CZ298948B6 - Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem - Google Patents
Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298948B6 CZ298948B6 CZ20020672A CZ2002672A CZ298948B6 CZ 298948 B6 CZ298948 B6 CZ 298948B6 CZ 20020672 A CZ20020672 A CZ 20020672A CZ 2002672 A CZ2002672 A CZ 2002672A CZ 298948 B6 CZ298948 B6 CZ 298948B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tramadol
- forms according
- dosage forms
- pellets
- situ
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká lékových forem pro orální podávánís alespon cástecne zpoždeným úcinkem, jejichž farmaceuticky úcinná látka tramadol je prítomna alespon cástecne ve forme in situ vytvorené slouceniny s rozpustností ve vode .<=. 100 mg/ml, jakož i zpusobu jejich výroby.
Description
Lékové formy pro orální podávání se zpožděným účinkem
Oblast techniky
Vynález se týká lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem, jejichž farmaceuticky účinná látka tramadol je přítomna alespoň částečně ve formě in šitu vytvořené sloučeniny s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml, jakož i způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Použití farmakologických účinných látek ve formě přípravků se zpožděným účinkem představuje pro mnoho těchto účinných látek, zejména pro analogicky účinné látky, zlepšení terapie. Zpoždění účinku umožňuje, i v případě farmakologických účinných látek s poměrně krátkým poločasem působení v organismu, poskytnout přípravky s dlouhodobým účinkem, a prostřed15 nictvím rovnoměrnějšího krevního obrazu kromě toho zamezit vedlejším účinkům a zlepšit dodržení dávkování u pacientů.
Zpoždění účinku farmakologických účinných látek může být dosaženo např. uložením účinné látky do zpožďující matrice nebo prostřednictvím nanesení zpožďujících potahových filmů.
Zpoždění účinku velmi dobře ve vodě rozpustných účinných látek, jako např. tramadolhydrochloridu, analgetika pro potlačování silných až velmi silných bolestí, pomocí potahových filmů je často nákladné, neboť potahové filmy pro takovéto účinné látky představují často jen nedostatečnou difúzní bariéru nebo se propustnost těchto potahových filmů mění během skladování (P. B. 0'Donnell, J.W. McGinity, „Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous
Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms“, Drugs and the Pharmaceutical Science, sv. 79, vyd. J.W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Výroba přípravků s potahovými filmy zpožďujícími účinek, které se nanášejí z vodné disperze, vyžaduje náročný postup potahování vícevrstvými filmy nebo časově náročné způsoby za zvýšené teploty, jaké jsou popsány v US 5 645 858 nebo v US 5 580 578, US 5 681 585, US 5 472 712 a v K. Bauer, „Coated Pharmaceutical Dosage Forms“, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universitat Dusseldorf, 1987 nebo v F.N. Christensen, Proceed. Intem. Symp. Rel. Rioact. Mater. 17, 124, 1990.
Zpoždění účinku farmaceutických účinných látek je možno dosáhnout rovněž zmenšení jejich rozpustnosti, např. prostřednictvím vytvoření nesnadno rozpustných solí (H. Sucker, Pharmazeutiche Technologie, Georg Thieme Verlarg, Stuttgart, New York 1991). Použití takovýchto nesnadno rozpustných solí v lékových formách však někdy vyžaduje velmi náročný výrobní postup pro tyto soli.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu proto bylo poskytnout lékové formy, které nemají nevýhody dosavadního stavu techniky.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že tento úkol je vyřešen lékovou formou tramadolu pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem, ve které je zpožděný účinek mající část účinné látky přítomna jako in šitu vytvořená sloučenina tramadolu a další účinné látky a/nebo pomocné látky s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml.
S výhodou je rozpustnost ve vodě in šitu vytvořené sloučeniny < 50 mg/ml, zvláště výhodně < 30 mg/ml, nejvýhodněji < 10 mg/ml.
-1 CZ 298948 B6
Pro vyrobení in šitu vytvořené sloučeniny reaguje účinná látka tramadol s výhodou jako ve vodě rozpustná sůl, zvláště výhodně jako tramadolhydrochlorid, s ve vodě rozpustnou, farmaceuticky snášenlivou solí další, kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky, která s tramado5 lem tvoří sloučeninu s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml, s výhodou < 50 mg/ml, zvláště výhodně < 30 mg/ml a nejvýhodněji < 10 mg/ml. Tyto sloučeniny jsou klasifikovány jako ve vodě nesnadno rozpustné sloučeniny.
Vytváření in šitu ve smyslu vynálezu znamená, že tramadol popř. jeho ve vodě rozpustná sůl, io s výhodou při výrobě lékové formy podle vynálezu, se mísí s další kyselou farmaceutickou účinnou látkou nebo pomocnou látkou popř. její ve vodě rozpustnou solí, vícenásobně zvlhčuje, popřípadě vytlačuje nebo zpracovává jiným přiváděním energie.
Jako ve vodě rozpustná sůl další kyselé farmaceuticky účinné látky a/nebo biologicky snášenlivé pomocné látky pro výrobu in šitu vytvořené sloučeniny tramadolu se s výhodou použije sodná sůl diclofenacu, neproxenu, kyselina acetylsalicylové, kyseliny salicylové, kyseliny benzoové nebo sacharinu, cyklamátu nebo acesulfamu.
Lékové formy pro orální podávání se zpožděným účinkem podle vynálezu mohou obsahovat tramadolovou složku a další farmaceutickou účinnou a/nebo pomocnou látku v libovolných molámích poměrech.
Ve výhodném provedení lékové formy podle vynálezu je tramadolová složka přítomna v přebytku a je uvolňována alespoň dvěma rozdílnými rychlostmi. To znamená, že vedle zpožděného uvolňování tramadolu ze sloučeniny vytvořené in šitu se část účinné látky uvolňuje rychle jako počáteční dávka.
Ve výhodném provedení lékové formy podle vynálezu jsou tramadolová složka a další kyselá farmaceuticky účinná látka nebo pomocná látka přítomny v ekvimolámích množstvích jako in šitu vytvořená, nesnadno rozpustná sloučenina. Tím je dosaženo, že obě účinné látky resp. účinná látka/pomocná látka jsou navzdory své původní resp. různé rozpustnosti ve vodě zpožděně uvolňovány stejnou rychlostí.
Ve zvláště výhodném provedení lékové formy podle vynálezu jsou tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný přeměněny in šitu na nesnadno rozpustnou sloučeninu s rozpustností ve vodě < 0,3 mg/ml. S výhodou je množstevní poměr tramadolu k diclofenacu v těchto lékových formách podle vynálezu 0,5:1 až 4:1, zvláště výhodně 1:1 až 2:1. S výhodou je tramadol k reakci in šitu s diclofenacem použit v přebytku, takže tyto lékové formy mají rychle se uvolňující počáteční dávku tramadolu a zpožděné uvolňování tramadolu a diclofenacu stejnou rychlostí. Prostřed40 nictvím kombinace s ihned uvolňovanou účinnou látkou je možno dosáhnout rychlého zmírnění bolesti. Pomalé uvolňování účinné látky ze zpožděné formy umožňuje udržení analgetického účinku po delší dobu.
Rovněž výhodné lékové formy se zpožděným účinkem podle vynálezu obsahuje in šitu vytvoře45 nou sloučeninu, která je vytvořena z ekvimolámích množství účinných látek tramadol a diclofenac, takže se celé množství každé účinné látky uvolňuje zpožděně stejnou rychlostí.
Lékové formy pro orální podávání tramadolu s alespoň částečně zpožděným účinkem podle vynálezu jsou připraveny s výhodou v mikropartikulámí formě, zvláště výhodně jako granulát, prášek, mikrotablety nebo pelety. Pelety jsou s výhodou pelety vyrobené vytlačováním a sférizací, mající s výhodou průměr 0,1 až 3 mm.
Lékové formy podle vynálezu mohou být připraveny také jako dražé nebo tablety, s výhodou rychle se rozpadající tablety. Tablety mohou sestávat ze slisovaných pelet, které se zvláště rychle rozpadají.
-2CZ 298948 B6
Zvláštní výhoda lékových forem podle vynálezu spočívá v tom, že zpožděný účinek tramadolu je dosažen již při výrobě lékové formy prostřednictvím vytvoření in šitu sloučeniny s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml z tramadolu a další účinné látky a/nebo pomocné látky bez použití zpožďu5 jící matrice a/nebo zpožďujícího povlaku.
Lékové formy podle vynálezu mají s výhodou alespoň jeden potah odolný proti žaludečním šťávám, který se rozpouští v závislosti na pH. Prostřednictvím tohoto potahuje dosaženo toho, že projdou žaludečním traktem nerozpuštěné a účinná látka (látky) a/nebo pomocná látka (látky) se ío dostane k řízenému uvolňování teprve ve střevním traktu. Potah odolný proti žaludečním šťávám se může nanášet z vodného roztoku nebo disperze a/nebo z organického roztoku. S výhodou se potah odolný proti žaludečním šťávám sestává s výhodou ze šelaku, kopolymeru kyselina polymethakrylová/ethylakrylát nebo kyselina methakrylová/methylakrylát/methylmethakrylát, kopolymerů kyselina methakrylová/methylmethakrylát, hydroxypropylmethylcelulózaacetátsukcinátu, celulózaacetátfitalátu, polyvinylacetátftalátu, hydroxypropylmethylcelulózafitalátu a/nebo celulózaacetáttrimelitátu.
Různými odborníkovi známými způsoby je možno dosáhnout zpoždění účinku vycházejícího ze zpoždění účinku zapříčiněného in šitu, a tím také další modifikace uvolňování účinné látky tramadolu a popřípadě dalších účinných látek.
Především je možno dosáhnout dalšího zpoždění účinku pomocí zpožďujících potahů. Vhodné zpožďující potahy zahrnují ve vodě nerozpustné vosky nebo polymery, např. akrylové pryskyřice, s výhodou poly(meth)akryláty, nebo ve vodě nerozpustné celulózy, s výhodou ethylcelulózu.
Tyto materiály jsou známy ze stavu techniky, např. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „(jberzogene Arzneiform“, Wissenschaftliche Verlaggsellschaft mbH Stuttgart, 1988, str. 69 a dále, na který se tímto odkazuje a který je třeba pokládat za součást popisu.
Vedle ve vodě nerozpustných polymerů mohou pro nastavení rychlosti uvolňování účinné látky zpožďovací potahy popřípadě obsahovat také nezpožďující, s výhodou ve vodě rozpustné polymery v množství až 30 % hmotn., jako například polyvinylpyrrolidon nebo ve vodě rozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózu nebo hydroxypropylcelulózu, a/nebo hydrofilní pórotvomé látky, jako například sacharózu, chlorid sodný nebo mannitol a/nebo známá změkčovadla.
Lékové formy podle vynálezu mohou, pro další zpoždění účinku, rovněž s výhodou obsahovat nesnadno rozpustnou in šitu vytvořenou sloučeninu tramadolu také ve zpožďující matrici, s výhodou rovnoměrně rozdělenou.
Jako matricové materiály mohou být použity fyziologicky snášenlivé hydrofilní materiály, které jsou odborníkovi známy. S výhodou jsou jako hydrofilní matricové materiály použity polymery, zvláště výhodné ether celulózy, ester celulózy a/nebo akrylové pryskyřice. Zvláště výhodné jsou jako matricové materiály použity ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, kyselina poly(meth)akrylová a/nebo jejich deriváty, jako například jejich soli, amidy nebo estery.
Rovněž výhodné jsou matricové materiály z hydrofobních materiálů, jako například hydrofobní polymery, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo odpovídající estery nebo ethery nebo jejich směsi. Zvláště výhodně jsou jako hydrofobní materiály použity mono- nebo diglyceridy Cfy-Cao-mastných kyselin a/nebo C^-Cao-mastných alkoholů a/nebo vosky nebo jejich směsi.
Je také možné použít jako zpožďující materiál směsi uvedených hydrofilních a hydrofobních materiálů. S výhodou je uvolňování účinných látek nastaveno tak, aby bylo nutno podávat lékové formy podle vynálezu nanejvýš dvakrát, zvláště výhodně jen jednou denně. Odborníkovi je na
-3CZ 298948 B6 základě účinku analgetik známo, v jaké dávkování se musí nasadit, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.
Další možnost jak modifikovat uvolňování účinné látky tramadolu a popřípadě dalších účinných látek z lékových forem podle vynálezu představuje změna jejich povrchu a/nebo použití hydrofilních pomocných látek. Zvětšení povrchu, např. použití menších pelet, má za následek rychlejší uvolňování účinné látky. Zvýšení množství hydrofilních pomocných látek v jádru pelety, jako např. laktózy, vede k rychlejšímu uvolňování účinné látky nebo látek.
Lékové formy podle vynálezu jsou vhodné především k potlačování bolesti nebo k léčení močové inkontinence, kašle, zánětlivých a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmu, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, psychických nemocí nebo epilepsie.
Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby výroby lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem podle vynálezu, při kterých se tramadol nebo jeho sůl a další kyselá farmaceuticky účinná látka nebo pomocná látka popř. její ve vodě rozpustná sůl mísí, vícenásobně zvlhčuje a zpracovává za přivádění energie. Směs se s výhodou zvlhčuje vodnými médii, zvláště výhodně vodou nebo vodnými pojivovými roztoky. Přivádění energie se provádí s výhodou ve formě tlaku a/nebo tepla.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se směs podrobuje vícenásobnému zvlhčení a granulování a alespoň jednomu vytlačování, načež se popřípadě finálně upravuje.
S výhodou se po každém kroku zvlhčování a granulace provádí vytlačování a/nebo sušení směsi.
S výhodou se směs po vícenásobném zvlhčení, granulování, vytlačování a/nebo sušení peletizuje a popř. po smísení s dalšími pomocnými látkami lisuje do tablet. S výhodou se před peletizací provádí vytlačování.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se zvlhčená směs solí granuluje, vytlačuje, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně zakulacuje. Podle dalšího zvláště výhodného způsobu se zvlhčená směs granuluje, suší, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně zakulacuje.
Pelety se s výhodou před slisováním opatřují potahem odolným proti žaludečním šťávám.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se pro výrobu in šitu vytvořené sloučeniny použije tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný.
Pokud se provádí finální úprava lékové formy podle vynálezu, může se provádět různými odborníkovi známými způsoby.
Lékové formy podle vynálezu mohou dále obsahovat, vždy podle provedení, jako další složky obvyklé, odborníkovi známo pomocné látky a přísady. Jestliže lékové formy podle vynálezu mají potahy, mohou být naneseny obvyklými způsoby, jako např. dražováním, postřikováním roztoky, disperzemi nebo suspenzemi, nanášením taveniny nebo prášku.
Lékové formy podle vynálezu se překvapivě vyznačují tím, že uvolňování účinné látky tramadolu a popřípadě dalších účinných látek z lékových forem podle vynálezu není ovlivněno změnami podmínek uvolňování v obvyklém rámci, jako například koncentrací iontů pufru, přítomností povrchově aktivních látek, použitím pufru různých typů a/nebo různým mechanickým namáháním. Ani po delším skladování účinné látky (látek) z lékových forem podle vynálezu. Získané lékové formy vykazují profil uvolňování stálý při skladování.
-4CZ 298948 B6
Toto uvolňování účinných látek z lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem podle vynálezu probíhá s kinetikou uvolňování, které jinak může být dosaženo jedině pomocí náročného matricového systému. Překvapivě se ukázalo, že zpoždění účinku farmaceuticky účinné látky je možné bez použití obvyklých zpožďovacích systémů. Přitom je možno měněním velikosti lékové formy a zabudováním rozpustných pomocných látek za dodržení celkové rychlosti uvolňování upravovat profily uvolňování obou účinných látek. Toto uvolňování obou účinných látek z in šitu vyrobených nesnadno rozpustných sloučenin tramadoldiclofenac překvapivě probíhá navzdory jejich velmi malé velikosti částic v průměru < 5 pm právě tak zpožděně, jako uvolňování odděleně vyrobených solí tramadolu a diclofenacu z identických ío lékových forem, jen s podstatně větší velikostí částic asi 20 až 100 pm.
Protože zpoždění účinku účinné látky tramadolu a popřípadě další účinné látky v lékových formách podle vynálezu může být dosaženo bez použití dalších zpožďovacích systémů, je možno je vyrobit časově a nákladově úsporně s vynikající reprodukovatelností.
Rozpustnost sloučenin tramadolu a příslušné další kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky byla určována následovně:
Způsobem podle vynálezu vyrobené pelety, neopatřené zpožďujícím potahem, obsahující slouče20 ninu tramadolu, tj. (lRS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu, a příslušné kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky, byly při 25 °C přidány do deionizované vody v takovém množství (odpovídajícím asi 25 mg pelet na 5 ml deionizované vody), aby vznikl roztok nasycený při této teplotě, který byl nasycený i po 24 hodinách třepání (zařízení Vibrax, nastavení třepací lázně 1200 při 25 °C). Příslušná oblast rozpustnosti při 25 nasycení byla odhadnuta předběžnými pokusy pomocí každé zvlášť vyrobené soli tramadolu a příslušné kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky.
Po usazení nasyceného roztoku byl čirý roztok odpipetován a po dobu 5 minut odstřeďován při 3500 otáčkách za minutu. Část takto získaného čirého roztoku byla převedena do nádobky na vzorek pro HPLC, a koncentrace sloučeniny tramadolu a příslušné kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky byla stanovena proti tramadolhydrochloridu jako standardu.
Profil uvolňování přípravků vyrobených v příkladech byl stanovován následovně:
Přípravky byly testovány v aparátu s otáčivým košíčkem (příklady 1 až 6) nebo v aparatuře s listovým míchadlem (příklad 7) podle Evropského lékopisu při teplotě 37 °C (± 0,5 °C) a rychlosti otáčení 100 min'1 nebo 50 min'1. Přípravek byl testován deset hodin v příkladu 1, pět hodin v příkladu 6 a čtyři hodiny v příkladu 5 v 900 ml umělé střevní šťávy bez enzymů (pH 7,2). V příkladech 2 až 4 a 7 byl přípravek nejprve testován dvě hodiny v 600 ml umělé žaludeční šťávy bez enzymů (pH 1,2) a následně dalších osm hodin v 900 ml umělé střevní šťávy bez enzymů (pH 7,2).
Uvolněná množství účinné látky vždy v určitém okamžiku byla stanovena prostřednictvím HPLC. Znázorněné hodnoty a křivky představují střední hodnoty vždy ze 3 vzorků.
Příklady provedení vynálezu
Dále bude vynález objasněn za pomoci příkladů provedení. Toto objasnění je pouze příkladné a neomezuje obecnou vynálezeckou myšlenku.
Příklad 1
125 g tramadolhydrochlorid, 125 g diclofenacu sodného a 250 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během 10 minut vmísiči Kenwood Chef
-5CZ 298948 B6
Mixer a následně, po navlhčení dostatečným množstvím vody, granulováno. Lepkavá hrudkovitá hmota granulátu byla následně vytlačována průtlačnicí 1,0 mm extruderu Nica (typ El40). Zatímco na počátku vytlačování bylo vlákno extrudátu ještě mimořádně lepkavé, došlo v průběhu extruze již k přeměně na velmi suchý extrudát s nedostatečnou plasticitou pro následnou sfero5 nizaci. Extrudát byl znovu navlhčen a znovu granulován. Výsledný granulát byl znovu vytlačován pomocí extruderu Nica a vlhký extrudát následně pomocí Nice Spharoniser (typ S450) sféronizován na rovnoměrně velké kulaté pelety. Pelety byly sušeny v sušárně při teplotě asi 50 °C a tříděny na sítech, přičemž > 90 % pelet bylo v požadované sítové frakci 800 až 1250 pm.
ío Složení pelet:
Tramadol-HCl 50 mg
Diclofenac-Na 50 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_100 mg
200 mg
Rozpustnost ve vodě účinné látky tramadol ze sloučeniny vytvořené in šitu v případě pelet vyrobených jak je výše uvedeno, zjištěná výše uvedenou metodou, byla 0,36 mg/ml.
Profil uvolňování, zjištěný výše uvedenou metodou, byl následující:
Doba v minutách | Uvolněné množství v mg z 200 mg pelet | ||
pro tramadol | pro | diclofenac | |
30 | 10 | 7 | |
120 | 18 | 15 | |
300 | 26 | 24 | |
600 | 35 | 33 |
Příklad 2
200 mg tramadolhydrochloridu, 100 g diclofenacu sodného, 22 g práškové kyseliny jantarové a 25 332 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během minut v mísící Kenwood Chef Mixer a zpracováno na pelety analogicky příkladu 1.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Diclofenac sodný 50 mg
Kyselina jantarová, prášková 11 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_166 mg
327 mg
Následně bylo 500 g tříděných pelet ve vířivé vrstvě při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C pomocí vodného roztoku šelaku opatřeno potahem 5 % hmotn. šelaku, vztaženo na hmotnost pelet, odolnost proti žaludečním šťávám.
Potahový film pro 500 g pelet:
vodný roztok šelaku ASL 125 (20 % obsah pevné látky, Marchand & Cie) 125 g
Triethylcitrát 1,25 g
Voda 136,25 g
-6CZ 298948 B6
Profil uvolňování, zjištěný výše uvedenou metodou, byl následující:
Doba v minutách | Uvolněné množství v mg z 344 mg pelet | ||
pro tramadol | pro | diclofenac | |
120 | 0 | 0 | |
240 | 61 | 10 | |
480 | 76 | 25 | |
600 | 84 | 28 |
Příklad 3
1,25 kg tramadolhydrochloridu, 1,25 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidní mikrokrystalické celulózy (Avicel RC 591, FMC) bylo v zařízení Diosna (typ P25) smícháno a granulováno.
Výroba pelet byla prováděna analogicky příkladu 1 s následujícími změnami. Lepkavý, vlhký rozprostřen na sušárenské plechy opatřené fólií a po dobu 20 minut zahříván v sušárně při 50 až 70 °C, přičemž bylo zamezeno ztrátě vlhkosti. Poté byl granulát znovu navlhčen a granulován. Vytlačování bylo prováděno pomocí extruderu Nica (typ El40) s vytlačovacím nástavcem 0,8 mm. Sféronizace extrudátu byla prováděna pomocí Nice Spheroniser (typ S450). Pelety byly po vysušení v sušárně tříděny, přičemž > 90% pelet bylo v požadované sítové frakci 0,63 až 1,0 mm.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 75 mg
Diclofenac sodný 75 mg
Laktóza monohydrát 60 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101, FMC) 45 mg
Koloidní mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 45 mg
300 mg kg pelet pak bylo v potahovacím zařízení Kugelcoater Huttlin při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C opatřeno potahem 21 % hmotn. Eudragit L-55, vztaženo na celkovou hmotnost pelet, z vodné disperze následujícího složení.
Potahový film pro 5 kg pelet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30% vodná disperze kopolymerů kyselina polymethakiylová ethylakrylát 1:1) 3 5 00 g
Eudragit NE30D (Rohm, 30% vodná disperze kopolymerů polyethylakrylátmethylmethakrylát) 315 g
Triethylcitrát 175 g
Talek, mikronizovaný 262,5 g
Voda 3657,5 g
Složení kapslí:
Vždy 400 mg potažených pelet spolu s 46 mg pelet počáteční dávky tramadolu (odpovídajícími 25 mg tramadolhydrochloridu, 10,5 mg Avicelu PH 105 až 10,5 mg I-HPC LH31) bylo na
-ΊCZ 298948 B6 zapouzdřovacím stroji Zanesi E6 se dvěma dávkovacími stanicemi pelet naplněno do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0.
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
Doba v minutách | Uvolněné množství v mg na kapsli | |
pro tramadol (dávka 100 mg) | pro diclofenac (dávka 75 mg) | |
30 | 25 | 0 |
120 | 28 | 0 |
240 | 56 | 29 |
480 | 79 | 50 |
600 | 85 | 56 |
Příklad 4
1,5 kg tramadolhydrochloridu, 10 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg ío mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidní mikrokrystalické celulózy (Avicel RC 591, FMC) bylo v zařízení Diosna (typ P25) smícháno a granulováno. Výroba pelet byla prováděna analogicky příkladu 3 s následujícími změnami. Reakce diclofenacu sodného s tramadolhydrochloridem byla prováděna přímo po první granulaci v mísiči zahřátím dvojitého pláště na teplotu 70 °C po dobu 30 minut, přičemž lopatky míchadla byly jedenkrát krátkodobě aktivovány. Po reakci byla prováděny druhá granulace přímo bez vyprazdňování.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 75 mg
Diclofenac sodný 50 mg
Faktóza monohydrát 50 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg
Koloidní mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_37,5 mg
250 mg kg pelet pak bylo v potahovacím zařízení Kugelcoater Huttlin při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C opatřeno potahem 22 % hmotn. Eudragit F-55, vztaženo na celkovou hmotnost pelet, z vodné disperze následujícího složení.
Potahový film pro 5 kg pelet:
Eudragit F30D-55 (Rohm, 30% vodná disperze kopolymerů kyselina polymethakrylová-ethylakrylát 1:1) 3667 g
Triethylcitrát 220 kg
Talek, mikronizovaný 550 g
Voda 4913,5 g
Složení kapslí:
Vždy 348 mg potažených pelet spolu s 46 mg pelet počáteční dávky tramadolu (odpovídajícími 25 mg tramadolhydrochloridu, 10,5 mg Avicelu PH 105 a 10,5 mg I-HPC LH31) bylo na zapouzdřovacím stroji Zanasi E6 se dvěma dávkovacími stanicemi pelet naplněno do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0.
-8CZ 298948 B6
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
Doba v minutách | Uvolněné množství v mg na kapsli | |
pro tramadol (dávka 100 mg) | pro diclofenac (dávka 75 mg) | |
30 | 27 | 0 |
120 | 32 | 0 |
240 | 78 | 24 |
480 | 94 | 40 |
600 | 99 | 45 |
Příklad 5
100 g tramadolhydrochloridu, 69 g sodné soli sacharinu a 169g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během 10 minut v mísiči Kenwood Chef Mixer a následně zpracováno na pelety analogicky příkladu 1.
o
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Sodná sůl sacharinu 69 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_169 mg
338 mg
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
Doba v minutách | Uvolněný podíl v % pro Tramadol |
30 | 84 |
120 | 100 |
240 | 104 |
Příklad 6
100 g tramadolhydrochloridu, 84 g sodné soli naproxenu a 184g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během 10 minut v mísiči Kenwood Chef Mixer a následně zpracováno na pelety analogicky příkladu 1.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Sodná sůl naproxenu 84 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_184 mg
368 mg
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
-9CZ 298948 B6
Doba v minutách | Uvolněné množství v mg z 344 mg pelet | |
pro tramadcl | pro | naproxen |
30 | 72 | 55 |
120 | 91 | 88 |
240 | 101 | 100 |
300 | 102 | 102 |
Příklad 7
1,5 kg tramadolhydrochloridu, 1,0 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidní mikrokrystalické celulózy (Avicel RC 591, FMC) bylo v zařízení Diosna (typ P25) smícháno a analogicky příkladu 3 zpracováno na pelety.
ío Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 75 mg
Diclofenac sodný 50 mg
Laktóza monohydrát 50 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg
Koloidní mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_37,5 mg
250 mg
Následně bylo 5 kg pelet v potahovacím zařízení Kugelcoater Huttlin při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C opatřeno potahem 21 % hmotn. Eudragit L-55, vztaženo na celkovou hmotnost pelet, z vodné disperze následujícího složení.
Potahový film pro 5 kg pelet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30% vodná disperze kopolymeru kyselina polymethakrylováethylakrylát 1:1) 3 500 g
Eudragit FS30D (Rohm, 30% vodná disperze kopolymeru kyselina polymethakrylovámethylakrylát-methylmethakrylát) 350 g
Triethylcitrát 210 g
Glycerinmonostearát (Cutina GMS, Henkel) 92,4 g
Voda 3134,6 g
Následně bylo vždy 322,5 mg pelet, odpovídajících dávce 75 mg tramadolhydrochloridu a 50 mg diclofenacu sodného, smícháno nejprve s 22,5 mg příčně zesíťovaného polyvinylpyrolidonu (Kollidon CL, BASF) a potom s 205,6 mg Celaktózy (Meggle), 25 mg tramadolhydrochloridu a 1,4 mg stearátu hořečnatého, a slisováno na podlouhlé tablety 7x14 mm o hmotnosti 577 mg s rozlamovací rýhou. Ty se ve vodném médiu rozpadaly opět na jednotlivé pelety.
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
-10CZ 298948 B6
Doba v minutách | Uvolněné množství v mg na tabletu | |
pro tramadol (dávka 100 mg) | pro diclofenac (dávka 75 mg) | |
30 | 25 | 0 |
120 | 25 | 0 |
240 | 65 | 22 |
360 | 77 | 31 |
420 | 81 | 35 |
600 | 91 | 42 |
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lékové formy tramadolu pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem,10 vyznačující se tím, že zpožděný účinek mající část účinné látky je v nich přítomna jako in šitu vytvořená sloučenina tramadolu a další kyselé účinné látky a/nebo pomocné látky s rozpustností ve vodě <100 mg/ml.
- 2. Lékové formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpustnost ve vodě je15 <50 mg/ml, s výhodou <30 mg/ml, zvláště výhodně < 10 mg/ml.
- 3. Lékové formy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tramadol pro vyrobení in šitu vytvořené sloučeniny je použit jako ve vodě rozpustná sůl, s výhodou jako tramadolhydrochlorid.
- 4. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že pro vyrobení in šitu vytvořené sloučeniny je použita ve vodě rozpustná, farmaceuticky snášenlivá sůl další kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky.25 5. Lékové formy podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako sůl je použita sůl diclofenacu, neproxenu, kyseliny acetylsalicylové, kyseliny salicylové, kyseliny benzoové nebo sacharinu, cyklamátu nebo acesulfamu.6. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že30 tramadolová složka je přítomna v přebytku.7. Lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že tramadol je uvolňován alespoň dvěma rozdílnými rychlostmi.35 8. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že tramadol a kyselá farmaceuticky účinná látka nebo pomocná látka jsou přítomny v ekvimolámích množství jako in šitu vytvořená sloučenina.9. Lékové formy podle nároku 8, vyznačující se tím, že tramadol a kyselá účinná40 látka nebo pomocná látka jsou uvolňovány stejnou rychlostí.-11 CZ 298948 B610. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 4 až 9, vyznačující se tím, že pro vytvoření in šitu jsou jako účinné látky použity tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný.
- 5 11. Lékové formy podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím, že molámí poměr tramadolu k diclofenacu je 0,5:1 až 4:1, s výhodou 1:1 až 2:1.12. Lékové formy podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že tramadol a diclofenac se alespoň částečně uvolňují stejnou rychlostí.13. Lékové formy podle nároku 10, vyznačující se tím, že tramadol a diclofenac jsou přítomny v ekvimolámích množstvích jako in šitu vytvořená sloučenina a celá množství každé účinné látky je uvolňováno stejnou rychlostí.15 14. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jsou připraveny v mikropartikulámí formě, s výhodou jako granulát, prášek, mikrotablety nebo pelety, s výhodou jako pelety, popřípadě plněné do kapslí.15. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že20 jsou připraveny jako dražé nebo tablety, s výhodou jako rychle se rozpadající tablety.16. Lékové formy podle nároku 15, vyznačující se tím, že tablety sestávají ze slisovaných pelet.25 17. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že mají alespoň jeden potah odolný proti žaludečním šťávám.18. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 17 pro potlačování bolestí.30 19. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 17 pro léčení močové inkontinence.20. Způsob výroby lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se tramadol a kyselá farmaceuticky účinná látka a/nebo pomocná látka popřípadě jejich ve vodě rozpustné soli, a popřípadě35 další pomocné látky mísí, vícenásobně zvlhčují a zpracovávají za přivádění energie.21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že směs se zvlhčuje vodnými médii, s výhodou vodou nebo vodnými roztoky pojiv.40 22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že přivádění energie se provádí ve formě tlaku a/nebo tepla.23. Způsob podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že směs se podrobuje vícenásobnému zvlhčení a granulování, a alespoň jednomu vytlačování, a popřípadě se45 pak finálně upravuje.24. Způsob podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že směs se po vícenásobném zvlhčení, granulování, vytlačování a/nebo popřípadě po smísení s dalšími pomocnými látkami peletizuje.25. Způsob podle některého z nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že zvlhčená směs se granuluje, vytlačuje, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně peletizuje.26. Způsob podle některého z nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že zvlhčená55 směs se granuluje, suší, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně peletizuje.- 12CZ 298948 B627. Způsob podle nároků 20 až 26, v y z n a č u j í c í se tím, že pelety se lisují do tablet.28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že pelety se před slisováním 5 potahují alespoň jedním potahem odolným proti žaludečním šťávám.29. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 20 až 28, vyznačující se tím, že jako sůl tramadolu se použije tramadolhydrochlorid a jako další účinná látka se použije diclofenac sodný.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19940944A DE19940944B4 (de) | 1999-08-31 | 1999-08-31 | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002672A3 CZ2002672A3 (cs) | 2002-06-12 |
CZ298948B6 true CZ298948B6 (cs) | 2008-03-19 |
Family
ID=7919964
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020672A CZ298948B6 (cs) | 1999-08-31 | 2000-08-03 | Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7906141B2 (cs) |
EP (2) | EP1207867B1 (cs) |
JP (1) | JP2003508428A (cs) |
KR (1) | KR100735509B1 (cs) |
CN (1) | CN1201732C (cs) |
AR (2) | AR025428A1 (cs) |
AT (1) | ATE320799T1 (cs) |
AU (1) | AU781707B2 (cs) |
BR (1) | BR0013823A (cs) |
CA (1) | CA2382098C (cs) |
CO (1) | CO5190688A1 (cs) |
CZ (1) | CZ298948B6 (cs) |
DE (2) | DE19940944B4 (cs) |
DK (1) | DK1207867T3 (cs) |
ES (1) | ES2260042T3 (cs) |
HK (1) | HK1047231B (cs) |
HU (1) | HUP0302086A2 (cs) |
IL (2) | IL148407A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02002197A (cs) |
MY (1) | MY129234A (cs) |
NO (1) | NO20020976L (cs) |
NZ (1) | NZ517554A (cs) |
PE (1) | PE20010532A1 (cs) |
PL (1) | PL354239A1 (cs) |
PT (1) | PT1207867E (cs) |
RU (1) | RU2240786C2 (cs) |
SK (1) | SK285943B6 (cs) |
WO (1) | WO2001015681A1 (cs) |
ZA (3) | ZA200202480B (cs) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4563516B2 (ja) * | 1997-02-20 | 2010-10-13 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 迅速分散性を示す投与剤形、その使用法並びにその製造方法 |
DE19940740A1 (de) * | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
PT1658054E (pt) * | 2003-08-06 | 2007-09-18 | Gruenenthal Gmbh | ''forma de dosagem que está salvaguardada de abuso'' |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
DE10356112A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
EP1765298B1 (de) * | 2004-07-01 | 2012-10-24 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
WO2007008752A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
RU2008113439A (ru) | 2005-09-09 | 2009-10-20 | Лабофарм Инк. (CA) | Композиции с замедленным высвобождением лекарственного средства |
US20070264335A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Sherman Bernard C | Modified release tablets comprising tramadol |
EP2034980A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-03-18 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of viral infections |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
US20080026054A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-01-31 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
EP2022778A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
ITPD20070274A1 (it) * | 2007-08-08 | 2009-02-09 | Sanypet S P A | Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione |
JP5774853B2 (ja) | 2008-01-25 | 2015-09-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬投薬形 |
CA2723438C (en) | 2008-05-09 | 2016-10-11 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
CN102119027A (zh) * | 2008-06-26 | 2011-07-06 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 含有药物活性剂的包衣颗粒 |
DE102008048729A1 (de) * | 2008-09-24 | 2010-03-25 | Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery | Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung |
AU2009332963B2 (en) * | 2008-12-31 | 2015-02-05 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
MX2012000317A (es) | 2009-07-22 | 2012-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente. |
MX2012000369A (es) | 2009-07-22 | 2012-02-01 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opioides sensibles a la oxidacion. |
US9023390B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-05-05 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
EP2531176B1 (en) * | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
CN102970989A (zh) * | 2010-07-12 | 2013-03-13 | 永信药品工业股份有限公司 | 曲马多的双氯芬酸盐 |
RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
ES2487244T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-20 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico |
EP2629615B1 (en) | 2010-10-22 | 2018-10-10 | Duke University | Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies |
US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
WO2012094636A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
PT2736495T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente à adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
ES2832773T3 (es) | 2012-01-06 | 2021-06-11 | Anji Pharma Us Llc | Composiciones de biguanida y métodos de tratamiento de trastornos metabólicos |
AU2013207329B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-10-26 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
JP6282261B2 (ja) | 2012-04-18 | 2018-02-21 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形 |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
CN105050604B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-26 | 阿普雷奇亚制药有限责任公司 | 奥卡西平的快速分散剂型 |
CN105050588B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 阿普雷奇亚制药有限责任公司 | 托吡酯的快速分散剂型 |
US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
BR112015029616A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à adulteração com perfil de liberação bimodal |
CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
DE102013009114A1 (de) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
CA2947786A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
WO2015181059A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
AU2016319203A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-02-22 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2020086673A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. | Ketamine oral transmucosal delivery system |
US11000488B2 (en) | 2019-03-22 | 2021-05-11 | Syntrix Biosystems Inc. | Treating pain using desmetramadol |
CN110755396B (zh) * | 2019-12-06 | 2022-04-08 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0546676A1 (en) * | 1991-10-30 | 1993-06-16 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
DE19530575A1 (de) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
US5958452A (en) * | 1994-11-04 | 1999-09-28 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded orally administrable opioid formulations |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5516803A (en) * | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5914129A (en) * | 1996-07-23 | 1999-06-22 | Mauskop; Alexander | Analgesic composition for treatment of migraine headaches |
DE19807535A1 (de) * | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol |
DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
-
1999
- 1999-08-31 DE DE19940944A patent/DE19940944B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-03 EP EP00954585A patent/EP1207867B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-03 JP JP2001519895A patent/JP2003508428A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-03 IL IL14840700A patent/IL148407A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-03 DE DE50012448T patent/DE50012448D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-03 PL PL00354239A patent/PL354239A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 NZ NZ517554A patent/NZ517554A/en unknown
- 2000-08-03 WO PCT/EP2000/007525 patent/WO2001015681A1/de active IP Right Grant
- 2000-08-03 EP EP05023225A patent/EP1627633A1/de not_active Ceased
- 2000-08-03 AU AU66991/00A patent/AU781707B2/en not_active Ceased
- 2000-08-03 PT PT00954585T patent/PT1207867E/pt unknown
- 2000-08-03 CN CNB008150559A patent/CN1201732C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-03 CZ CZ20020672A patent/CZ298948B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 SK SK236-2002A patent/SK285943B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 ES ES00954585T patent/ES2260042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-03 AT AT00954585T patent/ATE320799T1/de active
- 2000-08-03 HU HU0302086A patent/HUP0302086A2/hu unknown
- 2000-08-03 KR KR1020027002587A patent/KR100735509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 CA CA002382098A patent/CA2382098C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-03 DK DK00954585T patent/DK1207867T3/da active
- 2000-08-03 MX MXPA02002197A patent/MXPA02002197A/es active IP Right Grant
- 2000-08-03 RU RU2002106747/15A patent/RU2240786C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 BR BR0013823-1A patent/BR0013823A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-15 MY MYPI20003721A patent/MY129234A/en unknown
- 2000-08-25 PE PE2000000871A patent/PE20010532A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 CO CO00064191A patent/CO5190688A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 AR ARP000104482A patent/AR025428A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 AR ARP000104481A patent/AR025427A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-27 NO NO20020976A patent/NO20020976L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 IL IL148407A patent/IL148407A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 US US10/084,676 patent/US7906141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 ZA ZA200202480A patent/ZA200202480B/xx unknown
- 2002-03-27 ZA ZA200202478A patent/ZA200202478B/xx unknown
- 2002-03-28 ZA ZA200202535A patent/ZA200202535B/xx unknown
- 2002-11-28 HK HK02108600.3A patent/HK1047231B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-04 US US10/837,755 patent/US7897173B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0546676A1 (en) * | 1991-10-30 | 1993-06-16 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5958452A (en) * | 1994-11-04 | 1999-09-28 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded orally administrable opioid formulations |
DE19530575A1 (de) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
US5776492A (en) * | 1995-08-19 | 1998-07-07 | Gruenenthal Gmbh | Rapidly disintegrating medicinal form of tramadol or a tramadol salt |
DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298948B6 (cs) | Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem | |
AU760006B2 (en) | Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle | |
US6576260B2 (en) | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate | |
US5529790A (en) | Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation | |
JP2004530676A (ja) | 持続放出性薬学的組成物のための新規コーティング | |
CZ284924B6 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl | |
CA2437242A1 (en) | Tramadol-based medicament | |
WO2006045152A1 (en) | Improved tabletting process | |
JP2007531727A (ja) | Gabab受容体アゴニストを含有する即時放出特性および/または制御放出特性を有する薬学的剤形 | |
KR100774613B1 (ko) | 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체 | |
CA2547586C (en) | Controlled-release pharmaceutical formulation | |
JPH0456006B2 (cs) | ||
RU2292877C2 (ru) | Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола | |
US20100172986A1 (en) | Controlled release composition and preparation thereof | |
JPH1160477A (ja) | ジクロフェナクナトリウム徐放性製剤 | |
MXPA06007316A (en) | Controlled-release pharmaceutical formulation | |
CZ296131B6 (cs) | Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2 | |
WO2008009172A1 (en) | Controlled release composition and preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100803 |