 · ·4 44 4444 aktivních látek neovlivňuje profil uvolňování pelet opatřených zpožďujícím potahem.
Srovnávací příklad 1:
Výroba pelet obsahujících tramadolhydrochlorid:
275 g tramadolhydrochloridu, 75 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®, FMC) a 150 g mírně substituované hydroxypropylcelulózy (1-HPC LH31®) bylo 10 minut homogenně mícháno v planetovém mísící Kennwood Chef a následně během 10 minut granulováno s 250 g demineralizované vody. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu. Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 pm byl přes 90 %.
Nanášení potahu:
320 g těchto pelet (800-1250 pm) pak bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 32 °C až do zvýšení hmotnosti 25 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet) . Tento nános potahu odpovídá nánosu polymeru 16 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45 °C.
- 17 • * · • ·· · · «
Vodná disperze pro 320 g pelet:
Eudragit RS 30 D® 152,8 g
Eudragit RL 30 D® 13,9 g
Triethylcitrát 15,0 g
Talek 15,0 g
Deminerallzovaná voda_203,3 g
Celkem: 400,0 g
228 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem. Výsledky těchto zkoušek jakož i zkoušek pelet podle vynálezu podle příkladu 1, jsou uvedeny na obr. 4.
4, vykazují pelety zpožďujícím povlakem hodin, zatímco pelety zpožďujícím potahem
Jak je zřejmé z obr. z tramadolsacharinátu opatřené uvolňování účinné látky přes 10 z tramadolhydrochloridu opatřené navzdory silnějšímu polymernímu potahu a méně propustné kompozici polymeru potahu uvolňují účinnou látku, po krátké době zdržení, téměř úplně již během 4 hodin.
Dále bylo určován vlastní uvolňování účinné látky tramadolhydrochloridu resp. tramadolsacharinátu.
Stanovení vlastního uvolňování účinné látky bylo prováděno pro tramadolhydrochlorid i pro tramadolsacharinát v demineralizované vodě (37 ± 0.5 °C) metodou <1087> intrinsic dissolution zveřejněnou v USP 24-NF19, první dodatek (str. 2706 a dále). Pro každou z obou účinných látek bylo vlastní uvolňování počítáno ze směrnice kumulativního uvolnění účinné látky do časového bodu, ve kterém je uvolněno 10 % výlisku, a dále uvedeno v mg .min-1. cm’2.
·· ·· • · · ·· • · · ·
- 18• · · mg. min 1.cm' mg. min’1. cm-2 • · · · 9 9 • · · · · • · · · · ·
9 9 9 9 9 •9 99 9999
Vlastní uvolňování ve vodě: Tramadolhydrochlorid: Tramadolsacharinát:
Rozdíl vlastního uvolňování účinné látky zřetelně ukazuje, že tramadolsacharinát se z lékových forem uvolňuje podstatně pomaleji než tramadolhydrochlorid a proto také pomaleji prostupuje difúzní bariérou.
Příklad 2:
Výroba pelet:
505 g tramadolsacharinátu a 505 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bylo mícháno 10 minut v planetovém mísiči Kennwood Chef a následně granulováno s 630 g demineralizované vody po dobu 10 minut. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu. Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 μιη byl přes 90 %.
Nanášení potahu:
200 g těchto pelet (800-1250 μιπ) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 27 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento potah odpovídá nánosu polymeru 21 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45
C.
• 9 • 4 4949
- 19• 4 • · · 4 • 44 «4
4 4 4
4 ·
4 4 • 44 •4 4444
Vodná disperze pro 200 g pelet:
Eudragit RS 30 D® 108,6 g
Eudragit RL 30 D® 30,6 , g
Triethylcitrát 8,3 g
Glycerinmonostearát 2,1 g
Tween 80 ® 0,2 g
Demineralizovaná voda 111,2 g
Celkem: 261,0 g
379 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a je uveden v následující tabulce 3 a na obr. 3. Odchylně od výše uvedených podmínek byly potažené pelety testovány po dobu 10 hodin v umělé střevní šťávě při pH 7,2.
Tabulka 3:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
60 3
120 14
180 26
240 35
300 46
360 56
480 74
600 91
720 100
9 *999
-2099 99 •999 99 · ·
9 9 9 9 9 · • 99 999* · ••99 99 99 9·
Příklad 3:
Výroba pelet:
505 g tramadolsacharinátu a 505 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bylo mícháno 10 minut v planetovém mísiči Kennwood Chef a následně granulováno s 630 g demineralizované vody po dobu 10 minut. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu. Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 pm byl přes 90 %.
Nanášení potahu:
200 g těchto pelet (800-1250 pm) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 21 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento potah odpovídá nánosu polymeru 14 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené pelety byly buď přímo po potažení a obvyklém sušení, nebo po temperování při 4 0 °C po dobu 15 hodin v sušárně, podrobeny zkoušce uvolňování.
Vodná disperze pro 200 kg pelet:
Eudragit RS 30 D® 80,0 g
Eudragit RL 30 D® 20,0 g
Triethylcitrá t 6, 0 g
Talek 6, 0 g
Demineralizovaná voda 88,0 g
Celkem: 200, 0 <
361 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo ftft ·· *···
-21 «ftft • ftft· · · • ·· · · · • · · · · · • ftft · · · • •ftft ·· ·· ·· ·· ftft • ftft · • · ft ftftft · • ftft ·· ····
149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Příslušné profily uvolňování byly stanoveny výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a jsou uvedeny v následující tabulce 4 a pro netemperované pelety na obr. 3.
Tabulka 4:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky bez temperování Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky 15 h temperování při 40 °C
0 0
60 16 15
120 29 27
180 37 34
240 45 41
360 63 57
480 79 73
600 92 87
Rozdíly mezi hodnotami pro uvolňování účinné látky bez a s temperováním asi 5 % odpovídají obvyklému rozptylu naměřených hodnot. Temperování po nanesení potahu je tedy bez vlivu na profil uvolňování.
Příklad 4:
Výroba pelet:
252,5 g tramadolsacharinátu a 252,5 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bylo mícháno 10 minut v planetovém mísiči Kennwood Chef a následně granulováno s 338,0 g demineralizované vody po dobu 10 minut. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí *9 99 » φ φ φ« • Φ Φ 9
9 · ·»9· ·9 *· 9φ«·
-229» φ
9 9 • 9 9
9 9 9
99 • Φ «9 • · Φ « • 9 4
9 9 9
9 9
9999
1,0x2,Ο mm a vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu. Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 μιη byl přes 90 %.
Nanášení potahu:
170 g těchto pelet (800-1250 μπι) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 28 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento potah odpovídá nánosu polymeru 20 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45 °C.
Vodná disperze pro 170 g pelet:
Eudragit RS 30 D® 68,1 g
Eudragit RL 30 D® 45,4 g
Triethylcitrát 6,8
Talek 6,8 g
Demineralizovaná voda_99,9 g
Celkem: 227,0 g
381 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a je uveden v následující tabulce 5 a na obr. 3. Odchylně od výše uvedených podmínek byly potažené pelety testovány po dobu 6 hodin v umělé střevní šťávě při pH 7,2.
-23 ·· ···fc · · 9· • w » · · <
• · · « * • * « fc · fc fc
Tabulka 5:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
30 4
120 62
240 94
300 99
480 100
Příklad 5:
Výroba pelet:
505,0 g tramadolsacharinátu a 505,0 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bylo mícháno 10 minut v planetovém mísiči Kennwood Chef a následně granulováno s 630,0 g demineralizované vody po dobu 10 minut. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu. Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 μιη byl přes 90 %.
Nanášení potahu:
200 g těchto pelet (800-1250 pm) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 20 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento potah odpovídá nánosu polymeru 16 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené
-24♦ · · • * · pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45 °C.
Vodná disperze pro 200 g pelet:
Eudragit RS 30 D® Triethylcitrát Glycerinmonostearát Tween 80 ®
Demineralizovaná voda
106,1 g
1,6 g 0,2 g 84,7 g
Celkem:
199,0 g
358 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a je uveden v následující tabulce 6 a na obr. 3. Odchylně od výše uvedených podmínek byly potažené pelety testovány po dobu 14 hodin v umělé střevní šťávě při pH 7,2.
« · · · · · • * · • · » <
• ·
-25 ·· · · «· • 9 · · · 9
Tabulka 6:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
60 0
120 0
180 0
240 2
300 3
360 5
420 7
480 8
600 10
720 12
840 14
960 15
Příklad 6:
Testování stability při skladování pelet z tramadolsacharinátu:
Pelety opatřené zpožďujícím potahem vyrobené podle příkladu 1 byly vždy v uzavřených skleněných nádobách skladovány po dobu 1 týdne nebo 2 týdnů buď při 30 °C a 70% relativní vlhkosti vzduchu, při 40 °C v suchu nebo při 40 °C a 75% relativní vlhkosti vzduchu, a po skladování byl stanoven výše popsanou metodou příslušný profil uvolňování. Odchylně od výše uvedených podmínek byly potažené pelety testovány po dobu 10 hodin v umělé střevní šťávě při pH 7,2.
Výsledky těchto testů jsou znázorněny na obr. 2. Jak je zřejmé z obr. 2, skladování při 30 °C a 70% relativní vlhkosti ani při 40 °C za sucha nevykazuje žádný vliv na • » · ·
-26profil uvolňování. I po skladování při 40 °C a 75% relativní vlhkosti došlo jen nepatrnému prodloužení uvolňování z částečně slepených pelet. Lékové formy tramadolsacharinátu podle vynálezu vykazují bezprostředně po vyrobení zpožděný profil uvolňování účinné látky, který je i bez temperování stabilní při skladování.
Příklad 7:
Výroba pelet:
250 g tramadolsacharinátu a 250 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 105®) bylo mícháno 10 minut v planetovém mísiči Kennwood Chef a následně granulováno s 443 g demineralizované vody po dobu 10 minut. Vlhký granulát byl vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer po dobu 15 minut při 800 otáčkách za minutu. Pelety byly následně přes noc vysušeny v sušárně při 50 °C. Výtěžek pelet s velikostí částic 800 až 1250 μπι byl přes 90 %.
Nanášení potahu:
170 g těchto pelet (800-1250 μπι) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatíc, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 35 až 40 °C až do zvýšení hmotnosti 5 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené pelety byly následně sušeny dvě hodiny v sušárně při 60 °C.
• · · 4
-27• · 44
4 € 4
4 4
4 · · · · ««»· 44
Vodná disperze pro 170 g pelet: Surealese E-7-7050®* 34,0 g
Demineralizovaná voda_23,0 g
Celkem: 57,0 g *25% vodná disperze pseudolatexové disperze ethylcelulózy. Na trhu obvyklá hotová disperze obsahuje dibutylsebakát jako změkčovadlo a oxid křemičitý jako kluzný prostředek.
313 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá dávkování 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a je uveden v následující tabulce 7 a na obr. 3.
Tabulka 7:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
30 15
120 58
240 69
300 71
480 76
600 79
Příklad 8:
Výroba tablet:
Složení tablety: Tramadolsacharinát Cellaktóza Stearát hořečnatý
9 mg 14 6 mg 3 mg
9 · ·
-28« · ·«
9 9 9
9 9
9 9 · · • 9 · · · 9
Cellaktóza a stearát hořečnatý byly prosety a následně během 10 minut homogenně smíchány s tramadolsacharinátem v pádovém mísiči (Bohle, LM 40). Tato směs byla v excentrovém lisu Korsch EKO lisována razníkem na 10 mm velké jako dražé vypouklé tablety s výškou asi 5 mm a poloměrem zakřivení 8 mm.
Nanášení potahu:
2000 těchto tablet bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatíc, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 6,5 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích tablet). Tento nános potahu odpovídá nánosu polymeru 5,0 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené tablety byly následně 10 minut sušeny v sušárně při 40 °C.
Vodná disperze pro 2000 tablet:
Eudragit RS 30 D® Eudragit RL 30 D® Tríethylcitrát Glycerinmonostearát Tween 80®
Demineralizovaná voda
Celkem:
69.7 g
29.8 g 6, 0 g 1,5 g 0,1 g 92,4 g
199,5 g
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparatuře s lopatkovým michadlem je uveden v níže uvedené tabulce 8.
Srovnávací příklad 2:
Výroba tablet:
• 0 · ·
-29• « 0 · • 0 0 0 • · · • a · <» • 4 · • ·· · 0« · 0 0 0 · · 0 0 a 0 0 · * · · 0 · » · ««««
Složení tablety:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Cellaktóza 98 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Cellaktóza a stearát horečnatý byly prosety a následně během 10 minut homogenně smíchány s tramadolsacharinátem v pádovém mísiči (Bohle, LM 40). Tato směs byla v excentrovém lisu Korsch EKO lisována razníkem na 9 mm velké, jako dražé vypouklé tablety s výškou asi 5 mm a poloměrem zakřivení 8 mm.
Nanášení potahu:
2000 těchto tablet bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 6,5 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích tablet). Tento nános potahu odpovídá nánosu polymeru 5,0 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené tablety byly následně 10 minut sušeny v sušárně při 40 °C.
Vodná disperze pro 2985 tablet:
Eudragit RS 30 D® 69, V g
Eudragit RL 30 D® 29, 8 g
Triethylcitrát 6, 0 g
Glycerinmonostearát 1,5 g
Tween 80® 0,1 g
Demineralizovaná voda 92, 4 g
Celkem: 199,5 g
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparatuře s lopatkovým míchadlem je uveden v níže uvedené tabulce 8 .
· ( « • ·
-30• 4 4 4 ► · 4 » 4 ► · » 4
Tabulka 8:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0 0
30 1 2
240 9 91
480 17 96
720 25 98
Zatímco účinná látka tramadolhydrochlorid se z potažených tablet uvolní v průběhu 4 hodin již z více než 90 %, nastává uvolňování tramadolsacharinátu z potažených tablet podstatně pomaleji a s konstantní rychlostí uvolňování, přičemž po 12 hodinách je uvolněno teprve 25 % celkové dávky.
Také v tomto případě se zřetelně ukazuje, že pomalejší rychlost rozpouštění tramadolsacharinátu při stejných bariérách difúze vede k většímu zpoždění než u tramadolhydrochloridu a v protikladu k němu již při malých tloušťkách filmu vede ke kinetice uvolňování 0. řádu.
Příklad 9:
Výroba pelet:
500 g tramadolhydrochloridu, 345 g sacharinátu sodného a 845 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®) bylo mícháno 10 minut a následně granulováno s dostatečným množstvím demineralizované vody po dobu 10 minut. Po granulaci byl granulát vytlačován extruderem NICA E140 s průtlačnicí 0,8x1,6 mm a extrudát byl znovu granulován s dostatečným množstvím vody, takže vznikla palstická hmota. Ta byla znovu vytlačována. Vlhký extrudát byl sférizován pomocí zařízení NICA Spheronizer typ S450. Po vysušení • · · · · · • 4 • · · · »•49 4
94 · 4
O · · · · · »4 4 9 v sušárně byly pelety tříděny, přičemž více než 90 % pelet mělo velikost v rozmezí 0,63 až 1,0 mm.
Nanášení potahu:
1000 g těchto pelet bylo ve vířivé vrstvě (zařízení
Huttlin HKC05) potaženo při teplotě produktu 26 až 30 °C až do zvýšení hmotnosti 20 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet) vodnou disperzí následujícího složení.
Tento nános potahu odpovídal nánosu polymezu 16 % hmotn.
(vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45 °C.
Vodná disperze pro 1000 g pelet:
Eudragit RS 30D® 499,5 g
Eudragit RL 30D® 166,5 g
Triethylcitrát 40,0 g
Glycerinmonostearát 10,0 g
Tween 80 ® 1,1 g
Demineralizovaná voda_612,9 g
Celkem: 1330 g
Naplnění potažených pelet do kapslí:
406 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem (odpovídajících obsahu účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu), bylo na zapouzdřovacím stroji Zanasi E6 naplněno do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparátu s košíčkem a je uveden v následující tabulce 9 a na obr. 3. Odchylně od výše uvedených podmínek byly potažené pelety testovány po dobu 10 hodin v umělé střevní šťávě při pH 7,2.
-32 9999 9 9
Tabulka 9:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
60 7
120 22
240 53
480 91
600 99
720 100
Příklad 10
Výroba pelet byla prováděna podle příkladu 4.
400 g těchto pelet (800-1250 μπι) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 26 až 30°C až do zvýšení hmotností 25 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento nános potahu odpovídá nánosu polymeru 20 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 40 °C.
Vodná disperze pro 400 g pelet:
Eudragit RS 30 D® Eudragit RL 30 D® Triethylcitrát Glycerinmoostearát Tween 80®
Demineralizovaná voda
Celkem:
200,0 g 66,7 g 16,0 g 4,0 g 0,5 g 212,8 g
500,0 g
373 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo
4 · 9 • · 4 4 * *
9 · 9 · · • · · 4 *
4 · · · · • * · · · · • ••4 4 4 ♦ ·
44 « 9 4 4 » ·· » 4 4 9 4 · • 4 · ·
4444
149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Výroba tablet:
Složení tablety:
Potažené pelety 373 mg
Kollidon CL® 22,4 mg
Avicel PH101® 142,0 mg
Stearát hořečnatý_2,6 mg
Celkem 540 mg
Pelety opatřené zpožďujícím potahem byly v pádovém mísiči (Bohle, LM 40) 5 minut míšeny s Kollidonem CL® (příčně zesíťovaný polyvinylpyrolidon) a následně dalších 10 minut míšeny s mikrokrystalickou celulózou (Avicel PH101®) a stearátem hořečnatým. Tato směs byla na tabletovacím okružním lisu (Fette, P1200) slisována do kruhových, dvourovinných tablet s průměrem 12 mm, hmotností 500 mg a tvrdostí 100 až 130 N.
Ve vodném médiu se tyto tablety rozpadaly v průběhu 1 až 2 minut na jednotlivé pelety.
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparatuře s lopatkovým míchadlem je uveden v níže uvedené tabulce 10 a na obr. 3.
-34• · · · · ♦ ♦ · 4 « · · • 44 · · • 4 · · · 4 • · · · ·
1119 9 1 * *
19
9 9 19 • 9 9 1
9 9 9 1
1 9 1
99 199·
Tabulka 10:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
30 8
120 22
240 46
300 57
480 86
600 102
Příklad 11:
Výroba pelet byla prováděna podle příkladu 2.
200 g těchto pelet (800-1250 μπι) bylo ve vířivé vrstvě (zařízení Aeromatic, Strea 1) potaženo vodnou disperzí následujícího složení při teplotě produktu 35 až 40°C až do zvýšení hmotnosti 20 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Tento nános potahu odpovídá nánosu polymeru 15 % hmotn. (vztaženo na hmotnost výchozích pelet). Potažené pelety byly následně 10 minut sušeny ve vířivé vrstvě při 45 °C.
Vodná disperze pro 200 g pelet:
Kollicoat® RS30D 100,0 g
Propylenglykol 3,0 g
Talek 7,0 g
Demineralizovaná voda_90,0 g
Celkem: 200,0 g
358 mg pelet opatřených zpožďujícím potahem obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, což odpovídá množství účinné látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
-35• ft · · * ·
Profil uvolňování byl stanoven výše uvedeným způsobem v aparatuře s košíčkem a je uveden v následující tabulce 11.
Tabulka 11:
Doba (min) Uvolněný tramadolsacharinát v % celkové dávky účinné látky
0 0
30 6
120 37
180 54
240 61
300 71
480 76
600 92
720 98
Obr. 3 znázorňuje výběr různých profilů uvolňování pro účinnou látku tamadolsacharinát z vytlačovaných pelet, které byly potaženy z vodné disperze. V závislosti na složení filmu a tloušťce filmu je možno docílit vhodného profilu uvolňování účinné látky pro podávání jednou denně nebo pro podávání dvakrát denně, a posunout kinetiku uvolňování od kinetiky 1. řádu ke kinetice 0. řádu. To představuje velkou rozmanitost dosažitelných profilů uvolňování účinné látky, přičemž je možno použít jen na trhu dostupné polymerní disperze při zpracování doporučeném výrobcem bez dalších opatření nebo zvláštních přísad.
·« totototo

Claims (27)

  1. 7/
    PATENTOVÉ NÁROKY *» ·· i ·· 9 • ·«
    1. Lékové formy tramadolu opatřené alespoň jedním zpožďujícím potahem obsahující účinnou látku tramadol jako tramadolsacharinát a popř. další pomocné látky.
  2. 2. Lékové formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina tramadolu je in šitu vytvořená sloučenina.
  3. 3. Lékové formy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pro vyrobení sloučeniny tramadolu je použita ve vodě rozpustná, farmaceuticky snášenlivá sůl tramadolu, s výhodou tramadolhydrochlorid, a ve vodě rozpustná, farmaceuticky snášenlivá sůl sacharinu, s výhodou sodná, draselná, vápenatá nebo amonná sůl, zvláště výhodně sodná sůl.
    4 . Lékové formy podle některého z nároků 1 až 3 pro orální podávání. 5. Lékové formy podle nároku 4, vyznačující se tím, že jsou ve formě tablet , kapslí nebo suspenzí. 6. Lékové formy podle nároku 4, vyznačující se tím,
    že jsou v multipartikulární formě, s výhodou ve formě mikrotablet, mikrokapslí, mikropelet, granulátů, krystalů účinné látky nebo pelet, popř. naplněných v kapslích nebo slisovaných do tablet, nebo v hydrofilní nebo lipofilní kapalině.
    7. Lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že granuláty nebo pelety mají velikost v rozmezí 0,1 až 3 mm, s výhodou v rozmezí 0,5 až 2 mm.
  4. 4 4 4*
    -37• 4 4 4
    4 4 4 4 « 4 4
    4 4 · *
    4 4 4
    4444 4·
  5. 8. Lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že mikrotablety mají průměr 0,5 až 5 mm, s výhodou 1 až 3 mm, zvláště výhodně 1 až 2 mm.
  6. 9. Lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že krystaly účinné látky, práškové částice, mikropelety nebo mikrokapsle mají průměr 10 gm až 1 mm, s výhodou 15 μιη až 0,5 mm a zvláště výhodně 30 μπι až 200 μιη.
  7. 10. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zpožďující potah je na bázi ve vodě nerozpustných, popřípadě modifikovaných přírodních a/nebo syntetických polymerů nebo přírodního, polosyntetického nebo syntetického vosku nebo tuku nebo mastného alkoholu nebo směsi alespoň dvou výše uvedených složek.
  8. 11. Lékové formy podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustné polymery potahového materiálu jsou póly (meth) akryláty, s výhodou póly (Ci_4) -alkyl (meth) akryláty, póly (Ci_4) -dialkylamino- (C1-4) -alkyl (meth) akryláty a/nebo jejich kopolymery, s výhodou kopolymery ethylakrylát/ methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 2:1 (Eudragit NE30D®), kopolymery ethylakrylát/methylmethakrylát/ trimethylamoniummethylmethakrylátchlorid s molárním poměrem monomerů 1:2:0,1 (Eudragit RS®) , kopolymery ethylakrylát/ methylmethakrylát/trimethylamoniummethylmethakrylátchlorid s molárním poměrem monomerů 1:2:0,2 (Eudragit RL®) nebo směs alespoň dvou výše uvedených polymerů.
  9. 12. Lékové formy podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustné polymery potahového materiálu jsou deriváty celulózy, s výhodou alkylcelulózy, zvláště výhodně ethylcelulóza, nebo estery celulózy, s výhodou acetát celulózy.
    ·* ·*·· ·♦ ·♦ • » t * • · *
    Β · · • · · ·· ····
  10. 13. Lékové formy podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že polymery jsou naneseny z vodného média, s výhodou z vodné latexové nebo pseudolatexové disperze.
  11. 14. Lékové formy podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako potahový polymer je použita směs polyvinylacetátu a polyvinylpyrolidonu, s výhodou ve formě vodné pseudolatexové disperze.
  12. 15. Lékové formy podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako vosk je nanesen karnaubský vosk, včelí vosk, gylcerinmonostearát, gylcerinmonobehenát (Compritol ATO888®) , glycerinditripalmitostearát (Precirol ATO5®) , mikrokrystalický vosk nebo směs alespoň dvou těchto složek, s výhodou jako potahový materiál nanesený z taveniny.
  13. 16. Lékové formy podle některého z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že polymery jsou použity v kombinaci s obvyklými změkčovaly.
  14. 17. Lékové formy podle nároku 16, vyznačující se tím, že změkčovadla jsou použity lipofilni diestery alifatických nebo aromatických dikarboxylových kyselin s 6 až 40 atomy C a alifatických dibutylftalát, diethylsebakát, citrónové, s alkoholů s 1 až 8 atomy C, s výhodou diethylftalát, dibutylsebakát nebo hydrofilní nebo lipofilni estery kyseliny výhodou triethylcitrát, tributylcitrát, acetyltriethylcitrát, estery gylcerinu, s mono- a diglyceridy, acetyltributylcitrát nebo polyethylenglykol, propylenglykol, výhodou triacetin, acetylované triglyceridy se střední délkou řetězce, kyselina olejová nebo směsi alespoň dvou uvedených změkčovadel.
  15. 18. Lékové formy podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že změkčovadlo je přítomno v množství 5 až 50 % * 0 ·
    -399 0 • 9 9 hmotn., s výhodou 10 až 40 % hmotn., zvláště výhodně 10 až 30 % hmotn., vztaženo na množství použitého polymerního potahového materiálu.
  16. 19. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že mají zpožďující matrici.
  17. 20. Lékové formy podle nároku 19, vyznačující se tím, že matrice je na bázi hydrofilního matricového materiálu, s výhodou hydrofilních polymerů, zvláště výhodně etherů celulózy, esterů celulózy a/nebo akrylových pryskyřic, nej výhodněji ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxymethylcelulózy, kyseliny póly(meth)akrylové a/nebo jejich solí, amidů nebo esterů.
  18. 21. Lékové formy podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že matrice je na bázi hydrofobního matricového materiálu, s výhodou hydrofobních polymerů, vosků, tuků, mastných kyselinys dlouhým řetězcem, mastných alkoholů nebo odpovídajících esterů nebo etherů nebo jejich směsí, zvláště výhodně mono- nebo diglyceridů Ci2-C30-mastných kyselin a/nebo Ci2“C30-mastných alkoholů a/nebo vosků nebo jejich směsí.
  19. 22. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že jako další potah mají potah odolný proti žaludečním šťávám.
  20. 23. Lékové formy podle nároku 22, vyznačující se tím, že potah odolný proti žaludečním šťávám sestává z kopolymerů kyselina methakrylová/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit L®) , kyselina methakrylová/ methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 1:2 (Eudragit S®) , kyselina methakrylová/ethylakrylát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit L30D-55®), kyselina methakrylová/ ·· ·**·
    -40·· ·♦ • ftft 4 • · 1 ftftft methylakrylát/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 7:3:1 (Eudragit FS®) , šelaku, acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalátu celulózy nebo směsi alespoň dvou těchto složek, popř. také v kombinaci s výše uvedenými ve vodě nerozpustnými póly(meth)akryláty, s výhodou v kombinaci s Eudragitem NE30D® a/nebo Eudragitem RL® a/nebo Eudragitem RS®.
  21. 24. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 23, vyznačující se tím, že navíc obsahují účinnou látku tramadol v nezpožděné formě.
  22. 25. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 23, vyznačující se tím, že účinná látka tramadol má zpožděný profil uvolňování stálý při skladování již bezprostředně po jejím vyrobení, bez temperování.
  23. 26. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že zpožďující potah je nanesen z vodného média a po obvyklém sušení není temperován.
  24. 27. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 26 pro podávání jednou denně, vyznačující se tím, že obsahují 10 až 1200 mg, s výhodou 20 až 1000 mg, zvláště výhodně 100 až 800 mg tramadolu.
  25. 28. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 26 pro podávání dvakrát denně, vyznačující se tím, že obsahují 5 až 600 mg, s výhodou 10 až 500 mg, zvláště výhodně 50 až 400 mg tramadolu.
  26. 29. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 28 pro potlačování bolestí.
  27. 30. Lékové formy podle některého z nároků 1 až 28 pro
CZ2002671A 1999-08-31 2000-08-03 Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát CZ2002671A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940740A DE19940740A1 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Pharmazeutische Salze
DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE10023699A DE10023699A1 (de) 1999-08-31 2000-05-16 Retardierte Darreichungsform enthaltend Tramadolsaccharinat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002671A3 true CZ2002671A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=27213855

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002671A CZ2002671A3 (cs) 1999-08-31 2000-08-03 Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát
CZ2002673A CZ2002673A3 (cs) 1999-08-31 2000-08-29 Lékové formy pro orální podávání

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002673A CZ2002673A3 (cs) 1999-08-31 2000-08-29 Lékové formy pro orální podávání

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7572463B2 (cs)
EP (2) EP1207866B1 (cs)
JP (2) JP2003508430A (cs)
CN (2) CN1202815C (cs)
AT (1) ATE279186T1 (cs)
AU (2) AU781058B2 (cs)
BR (2) BR0013825A (cs)
CA (2) CA2388560A1 (cs)
CZ (2) CZ2002671A3 (cs)
ES (1) ES2226886T3 (cs)
HK (1) HK1047230B (cs)
HU (2) HUP0203623A2 (cs)
IL (2) IL148411A0 (cs)
MX (2) MXPA02002193A (cs)
NO (2) NO20020939L (cs)
NZ (2) NZ517559A (cs)
PL (2) PL354264A1 (cs)
PT (1) PT1207866E (cs)
SK (2) SK2762002A3 (cs)
UY (2) UY26321A1 (cs)
WO (2) WO2001015683A1 (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6138551A (en) * 1996-04-26 2000-10-31 Bauer; Juergen Filter device
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP5042425B2 (ja) * 2000-03-01 2012-10-03 ユーロセルティック ソシエテ アノニム 機能性胃腸疾患治療用トラマドール
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
DE10108122A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
EP1476139B1 (en) * 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
DE10211289A1 (de) * 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Kombination von Polyvinylacetat von wasserunlöslichen, säureunlöslichen oder alkaliunlöslichen Polymeren zur Hestellung von Filmüberzügen mit sehr kontrollierter Freisetzung und hoher Stabilität
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
MXPA04009968A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).
KR20050005437A (ko) * 2002-04-09 2005-01-13 플라멜 테크놀로지스 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP1519704A2 (en) * 2002-06-27 2005-04-06 Cilag AG Spherical pellet containing a water-soluble active ingredient
SE0202353D0 (sv) * 2002-08-01 2002-08-01 Astrazeneca Ab New film coating
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DK2368554T3 (en) 2003-04-08 2015-01-26 Progenics Pharm Inc A pharmaceutical composition comprising methylnaltrexone
US20040265373A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
CA2529475C (en) * 2003-06-27 2012-08-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament sustained-release particles and method for preparing the same
US20040265372A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
EP2502621A1 (en) 2005-06-27 2012-09-26 Valeant International (Barbados) SRL Crystalline forms of bupropion HBr
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
US8394812B2 (en) 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
ES2441766T3 (es) * 2005-08-24 2014-02-06 Endo Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de nalbufina de liberación sostenida
BRPI0615860B8 (pt) 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
WO2007132293A2 (en) * 2005-11-10 2007-11-22 Circ Pharma Research And Development Limited Once-daily administration of central nervous system drugs
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
US20070184115A1 (en) * 2005-12-30 2007-08-09 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release formulations of tramadol and uses thereof
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
CA2865661C (en) 2007-03-29 2016-05-17 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101801979A (zh) 2007-03-29 2010-08-11 普罗热尼奇制药公司 (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
EP2022778A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
CZ300468B6 (cs) * 2007-09-20 2009-05-27 Zentiva, A. S Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
JP5358587B2 (ja) 2008-02-06 2013-12-04 プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド （ｒ），（ｒ）−２，２’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途
JP4864024B2 (ja) * 2008-02-15 2012-01-25 エスエス製薬株式会社 時限放出製剤
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
EP2262367A4 (en) * 2008-03-08 2011-04-20 Theraquest Biosciences Inc PHARMACEUTICAL ORAL COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND METHOD FOR THEIR USE
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20110250278A1 (en) 2008-07-01 2011-10-13 University Of Chicago Particles containing an opioid receptor antagonist and methods of use
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2381937A2 (en) 2008-12-31 2011-11-02 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
US9023390B2 (en) 2009-09-17 2015-05-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
EP2588085A1 (en) * 2010-06-30 2013-05-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103877057A (zh) * 2014-03-25 2014-06-25 王媛媛 一种盐酸美沙酮缓释片
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
MA40990A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulations de matrice pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
WO2019087084A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Eman Biodiscoveries Sd. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
JP7378279B2 (ja) * 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3206725A1 (de) * 1981-05-13 1982-12-02 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika
FR2576213B1 (fr) * 1985-01-21 1989-02-24 Cortial Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5609884A (en) * 1992-08-31 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet
IL109460A (en) * 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
US6709678B2 (en) * 1996-08-15 2004-03-23 Losan Pharma Gmbh Easy to swallow oral medicament composition
EP1009387B1 (en) * 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US20010055613A1 (en) * 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
DE19901686A1 (de) * 1999-01-18 2000-07-20 Gruenenthal Gmbh Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung
DE19901692C2 (de) * 1999-01-18 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew.% eines pharmazeutischen Wirkstoffes
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020939L (no) 2002-04-22
IL148411A0 (en) 2002-09-12
HK1047230B (zh) 2005-05-13
NO20020975L (no) 2002-02-27
EP1207866A1 (de) 2002-05-29
WO2001015667A1 (de) 2001-03-08
EP1207858A1 (de) 2002-05-29
SK2762002A3 (en) 2002-07-02
CA2391832C (en) 2010-08-10
SK2372002A3 (en) 2002-08-06
WO2001015683A1 (de) 2001-03-08
AU6279800A (en) 2001-03-26
CN1202815C (zh) 2005-05-25
BR0013825A (pt) 2002-07-23
HUP0203204A2 (hu) 2003-01-28
NZ517559A (en) 2004-08-27
AU781058B2 (en) 2005-05-05
HUP0203204A3 (en) 2004-06-28
CN1384735A (zh) 2002-12-11
NO20020939D0 (no) 2002-02-26
UY26321A1 (es) 2000-10-31
HK1047230A1 (en) 2003-02-14
MXPA02002193A (es) 2002-09-30
EP1207866B1 (de) 2004-10-13
PL354264A1 (en) 2003-12-29
ATE279186T1 (de) 2004-10-15
UY26318A1 (es) 2000-10-31
BR0013826A (pt) 2002-07-30
CN1384740A (zh) 2002-12-11
CZ2002673A3 (cs) 2002-06-12
AU7511600A (en) 2001-03-26
HUP0203623A2 (hu) 2003-02-28
PL354362A1 (en) 2004-01-12
NZ517683A (en) 2003-08-29
JP2003508430A (ja) 2003-03-04
MXPA02002189A (es) 2002-09-30
US7572463B2 (en) 2009-08-11
US20020176888A1 (en) 2002-11-28
CA2388560A1 (en) 2001-03-08
US20030035835A1 (en) 2003-02-20
ES2226886T3 (es) 2005-04-01
AU782943B2 (en) 2005-09-08
CA2391832A1 (en) 2001-03-08
JP2003511351A (ja) 2003-03-25
IL148422A0 (en) 2002-09-12
PT1207866E (pt) 2005-02-28
US6576260B2 (en) 2003-06-10
NO20020975D0 (no) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002671A3 (cs) Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát
US7906141B2 (en) Sustained-release, oral pharmaceutical forms of formulation
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
EP0605174B1 (en) Delayed, Sustained-release pharmaceutical preparation
US6077533A (en) Powder-layered oral dosage forms
US7611730B2 (en) Tramadol-based medicament
SK3722001A3 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
US20080206335A1 (en) Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
CZ20014618A3 (cs) Prostředky tvořené více částicemi s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu
JPH04234812A (ja) 持続性製剤用顆粒
RU2727721C2 (ru) Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола